Therapie mit Mistelextrakten bei Patientinnen mit Mammakarzinom als Ergänzung zur konventionellen Krebstherapie im Vergleich zur konventionellen Krebstherapie allein.

Mistel - Viscum album
Mis­tel – Vis­cum album
von Pas­cal Volk – Eige­nes Werk, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=103143062

Schriftenreihe
Health Technology Assessment (HTA) In der Bundesrepublik Deutschland

Medizinische Wirksamkeit und Sicherheit, Kosten und Kosteneffektivität, Patienten- und soziale Aspekte, ethische Bewertung

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Petra Schnell-Inderst1, Caroline Steigenberger1, Marcel Mertz2 3, Ilvie Otto2, Magdalena Flatscher-Thöni1, Uwe Siebert1, 3, 4

Die­ser HTA-Bericht ist publi­ziert in der DAHTA-Daten­bank des BfArM (www.dimdi.de – HTA).

Die HTA-Berich­te des BfArM durch­lau­fen ein unab­hän­gi­ges Gut­ach­ter­ver­fah­ren. Poten­zi­el­le Inter­es­sen­kon­flik­te bezüg­lich der HTA-Berich­te wer­den dem BfArM von den Autoren und den Gut­ach­tern offen­ge­legt. Die Lite­ra­tur­aus­wahl erfolgt nach den Kri­te­ri­en der evi­denz­ba­sier­ten Medi­zin. Die Ver­ant­wor­tung für den Inhalt des Berichts obliegt den jewei­li­gen Autoren.

Die Erstel­lung des vor­lie­gen­den HTA-Berichts erfolg­te gemäß gesetz­li­chem Auf­trag nach Arti­kel 19 des GKV-Gesund­heits­re­form­ge­set­zes 2000. Das The­ma stammt aus dem öffent­li­chen Vor­schlags­ver­fah­ren beim DIMDI, durch das Kura­to­ri­um HTA prio­ri­siert und vom DIMDI beauf­tragt Der Bericht wur­de mit Mit­teln des Bunds finanziert.

Das DIMDI wur­de gemäß Arti­kel 16a des Medi­zin­pro­duk­te-EU-Anpas­sungs­ge­set­zes am 26. Mai 2020 in das Bun­des­in­sti­tut für Arz­nei­mit­tel und Medi­zin­pro­duk­te (BfArM) eingegliedert.

Her­aus­ge­ge­ben vom
Bun­des­in­sti­tut für Arz­nei­mit­tel und Medi­zin­pro­duk­te (BfArM)

Kon­takt
Bun­des­in­sti­tut für Arz­nei­mit­tel und Medi­zin­pro­duk­te (BfArM)
Kurt-Georg-Kie­sin­ger-Allee 3
53175 Bonn

Tel: +49 228 99 307–0
Fax: +49 228 99 307‑5207
E‑Mail: [email protected]
www.dimdi.de

Schrif­ten­rei­he Health Tech­no­lo­gy Assess­ment, Bd. 141
ISSN: 1864–9645
1.Auflage 2021
DOI: 10.3205/hta000141L
URN: urn:nbn:de:0183-hta000141l4
© BfArM, Köln 2021.

Die­se Ver­öf­fent­li­chung ist unter fol­gen­der Crea­ti­ve-Com­mons-Lizenz publiziert:
http://creativecommons.Org/licenses/by/4.0

Zusammenfassung

Hin­ter­grund

Bei Frau­en steht Brust­krebs sowohl bei den Krebs­ster­be­fäl­len mit 18.736 Todes­fäl­len (Jahr 2016) als auch bei den Krebs­neu­erkran­kun­gen an ers­ter Stel­le. Bei der Behand­lung von Brust­krebs kommt in Abhän­gig­keit vom Tumor­sta­tus neben der Ope­ra­ti­on unter ande­rem auch die Che­mo­the­ra­pie zum Ein­satz. Sie ist in der Regel mit Neben­wir­kun­gen wie z. B. Durch­fall, Müdig­keit, Haar­aus­fall, Fie­ber oder Stö­run­gen der Blut­bil­dung ver­bun­den. Dies beein­träch­tigt die Lebens­qua­li­tät der Pati­en­tin­nen wäh­rend der Behand­lung maßgeblich.

Mis­tel­prä­pa­ra­te wer­den zur beglei­ten­den Behand­lung von Krebs­er­kran­kun­gen in Deutsch­land ein­ge­setzt. Ein wesent­li­ches Behand­lungs­ziel ist es, die gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät wäh­rend der The­ra­pie zu ver­bes­sern, die auf­grund der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie ein­ge­schränkt ist. Die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie wird der kom­ple­men­tä­ren bezie­hungs­wei­se der inte­gra­ti­ven Medi­zin zuge­ord­net. Die bio­che­mi­schen Wirk­me­cha­nis­men der Mis­tel­prä­pa­ra­te wer­den auf Mistel­lek­ti­ne und Vis­co­to­xi­ne zurück­ge­führt, die eine unspe­zi­fisch immun­sti­mu­lie­ren­de und eine zyto­sta­ti­sche Wir­kung auf­wei­sen. Auf dem deut­schen Markt wer­den anthro­po­so­phi­sche Mis­tel­ex­trak­te ohne stan­dar­di­sier­ten Lek­tin­ge­halt und als pflanz­li­che Heil­mit­tel regis­trier­te Mis­tel­prä­pa­ra­te mit stan­dar­di­sier­tem Lek­tin­ge­halt ver­trie­ben. Alle Mis­tel­prä­pa­ra­te sind rezept­frei. Die Kos­ten der Mis­tel­the­ra­pie im Rah­men einer Pal­lia­tiv­be­hand­lung bei Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Brust­krebs wer­den von der Gesetz­li­chen Kran­ken­ver­si­che­rung (GKV) über­nom­men. Eine adju­van­te Behand­lung bei nicht-metasta­sier­tem Brust­krebs wird auf­grund der bis­he­ri­gen unsi­che­ren Evi­denz­la­ge nicht über­nom­men. Ein frü­he­rer Health Tech­no­lo­gy Assess­ment (HTA)-Bericht, der die „Mis­tel­the­ra­pie als beglei­ten­de Behand­lung zur Reduk­ti­on der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie mali­gner Erkran­kun­gen” unter­such­te, kam zu dem Schluss, dass sich nur bei Brust­krebs Hin­wei­se dafür ergä­ben, dass eine beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie die gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät ver­bes­sern könn­te. Im vor­lie­gen­den HTA-Bericht wird ana­ly­siert, ob es inzwi­schen neue Evi­denz zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit gibt, die die­se Fra­gen klä­ren kann. Zudem wer­den auch Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät, Pati­en­ten­aspek­te und sozia­le Impli­ka­tio­nen sowie ethi­sche Fra­gen, die mit einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs ver­bun­den sind, sys­te­ma­tisch untersucht.

Forschungsfragen

Ver­rin­gert die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten pati­en­ten­re­le­van­te Neben­wir­kun­gen der kon­ven­tio­nel­len Che­mo­the­ra­pie und ver­bes­sert sie die gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs im Ver­gleich zur Che­mo­the­ra­pie ohne eine Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten? Wie ist der Effekt auf das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben oder auf die Gesamt­über­le­bens­zeit bei Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs?

Wie hoch sind die Unter­schie­de in den Kos­ten einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie und wie ist die Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie im Ver­gleich zur Behand­lung ohne Mis­tel­prä­pa­ra­te? Wel­che Ein­stel­lun­gen, Erfah­run­gen, Wahr­neh­mung und wel­ches Wis­sen haben Pati­en­tin­nen und Fach­per­so­nal hin­sicht­lich der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie? Gibt es Hin­der­nis­se für den Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für inter­es­sier­te Pati­en­tin­nen? Wie sieht die Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie aus und gibt es Punk­te, die für eine adäqua­te Inan­spruch­nah­me beson­ders kom­mu­ni­ziert wer­den sollten?

Wel­che ethi­schen Aspek­te auf indi­vi­du­el­ler, gesell­schaft­li­cher und berufs­ethi­scher Ebe­ne sind bei der Mis­tel­the­ra­pie als Begleit­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs im Ver­gleich zur kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie allein rele­vant? Zu wel­chem Ergeb­nis kom­men eine Bewer­tung und Abwä­gung der iden­ti­fi­zier­ten ethi­schen Aspek­te und Her­aus­for­de­run­gen, das heißt, ins­be­son­de­re unter wel­chen Bedin­gun­gen ist der Ein­satz der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei adju­van­ter und pal­lia­ti­ver Behand­lung von Brust­krebs ethisch vertretbar?

Methodik

Es wur­den sys­te­ma­ti­sche Über­sichts­ar­bei­ten zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit, von Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät, von Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten sowie zur ethi­schen Bewer­tung durch­ge­führt. Für Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te sowie die ethi­sche Bewer­tung wur­den auch Metho­den der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se angewendet.

Ergebnisse

Zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit wur­den ins­ge­samt sie­ben Stu­di­en, zur Bewer­tung von Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät eine Stu­die, zur Bewer­tung von Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten 13 Stu­di­en, zur ethi­schen Bewer­tung 17 Fach­ar­ti­kel eingeschlossen.

Es konn­ten kei­ne ran­do­mi­sier­ten kon­trol­lier­ten Stu­di­en zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie hin­sicht­lich des Gesamt­über­le­bens bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs iden­ti­fi­ziert wer­den. Eine Stu­die mit gerin­gen Pati­en­ten­zah­len zeig­te nach fünf Jah­ren kei­nen Unter­schied im krank­heits­frei­en Über­le­ben zwi­schen Pati­en­tin­nen mit und ohne beglei­ten­der Misteltherapie.

Es gibt Evi­denz aus drei ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en dafür, dass Neben­wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie abge­mil­dert und die gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät 15 bis 18 Wochen nach The­ra­pie­be­ginn erhöht wird. Die Effek­te sind eher gering bis mode­rat. Es ist unsi­cher, ob die­se Effek­te durch sys­te­ma­ti­sche Ver­zer­rung der nur sub­jek­tiv mess­ba­ren Ziel­grö­ßen auf­grund unzu­rei­chen­der Ver­blin­dung in den Stu­di­en bedingt sein könnten.

Bekann­te Neben­wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie, wie leicht­gra­di­ge und mode­ra­te Lokal­re­ak­tio­nen, die in die­sen und wei­te­ren vier nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en erho­ben wur­den, sind häu­fig, aber gerin­gen Aus­ma­ßes. Mög­li­che Wech­sel­wir­kun­gen zwi­schen Krebs­me­di­ka­men­ten und Mis­tel­ex­trak­ten, die auf der Immun­sti­mu­la­ti­on beru­hen könn­ten, wur­den in den ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en in die­sem HTA-Bericht nicht untersucht.

Zu Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie gibt es kei­ne aus­rei­chend vali­den Studien.

Aus zehn Stu­di­en, in denen Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs befragt wur­den, geht her­vor, dass im Medi­an 24,9 % (Spann­wei­te: 7,3 bis 46,3 %) der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs eine Mis­tel­the­ra­pie anwen­den. Drei Stu­di­en, in denen Fach­per­so­nal (meis­tens Ärz­tin­nen und Ärz­te) befragt wur­den, berich­ten, dass im Medi­an 29,3 % (Spann­wei­te: 29,3 bis 79,2 %) die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie einsetzen.

Zu Wis­sen, Ein­stel­lung, Akzep­tanz, Zufrie­den­heit, Erfah­run­gen, Erwar­tun­gen, Zugang, Art und Umfang der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on und Infor­ma­ti­on zur Mis­tel­the­ra­pie aus Pati­en­tin­nen­sicht lie­gen nur weni­ge Stu­di­en mit gerin­ger Stich­pro­ben­grö­ße vor. Moti­ve für die Anwen­dung kom­ple­men­tär- sowie inte­gra­tiv­me­di­zi­ni­scher Ver­fah­ren und der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie sind der Wunsch, nichts unver­sucht zu las­sen, eine akti­ve Rol­le in der Behand­lung ein­zu­neh­men, die Stan­dard­the­ra­pie ent­we­der zu ergän­zen oder sie sanf­ter ohne Neben­wir­kun­gen zu gestal­ten. Kon­kret ist die Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie mit der Erwar­tung ver­bun­den, die Neben­wir­kun­gen bei der kon­ven­tio­nel­len Krebs­the­ra­pie zu redu­zie­ren und das Immun­sys­tem zu sti­mu­lie­ren. Grün­de für die Anwen­dung der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie beim Fach­per­so­nal waren der Wunsch und die Moti­va­ti­on der Pati­en­tin­nen, die Erwei­te­rung des eige­nen Ange­bots­spek­trums, die eige­ne Über­zeu­gung oder der Glau­be an die Unwirk­sam­keit der kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie. Als Grund gegen die Anwen­dung wur­de genannt, dass Zeit ver­lo­ren gehe, unkon­ven­tio­nel­le Metho­den zu teu­er sei­en und die Anwen­dung kon­ven­tio­nel­ler Metho­den ver­hin­dert wer­de. Zudem feh­le spe­zi­fi­sches Fach­wis­sen und Personal.

Die Stu­di­en wei­sen auch dar­auf hin, dass sich die Pati­en­tin­nen häu­fig nicht aus­rei­chend durch Fach­per­so­nal bera­ten füh­len und dass die Pati­en­tin­nen – z. B. bei ableh­nen­der Hal­tung gegen­über der Mis­tel­the­ra­pie bei den Behan­deln­den- die Behan­deln­den dann nicht über eine statt­fin­den­de Mis­tel­the­ra­pie informieren.

Im Rah­men der ethi­schen Bewer­tung wur­den 26 ethi­sche Aspek­te iden­ti­fi­ziert und den ver­wen­de­ten ethi­schen Prin­zi­pi­en Nut­zen, Scha­den, Selbst­be­stim­mung, Gerech­tig­keit, Effi­zi­enz und Legi­ti­mi­tät zugeordnet.

Ein Dreh- und Angel­punkt der ethi­schen Bewer­tung der pal­lia­ti­ven (und auch adju­van­ten) Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs stellt die pro­ble­ma­ti­sche Evi­denz­la­ge hin­sicht­lich Wirk­sam­keit und Sicher­heit dar. Zum einen bezie­hen sich man­che ethi­schen Aspek­te bezie­hungs­wei­se Kriterien/​Konflikte unmit­tel­bar auf die­se, so etwa all jene, die mit der Abschät­zung und Abwä­gung von Nut­zen- und Scha­dens­po­ten­zia­len zu tun haben. Zum ande­ren sind aber auch wei­te­re ethi­sche Aspek­te bezie­hungs­wei­se Kriterien/​Konflikte von der Evi­denz­la­ge abhän­gig, so die Bedin­gun­gen einer erfolg­rei­chen infor­mier­ten Ein­wil­li­gung in eine The­ra­pie (Auf­klä­rung über Nut­zen- und Scha­dens­po­ten­zia­le, Infor­mie­rung über die Evi­denz­la­ge bezie­hungs­wei­se Stand der Wis­sen­schaft) oder die Kom­mu­ni­ka­ti­on zwi­schen Ärztinnen/​Ärzten und Kom­ple­men­tär-/In­te­gra­tiv­me­di­zi­nisch-Behan­deln­den auf­grund mög­li­cher Dis­kre­pan­zen bei der Ein­schät­zung der Wirksamkeit.

Bei die­sen Ent­schei­dun­gen wird – zumin­dest, solan­ge Scha­dens­po­ten­zia­le als mini­mal ein­ge­schätzt wer­den und die Finan­zie­rung unpro­ble­ma­tisch ist – im kon­kre­ten Ein­zel­fall im beson­de­ren Maße die Selbst­be­stim­mung der Pati­en­tin­nen ethisch maß­geb­lich sein. Beson­ders zu beto­nen bleibt bei der (pal­lia­ti­ven, aber auch adju­van­ten) Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs aber die Gefahr, auf­grund von Vor­ur­tei­len basie­rend auf ihrer Zuge­hö­rig­keit zur Kom­ple­men­tär- oder Inte­gra­tiv­me­di­zin sowohl eine unfai­re Ein­schät­zung der Nut­zen- und Scha­dens­po­ten­zia­le und/​oder eine nicht aus­rei­chend neu­tra­le Auf­klä­rung über die The­ra­pie durch­zu­füh­ren. Dabei sind sowohl mög­li­che nega­ti­ve als auch posi­ti­ve Vor­ur­tei­le (unter ande­rem auf­grund welt­an­schau­li­cher Über­zeu­gun­gen) glei­cher­ma­ßen zu beachten.

Schlussfolgerungen

Auf­grund die­ser ins­ge­samt unsi­che­ren Daten­la­ge kann nicht emp­foh­len wer­den, die Finan­zie­rung der Mis­tel­the­ra­pie durch die GKV auf die adju­van­te The­ra­pie aus­zu­deh­nen. Über den Ein­zel­fall hin­aus müs­sen auch Ent­schei­dun­gen auf der poli­ti­schen Ebe­ne dahin­ge­hend getrof­fen wer­den, ob die Kos­ten­er­stat­tung der pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs ange­sichts der Unsi­cher­hei­ten bei der Wirk­sam­keit wei­ter­hin erfol­gen soll.

Obwohl die Mis­tel­the­ra­pie rezept­frei zuge­las­sen und ver­füg­bar ist, soll­ten wei­te­re ran­do­mi­sier­te Stu­di­en durch­ge­führt wer­den, um die Unsi­cher­heit hin­sicht­lich der Wirk­sam­keit zur Ver­bes­se­rung der gesund­heits­be­zo­ge­nen Lebens­qua­li­tät, des Gesamt­über­le­bens und des pro­gres­si­ons­frei­en Über­le­bens zu reduzieren.

Die Unsi­cher­heit der bestehen­den Daten­la­ge macht es umso wich­ti­ger, die Pati­en­tin­nen neu­tral und kom­pe­tent zu bera­ten, unab­hän­gig davon, wel­che Ein­stel­lung die Behan­deln­den oder Bera­ten­den selbst zur Mis­tel­the­ra­pie haben. Ein wich­ti­ger Bestand­teil der Pati­en­tin­nen­be­ra­tung soll­te die ver­ständ­li­che und trans­pa­ren­te Über­mitt­lung der Tat­sa­che sein, dass es der­zeit kei­nen wis­sen­schaft­li­chen Nach­weis gibt, ob die Mis­tel­the­ra­pie die Über­le­bens­zeit oder das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs rele­vant erhöht, und dass eine Ver­bes­se­rung der gesund­heits­be­zo­ge­nen Lebens­qua­li­tät als eher mode­rat ein­zu­schät­zen ist und eben­falls nicht als gesi­chert gel­ten kann. Außer­dem soll­te expli­zit dar­auf hin­ge­wie­sen wer­den, dass auf­grund der Immun­sti­mu­la­ti­on even­tu­ell Wech­sel­wir­kun­gen zwi­schen Krebs­me­di­ka­men­ten und Mis­tel­the­ra­pie auf­tre­ten könn­ten, hier­zu aber eben­falls unzu­rei­chen­de Daten vor­lie­gen. Für Pati­en­tin­nen, die medi­zi­ni­sche Infor­ma­tio­nen aus dem Inter­net nut­zen möch­ten, soll­ten Hin­wei­se auf ver­trau­ens­wür­di­ge Inter­net­sei­ten, die Infor­ma­tio­nen zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie ent­hal­ten, gege­ben werden.

Abstract

Back­ground

In women, breast can­cer is the lea­ding cau­se of new can­cer cases as well as can­cer-spe­ci­fic mor­ta­li­ty, with 18,736 attri­bu­ta­ble deaths in 2016. In addi­ti­on to sur­gery and depen­ding on tumour sta­tus, che­mo­the­ra­py can be used to tre­at breast can­cer. Che­mo­the­ra­py is usual­ly asso­cia­ted with side effects such as diar­rhoea, fati­gue, hair loss, fever, and blood for­ma­ti­on dis­or­ders. This signi­fi­cant­ly impairs the pati­ents’ qua­li­ty of life during treatment.

Mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons are used for the con­co­mi­tant tre­at­ment of can­cer in Ger­ma­ny. A major goal of tre­at­ment is to impro­ve the health-rela­ted qua­li­ty of life during the­ra­py, which is limi­t­ed due to the toxi­ci­ty of che­mo­the­ra­py. The accom­pany­ing mist­le­toe the­ra­py is clas­si­fied as com­ple­men­ta­ry or inte­gra­ti­ve medi­ci­ne. The bio­che­mi­cal mecha­nisms of action of mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons are attri­bu­ted to mist­le­toe lec­tins and vis­co­to­xins, which have a non-spe­ci­fic immu­no­sti­mu­lant and cyto­sta­tic effect. Anthro­po­so­phi­cal mist­le­toe extra­cts wit­hout stan­dar­di­sed lec­tin con­tent and mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons regis­tered as her­bal reme­dies with stan­dar­di­sed lec­tin con­tent are sold on the Ger­man mar­ket. All mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons are available wit­hout pre­scrip­ti­on. The cos­ts of mist­le­toe the­ra­py as part of pal­lia­ti­ve tre­at­ment for pati­ents with meta­sta­tic breast can­cer are cover­ed by the sta­tu­to­ry health insu­rance. Mist­le­toe the­ra­py as part of adju­vant tre­at­ment for non-meta­sta­tic breast can­cer is not cover­ed due to the uncer­tain evi­dence curr­ent­ly available. An ear­lier health tech­no­lo­gy assess­ment report which exami­ned mist­le­toe the­ra­py as an “adju­vant tre­at­ment to redu­ce the toxi­ci­ty of che­mo­the­ra­py of mali­gnant dise­a­ses” con­cluded that only in the case of breast can­cer were the­re indi­ca­ti­ons that an adju­vant mist­le­toe the­ra­py could impro­ve qua­li­ty of life. The pre­sent health tech­no­lo­gy assess­ment report ana­ly­ses whe­ther the­re is new evi­dence on cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty that can address the­se ques­ti­ons. In addi­ti­on, cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness, pati­ents and social aspects, as well as ethi­cal issues asso­cia­ted with adju­vant mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer are sys­te­ma­ti­cal­ly examined.

Research question
  • 1. Does the addi­tio­nal admi­nis­tra­ti­on of mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons redu­ce pati­ent-rele­vant side effects of con­ven­tio­nal che­mo­the­ra­py, and does it impro­ve health-rela­ted qua­li­ty of life in pati­ents with breast can­cer com­pared to che­mo­the­ra­py wit­hout con­co­mi­tant the­ra­py with mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons? What is the effect of addi­tio­nal mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons on pro­gres­si­on-free sur­vi­val or over­all sur­vi­val in pati­ents with breast cancer?

  • 2. What are the dif­fe­ren­ces in the cos­ts of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py, and how is the cost-effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py com­pared to tre­at­ment wit­hout mist­le­toe preparations?

  • 3. What are the atti­tu­des, expe­ri­en­ces, per­cep­ti­ons, and know­ledge of pati­ents and pro­fes­sio­nals regar­ding con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py? Are the­re bar­riers to acces­sing mist­le­toe the­ra­py for inte­res­ted pati­ents? What is the doc­tor-pati­ent com­mu­ni­ca­ti­on about con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py, and are the­re par­ti­cu­lar points that should be addres­sed to ensu­re ade­qua­te use?

  • 4. What ethi­cal aspects on an indi­vi­du­al, social, and pro­fes­sio­nal level are rele­vant for mist­le­toe the­ra­py as a com­ple­men­ta­ry the­ra­py for pati­ents with breast can­cer com­pared to con­ven­tio­nal the­ra­py alo­ne? What is the out­co­me of an eva­lua­ti­on and weig­hing of the iden­ti­fied ethi­cal aspects and chal­lenges, i. e., under what con­di­ti­ons is the use of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py in adju­vant and pal­lia­ti­ve tre­at­ment of breast can­cer ethi­cal­ly justifiable?

Methods

Sys­te­ma­tic reviews were con­duc­ted on cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty, cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness, pati­ents’ and social aspects, and ethi­cal eva­lua­ti­on. Methods of qua­li­ta­ti­ve con­tent ana­ly­sis were appli­ed for pati­ents and social aspects as well as the ethi­cal evaluation.

Results

A total of seven stu­dies were included for the eva­lua­ti­on of cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty, one stu­dy for the eva­lua­ti­on of cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness, 13 stu­dies for the eva­lua­ti­on of pati­ents’ and social aspects, and 17 artic­les for the ethi­cal evaluation.

No ran­do­mi­sed con­trol­led tri­als on the cli­ni­cal effi­ca­cy of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py regar­ding over­all sur­vi­val in pati­ents with breast can­cer could be iden­ti­fied. One stu­dy with a small sam­ple size show­ed no dif­fe­rence in dise­a­se-free sur­vi­val after five years bet­ween pati­ents with and wit­hout con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

The­re is evi­dence from three ran­do­mi­sed tri­als that the side effects of che­mo­the­ra­py are redu­ced and the health-rela­ted qua­li­ty of life is increased by con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py. The effects are rather small to mode­ra­te. It is uncer­tain whe­ther the­se effects could be due to sys­te­ma­tic bias of the only sub­jec­tively mea­sura­ble out­co­me mea­su­res due to insuf­fi­ci­ent blin­ding in the trials.

Known side effects of mist­le­toe the­ra­py such as mild and mode­ra­te local reac­tions, which were repor­ted in the­se three ran­do­mi­sed tri­als and four other non-ran­do­mi­sed stu­dies, are com­mon but of low seve­ri­ty. Pos­si­ble inter­ac­tions bet­ween anti­can­cer drugs and mist­le­toe extra­cts, which could be due to immu­ne sti­mu­la­ti­on, were not inves­ti­ga­ted in the included studies.

The­re are no suf­fi­ci­ent­ly valid stu­dies on cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py. Ten stu­dies in which pati­ents with breast can­cer were inter­view­ed show that a medi­an of 24.9 % (ran­ge: 7.3 to 46.3 %) of pati­ents with breast can­cer use mist­le­toe the­ra­py. Three stu­dies in which spe­cia­lists (most­ly phy­si­ci­ans) were inter­view­ed report that a medi­an of 29.3 % (ran­ge: 29.3 to 79.2 %) use con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

Only a few stu­dies with small sam­ple sizes are available on know­ledge, atti­tu­des, accep­tance, satis­fac­tion, expe­ri­en­ces, expec­ta­ti­ons, access, type and ext­ent of doc­tor-pati­ent com­mu­ni­ca­ti­on, and infor­ma­ti­on on mist­le­toe the­ra­py from the patient’s per­spec­ti­ve. Moti­ves for using com­ple­men­ta­ry and inte­gra­ti­ve medi­ci­ne pro­ce­du­res and con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py are the desi­re to lea­ve not­hing untried, to take an acti­ve role in tre­at­ment, to com­ple­ment con­ven­tio­nal the­ra­py, and to have a gent­le tre­at­ment free of side effects. Spe­ci­fi­cal­ly, the use of mist­le­toe the­ra­py is asso­cia­ted with the expec­ta­ti­on of having fewer side effects from con­ven­tio­nal can­cer the­ra­py and sti­mu­la­ting the immu­ne sys­tem. Reasons for the appli­ca­ti­on of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py among health­ca­re pro­fes­sio­nals were the pati­ents’ desi­re and moti­va­ti­on, the expan­si­on of their own ran­ge of ser­vices, and their own con­vic­tion or belief in the inef­fec­ti­ve­ness of con­ven­tio­nal the­ra­py. The reasons pro­vi­ded for not using mist­le­toe the­ra­py were that time is lost, uncon­ven­tio­nal methods are too expen­si­ve, and the use of con­ven­tio­nal methods is pre­ven­ted. In addi­ti­on, the­re is a lack of spe­ci­fic exper­ti­se and spe­cia­list staff for admi­nis­te­ring mist­le­toe therapy.

The stu­dies also point out that pati­ents often do not feel suf­fi­ci­ent­ly advi­sed by pro­fes­sio­nals and that the pati­ents – e. g., in the case of a nega­ti­ve atti­tu­de towards mist­le­toe the­ra­py on the part of the prac­ti­tio­ners – do not inform the prac­ti­tio­ners about mist­le­toe the­ra­py taking place.

Within the frame­work of the ethi­cal eva­lua­ti­on, 26 ethi­cal aspects were iden­ti­fied and assi­gned to the ethi­cal prin­ci­ples of bene­fit, harm, auto­no­my, jus­ti­ce, effi­ci­en­cy, and legitimacy.

A pivo­tal point in the ethi­cal eva­lua­ti­on of pal­lia­ti­ve and adju­vant mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer is the pro­ble­ma­tic evi­dence situa­ti­on regar­ding effi­ca­cy and safe­ty. Some ethi­cal aspects or criteria/​conflicts rela­te direct­ly to this, such as tho­se con­cer­ning the assess­ment and weig­hing of poten­ti­al bene­fits and harms. Other ethi­cal aspects or criteria/​conflicts are also depen­dent on the evi­dence situa­ti­on indi­rect­ly, such as the con­di­ti­ons for suc­cessful infor­med con­sent to a the­ra­py (e. g., infor­ma­ti­on about poten­ti­al bene­fits and harms, infor­ma­ti­on about the evi­dence situa­ti­on or the sta­te of sci­ence) or the com­mu­ni­ca­ti­on bet­ween doc­tors and complementary/​or inte­gra­ti­ve medi­ci­ne prac­ti­tio­ners due to pos­si­ble dis­crepan­ci­es in the jud­ge­ment of efficacy.

In the­se tre­at­ment decis­i­ons – at least as long as the poten­ti­al for harm is con­side­red mini­mal and the finan­cing is unpro­ble­ma­tic – the auto­no­my of the pati­ents will be ethi­cal­ly decisi­ve in the con­cre­te indi­vi­du­al case. In the case of pal­lia­ti­ve as well as adju­vant mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer, howe­ver, spe­cial empha­sis must be pla­ced on the dan­ger of con­duc­ting an unfair assess­ment of the poten­ti­al bene­fits and harms and/​or pro­vi­ding insuf­fi­ci­ent­ly neu­tral infor­ma­ti­on about the the­ra­py due to pre­ju­di­ces based on its affi­lia­ti­on with com­ple­men­ta­ry or inte­gra­ti­ve medi­ci­ne. In this con­text, both pos­si­ble nega­ti­ve and posi­ti­ve pre­ju­di­ces (e. g., due to ideo­lo­gi­cal con­vic­tions) must be con­side­red in equal measure.

Conclusions

Given this over­all uncer­tain evi­dence, the exten­si­on of the fun­ding of mist­le­toe the­ra­py to adju­vant the­ra­py by sta­tu­to­ry health insu­rance can­not be recom­men­ded. Bey­ond indi­vi­du­al cases, decis­i­ons must also be made at the poli­ti­cal level as to whe­ther reim­bur­se­ment of pal­lia­ti­ve mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer should con­ti­nue in view of the uncer­tain­ties sur­roun­ding its efficacy.

Alt­hough mist­le­toe the­ra­py is appro­ved and available wit­hout pre­scrip­ti­on, fur­ther ran­do­mi­sed tri­als should be con­duc­ted to redu­ce the uncer­tain­ty regar­ding its effi­ca­cy in impro­ving qua­li­ty of life, over­all sur­vi­val, and pro­gres­si­on-free survival.

The uncer­tain­ty of the exis­ting data leads to a grea­ter importance of pro­vi­ding pati­ents with neu­tral and com­pe­tent coun­sel­ling, regard­less oft­he phy­si­ci­ans’ or coun­sell­ors’ atti­tu­de towards mist­le­toe the­ra­py. An important com­po­nent of pati­ent coun­sel­ling should be the com­pre­hen­si­ble and trans­pa­rent com­mu­ni­ca­ti­on of the fact that the­re is curr­ent­ly no sci­en­ti­fic pro­of of whe­ther mist­le­toe the­ra­py rele­vant­ly increa­ses sur­vi­val time or pro­gres­si­on-free sur­vi­val in pati­ents with breast can­cer, and an impro­ve­ment in health-rela­ted qua­li­ty of life is to be asses­sed as rather mode­ra­te and can­not be regard­ed as assu­red. In addi­ti­on, it should be expli­cit­ly poin­ted out to pati­ents that inter­ac­tions bet­ween can­cer drugs and mist­le­toe the­ra­py could pos­si­bly occur due to the immu­ne sti­mu­la­ti­on, but no suf­fi­ci­ent data are available on this aspect. For pati­ents who would like to use medi­cal infor­ma­ti­on from the Inter­net, refe­ren­ces should be made to trust­wor­t­hy web­sites that con­tain infor­ma­ti­on on con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

Kurzfassung

Hintergrund

Krebs­er­kran­kun­gen sind nach Herz-Kreis­lauf­erkran­kun­gen die zweit­häu­figs­te Todes­ur­sa­che in Deutsch­land. Bei Frau­en steht Brust­krebs sowohl bei den Krebs­ster­be­fäl­len mit 18.736 Todes­fäl­len (Jahr 2016) als auch bei den Krebs­neu­erkran­kun­gen an ers­ter Stel­le. 2016 lag der Anteil von Brust­krebs an allen Krebs­neu­erkran­kun­gen bei Frau­en bei 30,8 %. Die alters­stan­dar­di­sier­te Erkran­kungs­häu­fig­keit betrug 2016 112,2 Frau­en pro 100.000, die alters­stan­dar­di­sier­te Ster­be­häu­fig­keit 23,4 Frau­en mit Brust­krebs je 100.000 Per­so­nen. Das mitt­le­re (media­ne) Erkran­kungs­al­ter liegt bei 64 Jah­ren, die rela­ti­ve Über­le­bens­ra­te nach zehn Jah­ren bei 82 %, das heißt, die Hei­lungs- und Über­le­bens­chan­cen sind rela­tiv gut. Bei der Behand­lung von Brust­krebs kommt in Abhän­gig­keit vom Tumor­sta­tus neben der Ope­ra­ti­on unter ande­rem auch die Che­mo­the­ra­pie zum Ein­satz. Sie ist in der Regel mit Neben­wir­kun­gen wie z. B. Durch­fall, Müdig­keit, Haar­aus­fall, Fie­ber oder Stö­run­gen der Blut­bil­dung ver­bun­den. Dies beein­träch­tigt die Lebens­qua­li­tät der Pati­en­tin­nen wäh­rend der Behand­lung maßgeblich.

Mis­tel­prä­pa­ra­te wer­den zur beglei­ten­den Behand­lung von Krebs­er­kran­kun­gen in Deutsch­land ein­ge­setzt. Ein wesent­li­ches Behand­lungs­ziel ist es, die gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät (HRQOL) zu ver­bes­sern, die auf­grund der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie ein­ge­schränkt ist. Die Mis­tel­the­ra­pie wird der Kom­ple­men­tär­me­di­zin, mitt­ler­wei­le auch als inte­gra­ti­ve Medi­zin bezeich­net, zuge­ord­net. Die bio­che­mi­schen Wirk­me­cha­nis­men der Mis­tel­prä­pa­ra­te wer­den auf Mistel­lek­ti­ne und Vis­co­to­xi­ne zurück­ge­führt, die eine unspe­zi­fisch immun­sti­mu­lie­ren­de und eine zyto­sta­ti­sche Wir­kung auf­wei­sen. Auf dem deut­schen Markt wer­den anthro­po­so­phi­sche Mis­tel­ex­trak­te ohne stan­dar­di­sier­ten Lek­tin­ge­halt und als pflanz­li­che Heil­mit­tel regis­trier­te Mis­tel­prä­pa­ra­te mit stan­dar­di­sier­tem Lek­tin­ge­halt ver­trie­ben. Alle Mis­tel­prä­pa­ra­te sind rezept­frei. Die Kos­ten der Mis­tel­the­ra­pie im Rah­men einer Pal­lia­tiv­be­hand­lung bei Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Brust­krebs wer­den von der Gesetz­li­chen Kran­ken­ver­si­che­rung (GKV) über­nom­men. Eine adju­van­te Behand­lung bei nicht-metasta­sier­tem Brust­krebs wird auf­grund der bis­he­ri­gen unsi­che­ren Evi­denz­la­ge nicht über­nom­men. Der Health Tech­no­lo­gy Assess­ment (HTA)-Bericht von Lan­ge-Lind­berg et al. (2006) „Mis­tel­the­ra­pie als beglei­ten­de Behand­lung zur Reduk­ti­on der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie mali­gner Erkran­kun­gen” kam zu dem Schluss, dass sich nur bei Brust­krebs Hin­wei­se dafür ergä­ben, dass eine beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie die HRQOL ver­bes­sern könn­te. In der aktu­el­len deut­schen medi­zi­ni­schen Leit­li­nie zur Früh­erken­nung, Dia­gnos­tik und The­ra­pie des Brust­kreb­ses wird die Aus­sa­ge getrof­fen, dass eine Mis­tel­the­ra­pie das Über­le­ben von Pati­en­tin­nen mit Mam­ma­kar­zi­nom nicht ver­bes­sert und eine Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät auf­grund unzu­rei­chen­der Daten­la­ge frag­lich sei. So stellt sich die Fra­ge, ob es inzwi­schen neue Evi­denz zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit gibt, die die­se Fra­gen klä­ren kann. Zudem sol­len im vor­lie­gen­den Bericht auch Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät, Pati­en­ten­aspek­te und sozia­le Impli­ka­tio­nen sowie ethi­sche Fra­gen, die mit einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie ver­bun­den sind, sys­te­ma­tisch unter­sucht werden.

Fragestellungen

  • 1. Zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit wur­den fol­gen­de For­schungs­fra­gen unter­sucht: Ver­rin­gert die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten pati­en­ten­re­le­van­te Neben­wir­kun­gen der kon­ven­tio­nel­len Che­mo­the­ra­pie und ver­bes­sert sie die HRQOL bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs im Ver­gleich zur Che­mo­the­ra­pie ohne eine Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten? Hat die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten bei der kon­ven­tio­nel­len Che­mo­the­ra­pie einen Effekt auf das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben oder auf die Gesamt­über­le­bens­zeit bei Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs?

  • 2. Zur Bewer­tung öko­no­mi­scher Aspek­te wur­den fol­gen­de For­schungs­fra­gen unter­sucht: Wie hoch sind die Unter­schie­de in den Kos­ten einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie und wie ist die Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie im Ver­gleich zur Behand­lung ohne Mistelpräparate?

  • 3. Die Bewer­tung von Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten unter­such­te fol­gen­de For­schungs­fra­gen: Wel­che Ein­stel­lun­gen, Erfah­run­gen, Wahr­neh­mun­gen und wel­ches Wis­sen haben Pati­en­ten und Fach­leu­te zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie? Gibt es Hin­der­nis­se für den Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für inter­es­sier­te Pati­en­tin­nen? Wie sieht die Kom­mu­ni­ka­ti­on zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie aus und gibt es Punk­te, die für eine adäqua­te Inan­spruch­nah­me beson­ders kom­mu­ni­ziert wer­den sollten?

  • 4. Die ethi­sche Bewer­tung folg­te die­sen For­schungs­fra­gen: Wel­che ethi­schen Aspek­te auf indi­vi­du­el­ler, gesell­schaft­li­cher und berufs­ethi­scher Ebe­ne sind bei der Mis­tel­the­ra­pie als Begleit­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem und metasta­sier­tem Brust­krebs im Ver­gleich zur kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie allein rele­vant? Zu wel­chem Ergeb­nis kom­men eine Bewer­tung und Abwä­gung der iden­ti­fi­zier­ten ethi­schen Aspek­te und Her­aus­for­de­run­gen hin­sicht­lich des Ein­sat­zes der Mis­tel­the­ra­pie als Begleit­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, das heißt, ins­be­son­de­re unter wel­chen Bedin­gun­gen ist der Ein­satz der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei adju­van­ter und pal­lia­ti­ver Behand­lung von Brust­krebs ethisch vertretbar?

Bewertung der medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

Methodik

Wich­tigs­te Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Pri­mär­stu­di­en, sys­te­ma­ti­sche Über­sichts­ar­bei­ten, HTA-Berich­te und evi­denz­ba­sier­te Leitlinien

Es wur­den publi­zier­te ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­di­en (RCT) zur Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den adju­van­ten oder pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ein­ge­schlos­sen, die Ergeb­nis­se zu min­des­tens einer der fol­gen­den Ziel­grö­ßen unter­su­chen: Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie, HRQOL, Gesamt­über­le­ben, pro­gres­si­ons­frei­es Über­le­ben, uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie. Für die Bewer­tung der letz­ten Ziel­grö­ße wur­den zusätz­lich Beob­ach­tungs­stu­di­en ein­ge­schlos­sen. Zudem wur­den sys­te­ma­ti­sche Über­sichts­ar­bei­ten und HTA-Berich­te mit Lite­ra­tur­re­cher­che ab 2004, die oben genann­ten Ein­schluss­kri­te­ri­en ent­spre­chen sowie evi­denz­ba­sier­te kli­ni­sche Pra­xis­leit­li­ni­en zur Behand­lung von Brust­krebs ab 2008 mit Aus­sa­gen zur Kom­ple­men­tär­me­di­zin eigeschlossen.

Literaturrecherche, ‑selektion, Bewertung der Studienqualität, Datenextraktion und Evidenzsynthese

Es wur­de eine sys­te­ma­ti­sche Lite­ra­tur­re­cher­che in den Daten­ban­ken MEDLINE, EMBASE, Coch­ra­ne Libra­ry und in der HTA Data­ba­se des Cent­re of Reviews and Dis­se­mi­na­ti­on durch­ge­führt. Der Recher­che­zeit­raum reicht vom 1. Janu­ar 2004 bis März/​April 2017. Zwi­schen April 2017 und Okto­ber 2020 wur­den wei­te­re Publi­ka­tio­nen durch eine fort­lau­fen­de Aktua­li­sie­rungs­funk­ti­on in Pub­Med iden­ti­fi­ziert. Es wur­den Such­be­grif­fe für die Erkran­kung (Brust­krebs) und für die The­ra­pie (Mis­tel­prä­pa­ra­te) in Form von Frei­text und daten­bank­spe­zi­fi­schen The­sau­ru­s­be­grif­fen kom­bi­niert. Eine Inter­net­re­cher­che erfolg­te mit­tels der Grey Mat­ters-Check­lis­te der Cana­di­an Agen­cy for Drugs and Tech­no­lo­gies in Health. Nach Leit­li­ni­en wur­de zusätz­lich in drei Leit­li­ni­en­da­ten­ban­ken gesucht. Alle Refe­ren­zen wur­den durch zwei Autorin­nen unab­hän­gig von­ein­an­der anhand der vor­ab defi­nier­ten Ein-und Aus­schluss­kri­te­ri­en selek­tiert. Dif­fe­ren­zen wur­den durch Dis­kus­si­on gelöst. Zusätz­lich erfolg­te eine Hand­su­che in den Lite­ra­tur­ver­zeich­nis­sen der iden­ti­fi­zier­ten ein­ge­schlos­se­nen sys­te­ma­ti­schen Über­sichts­ar­bei­ten, HTA-Berich­ten, ein­ge­schlos­se­nen Pri­mär­stu­di­en und Leitlinien.

Zur Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als der RCT wur­de das Risk of Bias-Tool von Coch­ra­ne, zur Bewer­tung der metho­di­schen Qua­li­tät der Leit­li­ni­en das App­rai­sal of Gui­de­lines for Rese­arch & Eva­lua­ti­on-Instru­ment verwendet.

Iden­ti­fi­zier­te HTA-Berich­te und sys­te­ma­ti­schen Reviews wur­den zur Suche wei­te­rer Pri­mär­stu­di­en her­an­ge­zo­gen. Aus den ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en und Leit­li­ni­en wur­den die rele­van­ten Cha­rak­te­ris­ti­ka und Ergeb­nis­se von einer Per­son extra­hiert und von einer zwei­ten auf Rich­tig­keit über­prüft. Die Ergeb­nis­se für die Pri­mär­stu­di­en zur Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs wur­den in Evi­denz­ta­bel­len sowie Abbil­dun­gen prä­sen­tiert und in zusam­men­fas­sen­den Tex­ten beschrie­ben. Auf­grund der Hete­ro­ge­ni­tät der Stu­di­en wur­den kei­ne Meta­ana­ly­sen durch­ge­führt. Die Emp­feh­lun­gen der kli­ni­schen Leit­li­ni­en zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie wer­den in Text­form beschrieben.

Ergebnisse

In der Lite­ra­tur­re­cher­che wur­den nach Ent­fer­nen der Dupli­ka­te 242 Refe­ren­zen iden­ti­fi­ziert. Nach Sich­tung von Titel und Zusam­men­fas­sung (Abs­tract) wur­den 80 Arti­kel im Voll­text bestellt und ins­ge­samt sie­ben Stu­di­en in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit ein­ge­schlos­sen. Für die Dar­stel­lung der Emp­feh­lun­gen aus Leit­li­ni­en wur­den nach Durch­sicht von 199 Refe­ren­zen bezie­hungs­wei­se 163 Voll­tex­ten zwei Leit­li­ni­en eingeschlossen.

Wirksamkeit

Es wur­de kei­ne Stu­die zum Effekt einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie auf das Gesamt­über­le­ben iden­ti­fi­ziert. Ein drei­ar­mi­ges RCT mit klei­ner Fall­zahl, das zwei ver­schie­de­ne Mis­tel­prä­pa­ra­te mit einer Pla­ce­bo­kon­trol­le ver­glich, zeig­te kei­nen Effekt der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie auf das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben nach fünf Jah­ren: 72,4 und 67,9 % bei beglei­ten­der The­ra­pie mit den Mis­tel­prä­pa­ra­ten, 78,6 % in der Kon­troll­grup­pe (p‑Wert im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe 0,551 bezie­hungs­wei­se 0,746). Drei RCT (719 Pati­en­tin­nen) unter­such­ten die Ver­än­de­rung der HRQOL und von uner­wünsch­ten Sym­pto­men der Stan­dard­the­ra­pie nach 15 bezie­hungs­wei­se 18 Wochen. Hier­zu wur­den vier ver­schie­de­ne vali­dier­te Lebens­qua­li­täts-mess­in­stru­men­te (FACT‑G [FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral], GLQ‑8 [GLQ = Glo­bal Life Qua­li­ty], Spit­zer-Ana­logska­la, EORTC-QLQ-C30 [EORTC = Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer]) ver­wen­det. In einer Stu­die (n = 352) wur­de der FACT‑G Fra­ge­bo­gen ein­ge­setzt. Der Grup­pen­un­ter­schied des Gesamt-Scores (Spann­wei­te: 0 bis 80 Punk­te, Kon­troll­grup­pen­wert in Pla­ce­bo­grup­pe zu Stu­di­en­be­ginn 50 Punk­te), betrug nach 15 Wochen 4 Punk­te (p‑Wert: < 0,0001) zuguns­ten der Mis­tel­grup­pe. Ein Wert für einen mini­ma­len kli­nisch rele­van­ten Unter­schied wird nicht ange­ge­ben. Zwei Stu­di­en (n = 598) ver­wen­den die GLQ-8-Sym­ptom­ska­la, eine visu­el­le Ana­logska­la, die in mm gemes­sen wird. In der einen Stu­die (n = 272) betrug die Ver­än­de­rung der GLQ‑8 Sym­ptom­ska­la (Spann­wei­te: 0–800 mm) nach 15 Wochen 30 mm (p‑Wert: 0,0121) zuguns­ten der Mis­tel­grup­pe. Die Wer­te zu Stu­di­en­be­ginn lagen in vier Stu­di­en­ar­men zwi­schen 128,9 und 171,5 mm. In der zwei­ten Stu­die (n = 352) betrug der Unter­schied zuguns­ten der Mis­tel­grup­pe 40 mm (p‑Wert: < 0,01). Zu Stu­di­en­be­ginn belief er sich auf 150 mm. Die Anga­be eines mini­mal kli­nisch rele­van­ten Unter­schieds fehl­te. Der Unter­schied wur­de aber von den Stu­di­en­au­toren als kli­nisch rele­vant betrach­tet. Der Spit­zer-Ana­logska­la-Fra­ge­bo­gen zur Lebens­qua­li­tät (theo­re­tisch mög­li­che Spann­wei­te 0–100) wies in den­sel­ben bei­den Stu­di­en. nach 15 Wochen eine Ver­än­de­rung zuguns­ten der Mis­tel­grup­pe auf. Der Unter­schied betrug 5,8 bezie­hungs­wei­se cir­ca 5,0 mm. Die Wer­te zu Stu­di­en­be­ginn vari­ier­ten in den Stu­di­en­ar­men zwi­schen 29 und 46,4 mm. Auch hier gibt es kei­ne Aus­sa­ge zu einem kli­nisch rele­van­ten Min­dest­un­ter­schied. Eine Stu­die (n = 95) unter­sucht par­al­lel zwei Mis­tel­prä­pa­ra­te gegen­über einer Kon­troll­grup­pe und ver­wen­det den EORTC-QLQ-C30-Fra­ge­bo­gen. Er besteht aus fünf Funktions‑, einer Sub­ska­la zur gesam­ten Gesund­heit und neun Sym­ptom­ska­len, die ein­zeln berich­tet wer­den (Spann­wei­te je 0 bis 100 Punk­te). Ein Unter­schied von min­des­tens fünf Punk­ten wird als kli­nisch rele­vant betrach­tet. Nach 18 Wochen wie­sen bei­de Grup­pen mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten in drei Funk­ti­ons­ska­len (Rol­le, sozi­al, emo­tio­nal) und fünf Sym­ptom­ska­len (Übel­keit und Erbre­chen, Schlaf­lo­sig­keit, Appe­tit­lo­sig­keit, Durch­fall und finan­zi­el­le Sor­gen) sta­tis­tisch signi­fi­kan­te Wer­te (p‑Wert < 0,05) über fünf Punk­ten Unter­schied zur Kon­troll­grup­pe auf. Die Unter­schie­de gegen­über der Kon­troll­grup­pe lagen zwi­schen 6,01 und 14,09 Punkten.

Verzerrungspotenzial in den eingeschlossenen Studien

Alle Stu­di­en sind adäquat ran­do­mi­siert und wei­sen gerin­gen Daten­ver­lust bei der Ana­ly­se auf. Bei zwei Stu­di­en ist unklar, ob die Grup­pen­zu­tei­lung ver­deckt erfolg­te. Eine Stu­die war unver­blin­det, zwei Stu­di­en waren mit einem Pla­ce­bo dop­pelt-ver­blin­det. Auf­grund der häu­fig auf­tre­ten­den Lokal­re­ak­tio­nen ist jedoch eine Ent­blin­dung wahr­schein­lich. Für den pati­en­ten-berich­te­ten End­punkt HRQOL besteht des­halb ein hohes Risi­ko für eine Ver­zer­rung durch „Per­for­mance and Detec­ti­orr Bias. Das Risi­ko für Ver­zer­run­gen auf­grund unvoll­stän­di­ger Daten­aus­wer­tung war gering oder unklar, das Ver­zer­rungs­ri­si­ko auf­grund ande­rer Ursa­chen war gering.

Sicherheit

Zur Fra­ge uner­wünsch­ter Neben­wir­kun­gen durch die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie wur­den ins­ge­samt sie­ben Stu­di­en mit 1.951 Pati­en­tin­nen ein­ge­schlos­sen, drei davon sind die bereits für die Fra­ge­stel­lung zur Wirk­sam­keit iden­ti­fi­zier­ten RCT. Aus die­sen sie­ben Stu­di­en wur­den nur die Daten aus dem Stu­di­en­arm mit beglei­ten­der Mis­tel­the­ra­pie ent­nom­men. Bekann­te Neben­wir­kun­gen der Mis­tel­in­jek­tio­nen sind loka­le Haut­re­ak­tio­nen und sys­te­mi­sche Reak­tio­nen wie Fie­ber und grip­pe­ähn­li­che Sym­pto­me. In sechs Stu­di­en mit acht Inter­ven­ti­ons­grup­pen wei­sen im Mit­tel (Medi­an) 25,2 % (Spann­wei­te: 4,6 bis 94 %) der Pati­en­tin­nen Lokal­re­ak­tio­nen gerin­gen oder mitt­le­ren Gra­des auf.

In sie­ben Stu­di­en wur­den Zah­len zu leich­ten und mitt­le­ren sys­te­mi­schen Reak­tio­nen in den Stu­di­en­po­pu­la­tio­nen berich­tet, die im Medi­an bei 1,95 % (Spann­wei­te: 0 bis 8,2 %) liegen.

Diskussion

Zusam­men­fas­send ist fest­zu­stel­len, dass es zum Effekt einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie auf das Gesamt­über­le­ben kei­ne Evi­denz gibt und nur gerin­ge Evi­denz, dass die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie kei­nen Effekt auf das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben nach fünf Jah­ren hat. Die Ver­bes­se­run­gen in der HRQOL gegen­über der Kon­troll­grup­pe sind gering bis mode­rat. Da auf­grund der feh­len­den oder nicht auf­recht­zu­er­hal­ten­den Ver­blin­dung ein hohes Ver­zer­rungs­ri­si­ko in allen Stu­di­en bestand, ist es mög­lich, dass der Unter­schied nicht durch die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie ver­ur­sacht ist. Ob die Stu­di­en­ergeb­nis­se auf die gegen­wär­ti­gen Ver­hält­nis­se im deutsch­spra­chi­gen Raum voll­stän­dig über­trag­bar sind, erscheint unklar. Die ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en wur­den vor 2004 bezie­hungs­wei­se zwi­schen 2005 und 2007 durch­ge­führt. Alle Stu­di­en fan­den im ost- bezie­hungs­wei­se süd­ost­eu­ro­päi­schen Raum statt. Sowohl die mitt­ler­wei­le fort­ent­wi­ckel­te Brust­krebs­the­ra­pie als auch Unter­schie­de in der Gesund­heits­ver­sor­gung sowie kul­tu­rel­le Unter­schie­de des deutsch­spra­chi­gen Raums im Ver­gleich zu die­sen Län­dern könn­ten einen Ein­fluss auf die Über­trag­bar­keit der Stu­di­en­ergeb­nis­se haben.

Ins­ge­samt besteht gro­ße Unsi­cher­heit, ob die vor­ge­stell­ten klei­nen bis mode­ra­ten Ver­bes­se­run­gen der HRQOL bezie­hungs­wei­se die Ver­min­de­rung der durch die Che­mo­the­ra­pie und Krank­heit ver­ur­sach­ten Sym­pto­me tat­säch­lich ursäch­lich der Mis­tel­the­ra­pie zuge­schrie­ben wer­den kön­nen, und ob die Ergeb­nis­se der Stu­di­en auf die gegen­wär­ti­gen Ver­hält­nis­se im deutsch­spra­chi­gen Raum über­trag­bar sind. Neue Stu­di­en könn­ten also wahr­schein­lich zu einer Ver­än­de­rung der Gesamt­ein­schät­zung der Evi­denz führen.

Bei neu­en ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en zu HRQOL soll­te ver­sucht wer­den das zen­tra­le metho­di­sche Pro­blem, eine dop­pel­te Ver­blin­dung auf­recht­zu­er­hal­ten, zu lösen.

Die vor­lie­gen­de Über­sichts­ar­beit zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit unter­liegt ver­schie­de­nen Limi­ta­tio­nen. Die umfas­sen­de sys­te­ma­ti­sche Lite­ra­tur­re­cher­che liegt mit 2017 schon län­ge­re Zeit zurück. Auto­ma­tisch aktua­li­sier­te Benach­rich­ti­gun­gen aus einer der biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken und die Durch­sicht aktu­el­ler Über­sichts­ar­bei­ten erlaub­ten jedoch zu bestä­ti­gen, dass auch gegen­wär­tig (Dezem­ber 2020) kei­ne neue­ren Stu­di­en ver­füg­bar sind. Von zwei in frü­he­ren Über­sichts­ar­bei­ten iden­ti­fi­zier­ten RCT waren kei­ne Voll­tex­te ver­füg­bar, sodass wir die Ergeb­nis­se nicht berich­tet haben. Die­se Stu­di­en hat­ten klei­ne Fall­zah­len zwi­schen 17 und 46 Pati­en­tin­nen, schlech­te Berichts­qua­li­tät und ein hohes Ver­zer­rungs­ri­si­ko. Dem­entspre­chend wür­de sich durch Ein- oder Aus­schluss die­ser Stu­di­en das Ergeb­nis der Bewer­tung nicht ändern. Auf­grund der Hete­ro­ge­ni­tät der Stu­di­en erschien es uns nicht sinn­voll, eine Meta­ana­ly­se für Ziel­grö­ßen zur Wirk­sam­keit oder Sicher­heit durch­zu­füh­ren. Aller­dings war die sta­tis­ti­sche Unsi­cher­heit, die durch eine Meta­ana­ly­se ver­rin­gert wer­den kann, nicht die wesent­li­che Limi­ta­ti­on, son­dern das hohe Poten­zi­al für sys­te­ma­ti­sche Ver­zer­rung der Effektgrößen.

Bewertung von Kosten und Kosteneffektivität

Methodik

Wich­tigs­te Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Studien

Für die Bewer­tung von Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie gel­ten die Ein-und Aus­schluss­kri­te­ri­en der Bewer­tung der Wirk­sam­keit und Sicher­heit für Stu­di­en­po­pu­la­ti­on, Inter­ven­ti­on und Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on. Ziel­grö­ßen sind die zusätz­li­chen Kos­ten der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie, sowie zusätz­li­che Kos­ten pro gewon­ne­nem oder qua­li­täts­ad­jus­tier­tem Lebens­jahr. Es wer­den alle gesund­heits­öko­no­mi­schen Stu­di­en­ty­pen ein­ge­schlos­sen. Die Eva­lua­tio­nen müs­sen sich auf den deutsch­spra­chi­gen Raum beziehen.

Literaturrecherche, ‑selektion, Bewertung der Studienqualität, Datenextraktion und Evidenzsynthese

Lite­ra­tur­re­cher­che und ‑Selek­ti­on wur­den ana­log zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit durch­ge­führt. Zur Daten­ex­trak­ti­on wer­den stan­dar­di­sier­te Extrak­ti­ons­for­mu­la­re ver­wen­det, zur Qua­li­täts­be­wer­tung der Kri­te­ri­en­ka­ta­log zur metho­di­schen Qua­li­tät gesund­heits­öko­no­mi­scher Stu­di­en der Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy Assess­ment in Health Care. Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka und Ergeb­nis­se wer­den in Evi­denz­ta­bel­len zusammengefasst.

Ergebnisse

In der Lite­ra­tur­re­cher­che wur­den nach Ent­fer­nen der Dupli­ka­te 243 Refe­ren­zen iden­ti­fi­ziert. Nach Sich­tung von Titel und Zusam­men­fas­sung (Abs­tract) wur­den fünf Arti­kel im Voll­text bestellt und eine Stu­die in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se eingeschlossen.

Es wur­de eine ver­glei­chen­de Kos­ten­ana­ly­se zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie iden­ti­fi­ziert, die auf Daten von vor 15 bis 20 Jah­ren gestützt ist. Die zugrun­de­lie­gen­de mul­ti­zen­tri­sche, retro­spek­ti­ve Kohor­ten­stu­die unter­such­te die Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der rou­ti­ne­mä­ßi­gen Nach­sor­ge in 53 zufäl­lig aus­ge­wähl­ten Kran­ken­häu­sern und Arzt­pra­xen in Deutsch­land. Direk­te medi­zi­ni­sche Kos­ten im sta­tio­nä­ren und ambu­lan­ten Bereich sowie indi­rek­te Kos­ten für einen Pro­duk­ti­vi­täts­aus­fall von bis zu maxi­mal 90 Tagen wur­den nach der Ope­ra­ti­on und dem Abschluss der adju­van­ten Che­mo- oder Radio­the­ra­pie erho­ben. Ins­ge­samt wur­den die Daten von 741 Pati­en­tin­nen ana­ly­siert: 167 mit beglei­ten­der Mis­tel­the­ra­pie, 514 mit Stan­dard­the­ra­pie ohne beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie, 60 Pati­en­tin­nen, die zwi­schen Stan­dard­the­ra­pie allein und beglei­ten­der Mis­tel­the­ra­pie gewech­selt hatten.

Die durch­schnitt­li­chen Gesamt­kos­ten inner­halb von fünf Jah­ren für eine Pati­en­tin mit beglei­ten­der Mis­tel­the­ra­pie lagen bei 4.504 Euro, ver­gli­chen mit 9.996 Euro für eine Pati­en­tin mit Stan­dard­the­ra­pie. Der Unter­schied war haupt­säch­lich auf die sta­tio­nä­ren Kos­ten und die Kos­ten für den Pro­duk­ti­vi­täts­ver­lust zurück­zu­füh­ren. Anga­ben zur sta­tis­ti­schen Unsi­cher­heit wur­den nicht berich­tet. Die Stu­die weist vie­le Limi­ta­tio­nen bei der Daten­qua­li­tät auf, Haupt­schwä­che ist jedoch das Stu­di­en­de­sign der zugrun­de­lie­gen­den Beob­ach­tungs­stu­die, in der kei­ne Kon­trol­le für sys­te­ma­ti­sche Ver­zer­run­gen erfolgte.

Diskussion

Stu­di­en zur Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie wur­den nicht gefunden.

Der gro­ße Kos­ten­un­ter­schied zuguns­ten der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie in der ver­glei­chen­den Kos­ten­ana­ly­se kann auf­grund des hohen Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als nicht auf einen kau­sa­len Effekt der Mis­tel­the­ra­pie zurück­ge­führt wer­den, da die Daten auf einer Beob­ach­tungs­stu­die ohne jeg­li­che Kon­trol­le für sys­te­ma­ti­sche Effekt­ver­zer­rung durch Stör­grö­ßen (Con­foun­der) basie­ren. Daten zum Bil­dungs­stand sowie auch ande­rer pro­gnos­ti­scher Fak­to­ren, die bekann­te Stör­grö­ßen sind, wur­den in der Stu­die aber nicht erho­ben. Es bleibt also unklar, ob eine beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie die Krank­heits­kos­ten in der Nach­sor­ge von Brust­krebs ver­rin­gern kann.

Solan­ge die Fra­ge der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie unsi­cher ist, lässt sich auch die Fra­ge der Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät nicht beantworten.

Bewertung von Patienten- und sozialen Aspekten

Methodik

Wich­tigs­te Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Studien

Es wur­den alle ver­öf­fent­lich­ten Stu­di­en zur Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ein­ge­schlos­sen, die sich auf den deutsch­spra­chi­gen Raum bezie­hen und Ergeb­nis­se zu rele­van­ten Ziel­grö­ßen zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten berich­tet haben. Rele­van­te Ziel­grö­ßen sind: Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie, Wis­sen, Ein­stel­lung, Akzep­tanz, Zufrie­den­heit, Erfah­run­gen, Erwar­tun­gen der Anwen­de­rin­nen der Mis­tel­the­ra­pie, sowie der Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie; Art und Umfang der Kom­mu­ni­ka­ti­on und Infor­ma­ti­on zur Mis­tel­the­ra­pie sowie deren Bewer­tung durch Pati­en­tin­nen. Die Ziel­grö­ßen konn­ten aus Per­spek­ti­ve der Pati­en­tin­nen, aus Sicht von deren Betreu­en­den oder Fami­li­en­an­ge­hö­ri­gen, oder des behan­deln­den Fach­per­so­nals berich­tet wer­den. Quan­ti­ta­ti­ve und qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en­ty­pen ohne wei­te­re Ein­schrän­kung konn­ten ein­ge­schlos­sen werden.

Literaturrecherche, ‑selektion, Bewertung der Studienqualität, Datenextraktion und Evidenzsynthese

Für die Lite­ra­tur­re­cher­che wur­de neben der oben bereits beschrie­be­nen domä­nen­über­grei­fen­den Suche und der umfas­sen­den Suche nach grau­er Lite­ra­tur zusätz­lich eine sys­te­ma­ti­sche Daten­bank­su­che in zwölf Daten­ban­ken aus den Berei­chen Medi­zin, Öko­no­mie, Sozio­lo­gie und Psy­cho­lo­gie durch­ge­führt. Die Refe­ren­zen wur­den durch zwei Autorin­nen unab­hän­gig von­ein­an­der auf Erfül­lung der Ein­schluss­kri­te­ri­en über­prüft und selek­tiert. Unstim­mig­kei­ten in der Bewer­tung wur­den durch Dis­kus­si­on gelöst. Zusätz­lich erfolg­te eine Hand­su­che in den Lite­ra­tur­ver­zeich­nis­sen der ein­ge­schlos­se­nen Pri­mär­stu­di­en. Zur Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als wur­den die Check­lis­ten des Cri­ti­cal App­rai­sal Skills Pro­gram in ori­gi­na­ler oder ange­pass­ter Form ver­wen­det. Aus den ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en wur­den die rele­van­ten Cha­rak­te­ris­ti­ka und Ergeb­nis­se von einer Per­son extra­hiert und von einer zwei­ten auf Rich­tig­keit über­prüft. Die Ergeb­nis­se für quan­ti­ta­ti­ve Pri­mär­stu­di­en wur­den zusam­men­ge­fasst und in Evi­denz­ta­bel­len prä­sen­tiert. Die qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en wur­den über eine qua­li­ta­ti­ve Inhalts­ana­ly­se untersucht.

Ergebnisse

In der Lite­ra­tur­re­cher­che wur­den nach Ent­fer­nen der Dupli­ka­te 318 Refe­ren­zen iden­ti­fi­ziert. Nach der Durch­sicht der Titel und Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tract) wur­den 96 Arti­kel im Voll­text über­prüft. Ins­ge­samt wur­den zwölf Quer­schnitt­stu­di­en – neun zur Pati­en­tin­nen- und drei zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve – sowie drei qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se zur Bewer­tung der Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­te eingeschlossen.

In zehn Stu­di­en mit 3.421 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wer­den Ergeb­nis­se zur Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me von kom­ple­men­tä­rer und inte­gra­ti­ver Medi­zin (KIM) und der Mis­tel­the­ra­pie berich­tet: Im Medi­an wen­den 24,9 % (Spann­wei­te: 7,3 bis 46,3 %) der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs eine Mis­tel­the­ra­pie an. Sie­ben der zehn Stu­di­en mit 2.482 Pati­en­tin­nen berich­ten sozio­de­mo­gra­fi­sche, krank­heits- oder the­ra­pie­be­zo­ge­ne Merk­ma­le, die bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs häu­fi­ger bei Anwen­dung kom­ple­men­tä­rer Ver­fah­ren vor­kom­men als bei Nicht-Anwen­dung. KAM-Nut­zen­de (KAM = Kom­ple­men­tä­re und alter­na­ti­ve Medi­zin) sind jün­ger, haben ein höhe­res Bil­dungs­ni­veau und einen schwe­re­ren Krankheitsverlauf.

Drei Stu­di­en mit 654 Fach­per­so­nen (meis­tens Ärz­ten und Ärz­tin­nen) berich­ten Ergeb­nis­se zur Häu­fig­keit des Ein­sat­zes von KIM und der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie und zu Merk­ma­len des Fach­per­so­nals, das sie anwen­det: Im Medi­an set­zen 29,3 % (Spann­wei­te: 29,3 bis 79,2 %) die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie ein. Anwen­den­de des behan­deln­den Fach­per­so­nals sind typi­scher­wei­se eher älter und arbei­ten im nie­der­ge­las­se­nen Bereich oder haben einen höhe­ren hier­ar­chi­schen Sta­tus im Krankenhaus.

Acht Stu­di­en beschrei­ben die Ein­stel­lung der Befrag­ten zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie und wel­chen Gewinn sie sich von der Anwen­dung erwar­ten: zwei Quer­schnitt­stu­di­en mit 197 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, drei Quer­schnitt­stu­di­en mit 654 behan­deln­den Per­so­nen und drei qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en mit 43 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. In einer Stu­die war für 90 % der KIM-Anwen­de­rin­nen das Ver­trau­en zur bera­ten­den Per­son und die wahr­ge­nom­me­ne Kom­pe­tenz bezüg­lich KIM wich­tig, weil sie dadurch das Gefühl hat­ten, dass das KIM-Ver­fah­ren gut für sie sei. In einer ande­ren Stu­die wol­len Pati­en­tin­nen nichts unver­sucht las­sen (47 %), sie wün­schen sich eine akti­ve­re Rol­le in der Behand­lung (47 %) oder wol­len die Stan­dard­the­ra­pie ent­we­der ergän­zen (31 %) oder sanf­ter ohne Neben­wir­kun­gen gestal­ten (18 %). Bei 3,6 % ist die kon­ven­tio­nel­le The­ra­pie wir­kungs­los und die Mis­tel­the­ra­pie stellt die letz­te Opti­on dar. Kon­kret ist die Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie mit der Erwar­tung ver­bun­den, weni­ger Neben­wir­kun­gen bei der kon­ven­tio­nel­len Krebs­the­ra­pie zu haben und das Immun­sys­tem zu sti­mu­lie­ren. Grün­de für die Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie beim Fach­per­so­nal waren der Wunsch der Pati­en­tin­nen (82 %), Moti­va­ti­on der Pati­en­tin­nen (62 %), die Erwei­te­rung des eige­nen Ange­bots­spek­trums (59 %), die eige­ne Über­zeu­gung (55 bezie­hungs­wei­se 66 %) oder der Glau­be an die Unwirk­sam­keit der kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie (46 %). Zu den Grün­den gegen die Anwen­dung gehö­ren, dass Zeit ver­lo­ren geht (32,9 %), unkon­ven­tio­nel­le Metho­den zu teu­er sind (30,4 %) und die Anwen­dung kon­ven­tio­nel­ler Metho­den ver­hin­dert wird (27,3 %). Zudem fehll­ten spe­zi­fi­sches Fach­wis­sen und Personal.

Eine Online-Quer­schnitt­stu­die mit 80 Pati­en­tin­nen und zwei qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en mit 34 Pati­en­tin­nen berich­ten Ergeb­nis­se zur Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on und zur Arzt-Pati­en­ten­Kom­mu­ni­ka­ti­on. 70 % der Pati­en­tin­nen mein­ten, dass die Bera­tungs­zeit zu KAM nicht aus­rei­chend war und nur 53 % dach­ten, dass die Ärz­tin bezie­hungs­wei­se der Arzt gut über KAM infor­miert sei. Aus den qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en ging her­vor, dass sich Pati­en­tin­nen eine per­sön­li­che Bera­tung zu KIM bezie­hungs­wei­se der Mis­tel­the­ra­pie von ihrem behan­deln­den Arzt/​ihrer behan­deln­den Ärz­tin wün­schen, dass nicht nur ein Abra­ten, son­dern auch ein Nicht-Anspre­chen als Abra­ten inter­pre­tiert wer­den kann.

Kei­ne Stu­die berich­tet von Zugangs­be­schrän­kun­gen. Als beson­de­re Her­aus­for­de­rung bei der Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie berich­ten nur Ärz­tin­nen bezie­hungs­wei­se Ärz­te im Kran­ken­haus-Set­ting in einer Stu­die, dass KIM nicht Teil der Rou­tin­ever­sor­gung sei, wodurch die Anwen­dung kaum mög­lich und abre­chen­bar wäre.

Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al und metho­di­sche Qua­li­tät der ein­ge­schlos­se­nen Studien

Die Ergeb­nis­se der Quer­schnitt­stu­di­en wer­den als vali­de ein­ge­stuft. Frag­lich ist, ob die Rekru­tie­rung der Stich­pro­ben in den ein­zel­nen Stu­di­en­zen­tren geeig­net war, um reprä­sen­ta­ti­ve Ergeb­nis­se für alle Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in Deutsch­land zu erhal­ten. Das jewei­li­ge Stu­di­en-Set­ting und die Selbst­se­lek­ti­on der Teil­neh­men­den könn­ten die Ergeb­nis­se beein­flusst haben. Die Über­trag­bar­keit der Ergeb­nis­se aus den Stu­di­en auf die Ziel­po­pu­la­ti­on des HTA-Berichts ist somit unklar und wird durch Män­gel in der Daten­qua­li­tät ver­stärkt, wie bei­spiels­wei­se einer intrans­pa­ren­ten Beschrei­bung der Pati­en­ten­cha­rak­te­ris­ti­ka in einer anony­men Online-Befra­gung. Die qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en wei­sen unter­schied­li­che metho­di­sche Män­gel auf. So wur­de z. B. das Ver­hält­nis zwi­schen Befrag­ten und Inter­view­en­dem in kei­ner der Stu­di­en ange­mes­sen bedacht bezie­hungs­wei­se beschrie­ben und auch die Daten­ana­ly­se war an vie­len Stel­len wenig nachvollziehbar.

Ins­ge­samt ist die Daten­ba­sis zu allen Ziel­grö­ßen außer der Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me aus der Per­spek­ti­ve der Pati­en­tin­nen mit 197 in Quer­schnitt­stu­di­en und 43 in qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en gering. Die Daten­la­ge zur Sicht des behan­deln­den Fach­per­so­nals ist mit drei Stu­di­en und 654 Teil­neh­men­den etwas bes­ser. Aller­dings sind zwei der drei Stu­di­en bereits 20 Jah­re alt.

Diskussion

Cir­ca ein Vier­tel der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs nimmt eine beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie in Anspruch. Und zumin­dest im Set­ting der iden­ti­fi­zier­ten Quer­schnitt­stu­di­en aus der Behan­deln­den­per­spek­ti­ve bie­ten sie cir­ca 29 % ihren Pati­en­tin­nen an.

Defi­zi­te wur­den beim Wis­sen zur Mis­tel­the­ra­pie und bei der Kom­mu­ni­ka­ti­on sowie der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on deut­lich. Pati­en­tin­nen füh­len sich zu wenig über die Mis­tel­the­ra­pie infor­miert und wün­schen sich mehr und län­ge­re per­sön­li­che Bera­tung durch eine kom­pe­ten­te Fach­per­son, bevor­zugt aus dem Bereich Onko­lo­gie oder All­ge­mein­me­di­zin. Die Mög­lich­keit zur selbst­stän­di­gen Infor­ma­ti­on im Inter­net ersetzt die­sen Bera­tungs­be­darf nicht. Die­ses Wis­sens­de­fi­zit geben auch die behan­deln­den Fach­per­so­nen an und äußer­ten sich zur eige­nen Unsi­cher­heit bezüg­lich der Mis­tel­the­ra­pie auf­grund der unkla­ren Evi­denz­la­ge zur Wirk­sam­keit und feh­len­dem Wis­sen zu kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren im Allgemeinen.

Die Mis­tel­the­ra­pie oder KIM im All­ge­mei­nen soll­te im Arzt-Pati­en­ten-Gespräch pro­ak­tiv the­ma­ti­siert wer­den. Ziel für die Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on soll­te sein, auf den jewei­li­gen Bera­tungs­be­darf ein­zu­ge­hen und her­aus­zu­fin­den, wel­ches Bedürf­nis durch die Mis­tel­the­ra­pie erfüllt wer­den soll oder erfüllt wird, um dar­auf in der The­ra­pie­pla­nung einzugehen.

Die der­zeit (Dezem­ber 2020) in der Kon­sul­ta­ti­ons­fas­sung vor­lie­gen­de S‑3-Leit­li­nie der Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten „Kom­ple­men­tär­me­di­zin in der Behand­lung von onko­lo­gi­schen Pati­en­tin­nen“ kann eine Grund­la­ge für evi­denz­ba­sier­te Ent­schei­dun­gen in der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on lie­fern. Bei der Ent­wick­lung, Ver­wen­dung und Emp­feh­lung von Infor­ma­tio­nen für Pati­en­tin­nen, soll­te auch das Inter­net als Infor­ma­ti­ons­quel­le nicht außer Acht gelas­sen werden.

Es feh­len qua­li­ta­tiv hoch­wer­ti­ge Befra­gun­gen von Pati­en­tin­nen zu allen Aspek­ten außer der Inan­spruch­nah­me von kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­schen Ver­fah­ren und der Mis­tel­the­ra­pie, eben­so wie neue­re Befra­gun­gen des behan­deln­den Fach­per­so­nals. Die­se könn­ten eine Grund­la­ge für ver­bes­ser­te Pati­en­tin­nen­in­for­ma­tio­nen und Kom­mu­ni­ka­ti­ons­pro­zes­se darstellen.

Limi­ta­tio­nen der vor­lie­gen­den Ana­ly­se bestehen dar­in, dass mög­li­cher­wei­se nicht alle rele­van­ten Stu­di­en über die Lite­ra­tur­re­cher­che iden­ti­fi­ziert wer­den konn­ten. Zu Wis­sen, Ein­stel­lung, Akzep­tanz, Zufrie­den­heit, Erfah­run­gen, Erwar­tun­gen, Zugang, Art und Umfang der Kom­mu­ni­ka­ti­on und Infor­ma­ti­on zur Mis­tel­the­ra­pie und deren Bewer­tung durch Pati­en­tin­nen liegt eine zu gerin­ge Daten­ba­sis vor und die Reprä­sen­ta­ti­vi­tät der ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in Deutsch­land und auch für das behan­deln­de Fach­per­so­nal ist fraglich.

Ethische Bewertung

Methodik

Die ethi­sche Bewer­tung bestand aus drei Tei­len. Im ers­ten Teil wur­de recher­chiert, ob bereits bestehen­de Emp­feh­lun­gen oder Leit­li­ni­en zum Umgang mit den genu­in ethi­schen Aspek­ten der Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs vor­lie­gen. Im zwei­ten Teil wur­de eine sys­te­ma­ti­sche Über­sichts­ar­beit durch­ge­führt, die das Ziel ver­folg­te, ethi­sche Aspek­te bei der Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs zu iden­ti­fi­zie­ren. Hier­für wur­de die ein­ge­schlos­se­ne Lite­ra­tur mit­tels Metho­den der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se aus­ge­wer­tet. In einem drit­ten Teil wur­den die Ergeb­nis­se der Lite­ra­tur­re­cher­che anhand eines ethi­schen Rah­men­ge­rüs­tes den für Medi­zin und Public Health rele­van­ten ethi­schen Prin­zi­pi­en (kurz: Nut­zen, Scha­den, Effi­zi­enz (Kos­ten), Gerech­tig­keit, Selbst­be­stim­mung und Legi­ti­mi­tät) zuge­ord­net. Zudem wur­den auf Basis theo­re­ti­scher Refle­xi­on wei­te­re Aspek­te hinzugefügt.

Für die Lite­ra­tur­su­che wur­den die Daten­ban­ken Pub­Med, Phil­Pa­pers, Sowi­port und Ethics­web ver­wen­det. Iden­ti­fi­ziert wur­den ethi­sche Aspek­te mit­tels der Prin­zi­pi­en des erwähn­ten Rah­men­ge­rüsts (das heißt, etwas ist dann ein ethi­scher Aspekt, wenn der Aspekt einen Bezug zu Nut­zen, Scha­den, Gerech­tig­keit usw. hat).

Die aus der ein­ge­schlos­se­nen Lite­ra­tur extra­hier­ten ethi­schen Aspek­te wur­den anhand des Rah­men­ge­rüsts, mit dem sie iden­ti­fi­ziert wur­den, auch kate­go­ri­siert und mit­tels induk­ti­ver Kate­go­rien­bil­dung (das heißt, der Bil­dung von über­ge­ord­ne­ten Kate­go­rien anhand des Ver­gleichs des gefun­de­nen Mate­ri­als) in wei­ter­ge­hen­de, spe­zi­fi­sche­re Unter­ka­te­go­rien eingeordnet.

Ergebnisse

Es wur­den 17 Fach­ar­ti­kel ein­ge­schlos­sen. In der Aus­wer­tung die­ser Fach­ar­ti­kel konn­ten 22 ethi­sche Aspek­te her­aus­ge­ar­bei­tet wer­den. Durch die ergän­zen­de theo­re­ti­sche Refle­xi­on wur­den vier wei­te­re ethi­sche Aspek­te iden­ti­fi­ziert, die nicht in der ein­ge­schlos­se­nen Lite­ra­tur abge­bil­det waren. Eben­so hat die Lite­ra­tur­re­cher­che kei­ne spe­zi­fi­schen Bei­trä­ge zu berufs­ethi­schen Aspek­ten gelie­fert. Aus den ande­ren Domä­nen sind kei­ne wei­te­ren Aspek­te ergänzt wor­den. Dadurch konn­ten ins­ge­samt 26 ethi­sche Aspek­te iden­ti­fi­ziert wer­den, die für die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs poten­zi­ell rele­vant sein können.

Die 26 ethi­schen Aspek­te wur­den in sechs Haupt­ka­te­go­rien ein­ge­teilt. Die­se ent­spre­chen den ver­wen­de­ten ethi­schen Prin­zi­pi­en (Nut­zen, Scha­den, Selbst­be­stim­mung, Gerech­tig­keit, Effi­zi­enz (Kos­ten), Legi­ti­mi­tät). Den Prin­zi­pi­en „Gerech­tig­keit“ und „Legi­ti­mi­tät“ lie­ßen sich kei­ne ethi­schen Aspek­te zuord­nen. Zur kon­kre­te­ren the­ma­ti­schen Ein­tei­lung der Aspek­te wur­den fer­ner acht Unter­ka­te­go­rien gebil­det. Von den 26 Aspek­ten wur­den 21 als ethi­sche Risi­ken (Gefahr, ein ethi­sches Prin­zip unzu­rei­chend zu berück­sich­ti­gen) und fünf als ethi­sche Her­aus­for­de­run­gen (Abwä­gung zwi­schen ethi­schen Prin­zi­pi­en erfor­der­lich) klas­si­fi­ziert. Die­se ethi­schen Aspek­te wur­den zu acht Kri­te­ri­en (was ist ethisch erfor­der­lich?) und vier Kon­flik­ten (was muss abge­wo­gen wer­den?) kon­kre­ti­siert und zusammengeführt.

Zusam­men­fas­send las­sen sich anhand der Aspek­te und Kriterien/​Konflikte sechs über­grei­fen­de The­men festhalten:

Als allgemeine(re) The­men, die grund­sätz­lich auch bei ande­ren The­ra­pien im Bereich der Kom­ple­men­tär- und Inte­gra­tiv­me­di­zin oder auch bei kon­ven­tio­nel­len The­ra­pien zutref­fend sein kön­nen, sind zu nennen:

  • 1. Schwie­rig­kei­ten bei der infor­mier­ten Ein­wil­li­gung in die The­ra­pie (z. B. wel­che Inhal­te erfor­der­lich sind, um eine aus­rei­chen­de Infor­mie­rung zu gewähr­leis­ten, oder wie die Frei­heit der Ein­wil­li­gung vor zu star­ker Beein­flus­sung vor allem von außen sicher­ge­stellt wer­den kann);

  • 2. damit ver­bun­den ist eine mög­li­che Gefahr eines „the­ra­peu­ti­schen Miss­ver­ständ­nis­ses“, das heißt, einer feh­ler­haf­ten Über­zeu­gung einer Pati­en­tin, dass eine nur pal­lia­tiv ein­ge­setz­te The­ra­pie Teil einer kau­sa­len The­ra­pie sei (zur Behand­lung des Brust­kreb­ses diene);

  • 3. Schwie­rig­kei­ten bei der Abwä­gung von Scha­dens- und Nut­zen­po­ten­zia­len der The­ra­pie (inklu­si­ve Wech­sel- und Neben­wir­kun­gen) oder deren Unterlassung.

Hin­zu kom­men spe­zi­fi­sche­re The­men, die bei der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie beson­ders auftreten:

  • 4. Pro­ble­me der quan­ti­ta­tiv und/​oder qua­li­ta­tiv nicht aus­rei­chen­den Evi­denz, um Nut­zen- und Scha­dens­po­ten­zia­le abschät­zen zu kön­nen, sowie zugrun­de­lie­gen­de Pro­ble­me der Evi­denz­ge­ne­rie­rung für die Misteltherapie;

  • 5. die mög­li­che man­geln­de Kom­mu­ni­ka­ti­on oder Infor­mie­rung zwi­schen Ärztinnen/​Ärzten, Kom­ple­men­tär-/In­te­gra­tiv­me­di­zin-Behan­deln­den und/​oder Pati­en­tin­nen, ob eine Mis­tel­the­ra­pie begon­nen wird oder wur­de und mit wel­chen Modalitäten;

  • 6. Schwie­rig­kei­ten mit dem Umgang von all­fäl­li­gen Placebo‑, aber auch Noce­bo-Effek­ten bei der Misteltherapie.

Diskussion

Ein Dreh- und Angel­punkt der ethi­schen Bewer­tung der pal­lia­ti­ven (und auch adju­van­ten) Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs dürf­te die pro­ble­ma­ti­sche Evi­denz­la­ge hin­sicht­lich Wirk­sam­keit und Sicher­heit dar­stel­len. Zum einen bezie­hen sich man­che ethi­schen Aspek­te bezie­hungs­wei­se Kriterien/​Konflikte unmit­tel­bar auf die­se, so bei­spiels­wei­se all jene, die mit der Abschät­zung und Abwä­gung von Nut­zen-sowie Scha­dens­po­ten­zia­len zu tun haben. Zum ande­ren sind aber auch wei­te­re ethi­sche Aspek­te bezie­hungs­wei­se Kriterien/​Konflikte von der Evi­denz­la­ge abhän­gig, so z. B. die Bedin­gun­gen einer erfolg­rei­chen infor­mier­ten Ein­wil­li­gung in eine The­ra­pie (Auf­klä­rung über Nut­zen- und Scha­dens­po­ten­zia­le, Infor­mie­rung über die Evi­denz­la­ge bezie­hungs­wei­se Stand der Wis­sen­schaft) oder die Kom­mu­ni­ka­ti­on zwi­schen Ärztinnen/​Ärzten und Kom­ple­men­tär-/In­te­gra­tiv­me­di­zi­nisch-Behan­deln­den auf­grund mög­li­cher Dis­kre­pan­zen bei der Ein­schät­zung der Wirksamkeit.

Bei die­sen Ent­schei­dun­gen wird – zumin­dest, solan­ge Scha­dens­po­ten­zia­le als mini­mal ein­ge­schätzt wer­den und die Finan­zie­rung unpro­ble­ma­tisch ist – im kon­kre­ten Ein­zel­fall im beson­de­ren Maße die Selbst­be­stim­mung der Pati­en­tin­nen ethisch maß­geb­lich sein. Dar­über hin­aus könn­ten sich bei einer all­fäl­li­gen adju­van­ten (nicht-pal­lia­ti­ven) Mis­tel­the­ra­pie, die aus­schließ­lich von den Pati­en­tin­nen pri­vat zu bezah­len ist, zusätz­li­che Fra­gen hin­sicht­lich der Gerech­tig­keit der recht­li­chen Rege­lung stel­len, da Kran­ken­kas­sen Mis­tel­the­ra­pie nur als pal­lia­ti­ve, nicht aber als adju­van­te The­ra­pie erstatten.

Über den Ein­zel­fall hin­aus müs­sen auch Ent­schei­dun­gen auf der poli­ti­schen Ebe­ne dahin­ge­hend getrof­fen wer­den, ob die Kos­ten­er­stat­tung der pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs ange­sichts der Unsi­cher­hei­ten bei der Wirk­sam­keit wei­ter­hin erfol­gen soll. Auf insti­tu­tio­nel­ler Ebe­ne ist unklar, ob die­se Unsi­cher­heit mit­tel- sowie lang­fris­tig durch meh­re­re neue und/​oder bes­se­re Stu­di­en auf­ge­ho­ben wer­den kann.

Beson­ders zu beto­nen bleibt bei der (pal­lia­ti­ven, aber auch adju­van­ten) Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs aber die Gefahr, auf­grund von Vor­ur­tei­len basie­rend auf ihrer Zuge­hö­rig­keit zur Kom­ple­men­tär- oder Inte­gra­tiv­me­di­zin eine unfai­re Ein­schät­zung der Nut­zen- sowie Scha­dens­po­ten­zia­le und/​oder eine nicht aus­rei­chend neu­tra­le Auf­klä­rung über die The­ra­pie durch­zu­füh­ren. Dabei sind sowohl mög­li­che nega­ti­ve als auch posi­ti­ve Vor­ur­tei­le (unter ande­rem auf­grund welt­an­schau­li­cher Über­zeu­gun­gen) glei­cher­ma­ßen zu beach­ten, da eine unkri­ti­sche und über-opti­mis­ti­sche Ein­schät­zung der Nut­zen­po­ten­zia­le mit einer dann hin­sicht­lich des Nut­zens sys­te­ma­tisch ver­zerr­ten Auf­klä­rung einer Pati­en­tin eben­falls als ethisch pro­ble­ma­tisch zu beur­tei­len wäre.

Zusammenfassende Diskussion, Schlussfolgerungen und Empfehlungen

Der vor­lie­gen­de HTA-Bericht beinhal­tet eine sys­te­ma­ti­sche Lite­ra­tur­über­sicht zu Wirk­sam­keit und Sicher­heit, Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät, Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten sowie zur ethi­schen Bewertung.

Im Rah­men die­ses HTA-Berichts konn­ten kei­ne RCT zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie hin­sicht­lich des Gesamt­über­le­bens bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs iden­ti­fi­ziert wer­den. Eine Stu­die mit gerin­gen Pati­en­ten­zah­len zeig­te nach fünf Jah­ren kei­nen Unter­schied im krank­heits­frei­en Über­le­ben zwi­schen Pati­en­tin­nen mit und ohne beglei­ten­der Misteltherapie.

Es gibt Evi­denz aus drei ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en, dass Neben­wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie gemes­sen anhand von Sym­ptom­ska­len abge­mil­dert und die HRQOL gemes­sen anhand von Funk­ti­ons­ska­len erhöht wird. Aller­dings sind die Effek­te eher gering bis mode­rat. Es ist unsi­cher, ob die­se Effek­te durch sys­te­ma­ti­sche Ver­zer­rung der nur sub­jek­tiv mess­ba­ren Ziel­grö­ßen auf­grund unzu­rei­chen­der Ver­blin­dung in den Stu­di­en bedingt sein könnten.

Bekann­te Neben­wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie, wie leicht­gra­di­ge und mode­ra­te Lokal­re­ak­tio­nen, die in die­sen und wei­te­ren vier nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en erho­ben wur­den, sind häu­fig, aber gerin­gen Aus­ma­ßes. Mög­li­che Wech­sel­wir­kun­gen zwi­schen Krebs­me­di­ka­men­ten und Mis­tel­ex­trak­ten, die auf der Immun­sti­mu­la­ti­on beru­hen könn­ten, wur­den in den ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en in die­sem HTA-Bericht nicht untersucht.

Zu Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie gibt es kei­ne aus­rei­chend vali­den Studien.

Auf­grund die­ser ins­ge­samt unsi­che­ren Daten­la­ge kann nicht emp­foh­len wer­den, die Finan­zie­rung der Mis­tel­the­ra­pie durch die GKV auf die adju­van­te The­ra­pie aus­zu­deh­nen. Über den Ein­zel­fall hin­aus müs­sen auch Ent­schei­dun­gen auf der poli­ti­schen Ebe­ne dahin­ge­hend getrof­fen wer­den, ob die Kos­ten­er­stat­tung der pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs ange­sichts der Unsi­cher­hei­ten bei der Wirk­sam­keit wei­ter­hin erfol­gen soll.

Obwohl die Mis­tel­the­ra­pie rezept­frei zuge­las­sen und ver­füg­bar ist, ist zu hof­fen, dass wei­te­re ran­do­mi­sier­te Stu­di­en durch­ge­führt wer­den, um die Unsi­cher­heit hin­sicht­lich der Wirk­sam­keit zur Ver­bes­se­rung der HRQOL zu redu­zie­ren und auch mög­li­che Wech­sel­wir­kun­gen zwi­schen Krebs­me­di­ka­men­ten und Mis­tel­ex­trak­ten als mög­li­che Neben­wir­kun­gen zu erfas­sen. Auch die Wirk­sam­keit hin­sicht­lich des gesam­ten und des pro­gres­si­ons­frei­en Über­le­bens soll­ten unter­sucht wer­den. Eine Über­sichts­ar­beit spe­zi­ell zu den metho­di­schen Her­aus­for­de­run­gen von ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en zur Mis­tel­the­ra­pie und ent­spre­chen­den Lösungs­an­sät­zen, könn­te dann ver­wen­det wer­den, um ein adäqua­tes Stu­di­en­de­sign zu entwickeln.

Auch zu Wis­sen, Ein­stel­lung, Akzep­tanz, Zufrie­den­heit, Erfah­run­gen, Erwar­tun­gen, Zugang, Art und Umfang der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on und Infor­ma­ti­on zur Mis­tel­the­ra­pie soll­ten mög­lichst reprä­sen­ta­ti­ve Befra­gun­gen durch­ge­führt werden.

Die Unsi­cher­heit der bestehen­den Daten­la­ge macht es umso wich­ti­ger, die Pati­en­tin­nen neu­tral und kom­pe­tent zu bera­ten, unab­hän­gig davon, wel­che Ein­stel­lung die Behan­deln­den oder Bera­ten­den selbst zur Mis­tel­the­ra­pie haben. Die weni­gen Stu­di­en aus Pati­en­tin­nen­sicht mit klei­nen Teil­neh­men­den­zah­len wei­sen dar­auf hin, dass sich die Pati­en­tin­nen häu­fig nicht aus­rei­chend durch Fach­per­so­nal bera­ten füh­len und z. B. bei ableh­nen­der Hal­tung der Behan­deln­den die­se dann nicht über eine statt­fin­den­de Mis­tel­the­ra­pie infor­mie­ren. Ein wich­ti­ger Bestand­teil der Pati­en­tin­nen­be­ra­tung soll­te die ver­ständ­li­che und trans­pa­ren­te Über­mitt­lung der Tat­sa­che sein, dass es der­zeit kei­nen wis­sen­schaft­li­chen Nach­weis gibt, ob die Mis­tel­the­ra­pie die Über­le­bens­zeit oder das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs rele­vant ver­bes­sert, dass eine Ver­bes­se­rung der HRQOL als eher mode­rat ein­zu­schät­zen ist und eben­falls nicht als gesi­chert gel­ten kann. Außer­dem soll­te dar­auf hin­ge­wie­sen wer­den, dass auf­grund der Immun­sti­mu­la­ti­on even­tu­ell Wech­sel­wir­kun­gen zwi­schen Krebs­me­di­ka­men­ten und Mis­tel­the­ra­pie auf­tre­ten könn­ten, dazu aber eben­falls unzu­rei­chen­de Daten vor­lie­gen. Für Pati­en­tin­nen, die medi­zi­ni­sche Infor­ma­tio­nen aus dem Inter­net nut­zen möch­ten, soll­ten Hin­wei­se auf ver­trau­ens­wür­di­ge Inter­net­sei­ten, die Infor­ma­tio­nen zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie ent­hal­ten, gege­ben werden.

Executive Summary

Background

Can­cer is the second most com­mon cau­se of death in Ger­ma­ny after car­dio­vas­cu­lar dise­a­se. For women, breast can­cer ranks first in terms of can­cer-spe­ci­fic deaths and new can­cer cases, accoun­ting for 18,736 deaths and 30.8 % of all new can­cer cases in 2016. The age-stan­dar­di­sed inci­dence of breast can­cer in 2016 was 112.2 women per 100,000, and the age-stan­dar­di­sed inci­dence of death was 23.4 women with breast can­cer per 100,000. The mean (medi­an) age of onset is 64 years and the rela­ti­ve sur­vi­val rate after ten years is 82 %, indi­ca­ting that the chan­ces of cure and sur­vi­val are rela­tively good. In addi­ti­on to sur­gery and depen­ding on the tumour sta­tus, che­mo­the­ra­py can be used to tre­at breast can­cer. Che­mo­the­ra­py is usual­ly asso­cia­ted with side effects such as diar­rhoea, fati­gue, hair loss, fever, and blood for­ma­ti­on dis­or­ders. This signi­fi­cant­ly impairs the pati­ents’ qua­li­ty of life during treatment.

Mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons are used for the con­co­mi­tant tre­at­ment of can­cer in Ger­ma­ny. A major goal of tre­at­ment is to impro­ve the health-rela­ted qua­li­ty of life during the­ra­py, which is limi­t­ed due to the toxi­ci­ty of che­mo­the­ra­py. Mist­le­toe the­ra­py is clas­si­fied as com­ple­men­ta­ry or inte­gra­ti­ve medi­ci­ne. The bio­che­mi­cal mecha­nisms of action of mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons are attri­bu­ted to mist­le­toe lec­tins and vis­co­to­xins, which have a non-spe­ci­fic immu­no­sti­mu­lant and a cyto­sta­tic effect. Anthro­po­so­phi­cal mist­le­toe extra­cts wit­hout stan­dar­di­sed lec­tin con­tent and mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons regis­tered as her­bal reme­dies with stan­dar­di­sed lec­tin con­tent are sold on the Ger­man mar­ket. All mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons are available wit­hout pre­scrip­ti­on. The cos­ts of mist­le­toe the­ra­py as part of pal­lia­ti­ve tre­at­ment for pati­ents with meta­sta­tic breast can­cer are cover­ed by the sta­tu­to­ry health insu­rance. Mist­le­toe the­ra­py as a part of adju­vant tre­at­ment for non-meta­sta­tic breast can­cer is not cover­ed due to the uncer­tain evi­dence curr­ent­ly available. The HTA report by Lan­ge-Lind­berg et al. (2006) “Mist­le­toe the­ra­py as an adju­vant tre­at­ment to redu­ce the toxi­ci­ty of che­mo­the­ra­py of mali­gnant dise­a­ses” con­cluded that only in the case of breast can­cer were the­re indi­ca­ti­ons that an adju­vant mist­le­toe the­ra­py could impro­ve the patient’s qua­li­ty of life. The cur­rent Ger­man medi­cal gui­de­line on ear­ly detec­tion, dia­gno­sis, and the­ra­py of breast can­cer sta­tes that mist­le­toe the­ra­py does not impro­ve the sur­vi­val of pati­ents with breast can­cer, and an impro­ve­ment in qua­li­ty of life is ques­tionable due to insuf­fi­ci­ent data. This rai­ses the ques­ti­on of whe­ther the­re is new evi­dence on medi­cal effi­ca­cy and safe­ty that can cla­ri­fy the­se ques­ti­ons. In addi­ti­on, the pre­sent report aims to sys­te­ma­ti­cal­ly exami­ne cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness, pati­ents’ aspects and social impli­ca­ti­ons, and ethi­cal ques­ti­ons asso­cia­ted with con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

Research questions

  • 1. The fol­lo­wing rese­arch ques­ti­ons were inves­ti­ga­ted to eva­lua­te medi­cal effi­ca­cy and safe­ty: Does the admi­nis­tra­ti­on of mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons redu­ce pati­ent-rele­vant side effects of con­ven­tio­nal che­mo­the­ra­py and impro­ve health-rela­ted qua­li­ty in pati­ents with breast can­cer com­pared to che­mo­the­ra­py wit­hout con­co­mi­tant the­ra­py with mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons? Does the admi­nis­tra­ti­on of mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons in addi­ti­on to con­ven­tio­nal che­mo­the­ra­py influence pro­gres­si­on-free sur­vi­val or over­all sur­vi­val in pati­ents with breast cancer?

  • 2. To eva­lua­te eco­no­mic aspects, the fol­lo­wing rese­arch ques­ti­ons were inves­ti­ga­ted: What are the dif­fe­ren­ces in the cos­ts of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py and what is the cost-effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py com­pared to tre­at­ment wit­hout mist­le­toe preparations?

  • 3. The eva­lua­ti­on of pati­ents and social aspects exami­ned the fol­lo­wing rese­arch ques­ti­ons: What are the atti­tu­des, expe­ri­en­ces, per­cep­ti­ons, and know­ledge of pati­ents and pro­fes­sio­nals regar­ding con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py? Are the­re bar­riers to acces­sing mist­le­toe the­ra­py for inte­res­ted pati­ents? What does com­mu­ni­ca­ti­on about con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py look like, and are the­re par­ti­cu­lar points that should be com­mu­ni­ca­ted to ensu­re ade­qua­te uptake?

  • 4. The ethi­cal eva­lua­ti­on exami­ned the fol­lo­wing rese­arch ques­ti­ons: Which ethi­cal aspects on an indi­vi­du­al, social, and pro­fes­sio­nal level are rele­vant for mist­le­toe the­ra­py as a con­co­mi­tant the­ra­py in pati­ents with non-meta­sta­tic or meta­sta­tic breast can­cer com­pared to con­ven­tio­nal the­ra­py alo­ne? What is the out­co­me of an eva­lua­ti­on and weig­hing of the iden­ti­fied ethi­cal aspects and chal­lenges regar­ding the use of mist­le­toe the­ra­py as con­co­mi­tant the­ra­py in pati­ents with breast can­cer, i. e., under what con­di­ti­ons is the use of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py in adju­vant and pal­lia­ti­ve tre­at­ment of breast can­cer ethi­cal­ly justifiable?

Evaluation of efficacy and safety

Methods

Main inclu­si­on and exclu­si­on cri­te­ria for pri­ma­ry stu­dies, sys­te­ma­tic reviews, HTA reports and evi­dence-based guidelines

Published ran­do­mi­sed con­trol­led tri­als (RCT) on the effi­ca­cy and safe­ty of adju­vant or pal­lia­ti­ve mist­le­toe the­ra­py in pati­ents with breast can­cer were included that exami­ned out­co­mes on at least one of the fol­lo­wing out­co­me mea­su­res: adver­se effects of stan­dard the­ra­py, health-rela­ted qua­li­ty of life, over­all sur­vi­val, pro­gres­si­on-free sur­vi­val, adver­se effects of mist­le­toe the­ra­py. For the assess­ment of adver­se effects of mist­le­toe the­ra­py, obser­va­tio­nal stu­dies were also included. In addi­ti­on, sys­te­ma­tic reviews and HTA reports with lite­ra­tu­re sear­ches from 2004 onwards that met the abo­ve inclu­si­on cri­te­ria as well as evi­dence-based cli­ni­cal prac­ti­ce gui­de­lines for the tre­at­ment of breast can­cer with state­ments on com­ple­men­ta­ry medi­ci­ne from 2008 onwards were included.

Literature search, selection, assessment of study quality, data extraction and evidence synthesis

A sys­te­ma­tic lite­ra­tu­re search was con­duc­ted in the fol­lo­wing data­ba­ses: MEDLINE, EMBASE, Coch­ra­ne Libra­ry and in the HTA Data­ba­se of the Cent­re of Reviews and Dis­se­mi­na­ti­on. The search peri­od ran­ged from Janu­ary 1st, 2004 to March/​April 2017. Bet­ween April 2017 and Octo­ber 2020, fur­ther publi­ca­ti­ons were iden­ti­fied through a con­ti­nuous update func­tion in Pub­Med. Search terms for the dise­a­se (breast can­cer) and for the the­ra­py (mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons) were com­bi­ned in the form of free text and data­ba­se-spe­ci­fic the­sau­rus terms. An inter­net search was con­duc­ted using the Grey Mat­ters check­list of the Cana­di­an Agen­cy for Drugs and Tech­no­lo­gies in Health. Gui­de­lines were also sear­ched for in three gui­de­line data­ba­ses. All refe­ren­ces were sel­ec­ted inde­pendent­ly by two aut­hors using the pre­de­fi­ned inclu­si­on and exclu­si­on cri­te­ria. Dif­fe­ren­ces were resol­ved through dis­cus­sion. In addi­ti­on, a hand search was con­duc­ted in the biblio­gra­phies of the iden­ti­fied included sys­te­ma­tic reviews, HTA reports, pri­ma­ry stu­dies, and guidelines.

Cochrane’s Risk of Bias tool was used to assess poten­ti­al bias of the RCT, and the App­rai­sal of Gui­de­lines for REse­arch & Eva­lua­ti­on (AGREE) tool was used to assess the metho­do­lo­gi­cal qua­li­ty of the guidelines.

Iden­ti­fied HTA reports and sys­te­ma­tic reviews were used to search for addi­tio­nal pri­ma­ry stu­dies. From the included stu­dies and gui­de­lines, the rele­vant cha­rac­te­ristics and results were extra­c­ted by one per­son and che­cked for accu­ra­cy by a second. The results from the pri­ma­ry stu­dies on the effi­ca­cy and safe­ty of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py in breast can­cer were pre­sen­ted in evi­dence tables and figu­res and descri­bed in sum­ma­ry texts. Due to the hete­ro­gen­ei­ty of the stu­dies, no meta-ana­ly­ses were per­for­med. The recom­men­da­ti­ons of the cli­ni­cal gui­de­lines on con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py are descri­bed in text form.

Results

In the lite­ra­tu­re search, 242 refe­ren­ces were iden­ti­fied after remo­ving dupli­ca­tes. After scree­ning of titles and abs­tracts, 80 artic­les were review­ed in full text and a total of seven stu­dies were included in the infor­ma­ti­on syn­the­sis for the eva­lua­ti­on of cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty. For the descrip­ti­on of gui­de­line recom­men­da­ti­ons, two gui­de­lines were included after revie­w­ing 199 refe­ren­ces and 163 full texts.

Efficacy

No stu­dy on the effect of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py on over­all sur­vi­val was iden­ti­fied. A three-arm RCT with a small sam­ple size com­pa­ring two dif­fe­rent mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons with a pla­ce­bo con­trol show­ed no effect of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py on pro­gres­si­on-free sur­vi­val after five years – 72.4 and 67.9 % with con­co­mi­tant the­ra­py and with the mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons, 78.6 % in the con­trol group (p‑value com­pared to the con­trol group 0.551 and 0.746, respec­tively). Three RCT (719 pati­ents) inves­ti­ga­ted the chan­ge in health-spe­ci­fic qua­li­ty of life and adver­se sym­ptoms of the stan­dard the­ra­py after 15 and 18 weeks. Four dif­fe­rent vali­da­ted qua­li­ty of life instru­ments (FACT‑G [Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral], GLQ‑8 [Glo­bal Life Qua­li­ty], Spit­zer ana­lo­gue sca­le, EORTC-LQ-C30 [Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer]) were used. In one stu­dy (352 pati­ents), the FACT‑G ques­ti­on­n­aire was used. The group dif­fe­rence of the total score (ran­ge 0 to 80 points, con­trol group score in pla­ce­bo group at base­line 50 points), after 15 weeks was four points (p‑value < 0.0001) in favour of the mist­le­toe group. A value for a mini­mal cli­ni­cal­ly rele­vant dif­fe­rence is not given. Two stu­dies (598 pati­ents) used the GLQ‑8 sym­ptom sca­le, a visu­al ana­lo­gue sca­le mea­su­red in mm. In one stu­dy (272 pati­ents), the chan­ge in the GLQ‑8 sym­ptom sca­le (ran­ge 0 to 800 mm) after 15 weeks was 30 mm (p‑value 0.0121) in favour of the mist­le­toe group. The values at base­line ran­ged from 128.9 to 171.5 mm in four stu­dy arms. In the second stu­dy (352 pati­ents), the dif­fe­rence in favour of the mist­le­toe group was 40 mm (p‑value < 0.01). At base­line, the value was 150 mm. The indi­ca­ti­on of a mini­mal cli­ni­cal­ly rele­vant dif­fe­rence was miss­ing. Howe­ver, the dif­fe­rence was con­side­red cli­ni­cal­ly rele­vant by the stu­dy aut­hors. The Spit­zer ana­lo­gue sca­le ques­ti­on­n­aire on qua­li­ty of life (theo­re­ti­cal­ly pos­si­ble ran­ge 0 to 100) show­ed a chan­ge in favour of the mist­le­toe group after 15 weeks in the same two stu­dies. The dif­fe­rence was 5.8 and appro­xi­m­ate­ly 5.0 mm, respec­tively. The values at base­line varied bet­ween 29 and 46.4 mm in the stu­dy arms. Again, the­re is no state­ment about a cli­ni­cal­ly rele­vant mini­mum dif­fe­rence. One stu­dy (95 pati­ents) inves­ti­ga­ted two mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons in par­al­lel ver­sus a con­trol group and used the EORTC QLQ-C30 ques­ti­on­n­aire. The EORTC QLQ-C30 con­sists of five func­tion­al sca­les, one total health sub­sca­le and nine sym­ptom sca­les, which are repor­ted indi­vi­du­al­ly (ran­ge 0 to100 points each). A dif­fe­rence of at least five points is con­side­red cli­ni­cal­ly rele­vant. After 18 weeks, both groups with mist­le­toe pre­pa­ra­ti­ons had sta­tis­ti­cal­ly signi­fi­cant values (p‑value < 0.05) abo­ve five points dif­fe­rence from the con­trol group in three func­tion­al sca­les (role, social, and emo­tio­nal) and five sym­ptom sca­les (nau­sea and vomi­ting, insom­nia, loss of appe­ti­te, diar­rhoea, and finan­cial pro­blems). The dif­fe­ren­ces com­pared to the con­trol group ran­ged from 6.01 to 14.09 points.

Risk of bias in studies

All stu­dies were ade­qua­te­ly ran­do­mi­sed and have low data loss in the ana­ly­sis. For two stu­dies, it is unclear whe­ther group allo­ca­ti­on was con­cea­led. One stu­dy was unblin­ded and two stu­dies were dou­ble blin­ded with a pla­ce­bo. Howe­ver, due to the fre­quent local reac­tions, unblin­ding is likely. Becau­se health-rela­ted qua­li­ty of life is a pati­ent-repor­ted out­co­me, the­re is a high risk of per­for­mance and detec­tion bias. The risk of bias due to attri­ti­on was low or unclear, and the risk of bias due to other cau­ses was low.

Safety

A total of seven stu­dies with 1,951 pati­ents were included for the ques­ti­on of unde­si­ra­ble side effects due to con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py, three of which are the RCT alre­a­dy iden­ti­fied for the ques­ti­on on effi­ca­cy. From the­se seven stu­dies, only the data from the stu­dy arm with con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py were taken. Known side effects of mist­le­toe injec­tions are local skin reac­tions and sys­te­mic reac­tions such as fever and flu-like sym­ptoms. In six stu­dies with eight inter­ven­ti­on groups, a medi­an of 25.2 % (ran­ge 4.6 to 94 %) of the pati­ents had local reac­tions of low or mode­ra­te severity.

Seven stu­dies repor­ted num­bers of mild and mode­ra­te sys­te­mic reac­tions in the stu­dy popu­la­ti­ons, with a medi­an of 1.95 % (ran­ge 0 to 8.2 %).

Discussion

In sum­ma­ry, the­re is no evi­dence on the effect of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py on over­all sur­vi­val and litt­le evi­dence that con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py has no effect on pro­gres­si­on-free sur­vi­val after five years. The impro­ve­ments in health-rela­ted qua­li­ty of life com­pared to the con­trol group are small to mode­ra­te. Sin­ce the­re was a high risk of bias in all stu­dies due to the lack of or ina­bi­li­ty to main­tain blin­ding, it is pos­si­ble that the dif­fe­rence is not cau­sed by the con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py. It seems unclear whe­ther the stu­dy results are ful­ly trans­fera­ble to the cur­rent con­di­ti­ons in Ger­man-spea­king count­ries. The included stu­dies were con­duc­ted befo­re 2004 or bet­ween 2005 and 2007. All stu­dies took place in Eas­tern or South-Eas­tern Euro­pe. Recent deve­lo­p­ments in breast can­cer the­ra­py as well as dif­fe­ren­ces in health care and cul­tu­re in the Ger­man-spea­king count­ries com­pared to the­se count­ries could have an influence on the trans­fera­bi­li­ty of the stu­dy results.

Over­all, the­re is gre­at uncer­tain­ty as to whe­ther the pre­sen­ted small to mode­ra­te impro­ve­ments in health-rela­ted qua­li­ty of life or the reduc­tion of sym­ptoms cau­sed by che­mo­the­ra­py and dise­a­se can be cau­sal­ly attri­bu­ted to mist­le­toe the­ra­py. Addi­tio­nal­ly, it is uncer­tain whe­ther the results of the stu­dies can be trans­fer­red to the cur­rent con­di­ti­ons in Ger­man-spea­king count­ries. Thus, new stu­dies could lead to a chan­ge in the over­all assess­ment of the evidence.

New ran­do­mi­sed stu­dies on health-rela­ted qua­li­ty of life should try to sol­ve the cen­tral metho­do­lo­gi­cal pro­blem of main­tai­ning dou­ble blinding.

The pre­sent review on cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty is sub­ject to seve­ral limi­ta­ti­ons. The com­pre­hen­si­ve sys­te­ma­tic lite­ra­tu­re search was con­duc­ted in 2017. Howe­ver, auto­ma­ti­cal­ly updated noti­fi­ca­ti­ons from one of the biblio­gra­phic data­ba­ses and the review of cur­rent sys­te­ma­tic reviews allo­wed us to con­firm that no addi­tio­nal recent stu­dies (with a cen­sor date of Decem­ber 2020) are available. Full texts of two RCT iden­ti­fied in pre­vious reviews were not available, so we did not report the results from tho­se stu­dies. The­se stu­dies had small case num­bers ran­ging from 17 to 46 pati­ents, poor report­ing qua­li­ty, and a high risk of bias. Accor­din­gly, inclu­si­on or exclu­si­on of the­se stu­dies would not chan­ge the out­co­me of the eva­lua­ti­on. Due to the hete­ro­gen­ei­ty of the stu­dies, we did not con­sider it appro­pria­te to con­duct a meta­ana­ly­sis for effi­ca­cy or safe­ty out­co­mes. Howe­ver, the sta­tis­ti­cal uncer­tain­ty that can be redu­ced by a meta-ana­ly­sis was not the main limi­ta­ti­on. Our main limi­ta­ti­on was the high poten­ti­al for sys­te­ma­tic bias in the effect sizes.

Evaluation of costs and cost-effectiveness

Methods

Main inclusion and exclusion criteria for studies

For the assess­ment of cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py, we appli­ed the same inclu­si­on and exclu­si­on cri­te­ria of the assess­ment of effi­ca­cy and safe­ty for stu­dy popu­la­ti­on, inter­ven­ti­on, and com­pa­ra­tor inter­ven­ti­on. Out­co­me mea­su­res were the addi­tio­nal cos­ts of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py as well as addi­tio­nal cos­ts per life year gai­ned or qua­li­ty-adjus­ted life year. All health eco­no­mic stu­dy types were included. The eva­lua­tions had to rela­te to the Ger­man-spea­king region.

Literature search, selection, assessment of study quality, data extraction and evidence synthesis

Lite­ra­tu­re search and sel­ec­tion were con­duc­ted ana­log­ous­ly to the assess­ment of cli­ni­cal effi­ca­cy and safe­ty. Stan­dar­di­sed extra­c­tion forms were used for data extra­c­tion, and the cri­te­ria cata­lo­gue for the metho­do­lo­gi­cal qua­li­ty of health eco­no­mic stu­dies of the Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy Assess­ment in Health Care was used for qua­li­ty assess­ment. Stu­dy cha­rac­te­ristics and results were sum­ma­ri­sed in evi­dence tables.

Results

In the lite­ra­tu­re search, 243 refe­ren­ces were iden­ti­fied after remo­ving dupli­ca­tes. After scree­ning of titles and abs­tracts, five full-text artic­les were review­ed, and one stu­dy was included in the infor­ma­ti­on synthesis.

A com­pa­ra­ti­ve cost ana­ly­sis of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py was iden­ti­fied based on data from 15 to 20 years ago. The under­ly­ing mul­ti-cent­re, retro­s­pec­ti­ve cohort stu­dy inves­ti­ga­ted the effi­ca­cy and safe­ty of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py in pati­ents with breast can­cer during rou­ti­ne fol­low-up in 53 ran­dom­ly sel­ec­ted hos­pi­tals and medi­cal prac­ti­ces in Ger­ma­ny. Direct medi­cal cos­ts in inpa­ti­ent and out­pa­ti­ent set­tings as well as indi­rect cos­ts for a loss of pro­duc­ti­vi­ty of up to 90 days were coll­ec­ted after sur­gery and the com­ple­ti­on of adju­vant che­mo­the­ra­py or radio­the­ra­py. In total, the data of 741 pati­ents were analysed—167 pati­ents with con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py, 514 pati­ents with Stan­dard the­ra­py wit­hout con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py, 60 pati­ents who had swit­ched bet­ween stan­dard the­ra­py alo­ne and con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

The avera­ge total cos­ts within five years for a pati­ent with con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py were 4,504 euros, com­pared to 9,996 euros for a pati­ent with stan­dard the­ra­py. The dif­fe­rence was main­ly due to inpa­ti­ent cos­ts and lost pro­duc­ti­vi­ty cos­ts. Data on sta­tis­ti­cal uncer­tain­ty were not repor­ted. The stu­dy has many limi­ta­ti­ons in data qua­li­ty, but the main weak­ne­ss is that the obser­va­tio­nal stu­dy on which the eco­no­mic eva­lua­ti­on is based did not con­trol for sys­te­ma­tic bias with the stu­dy design.

Discussion

Stu­dies on the cost-effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py were not found.

The lar­ge cost dif­fe­rence in favour of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py in the com­pa­ra­ti­ve cost ana­ly­sis can­not be attri­bu­ted to a cau­sal effect of mist­le­toe the­ra­py due to the high risk of bias, as the data are based on an obser­va­tio­nal stu­dy wit­hout any con­trol for sys­te­ma­tic bias due to con­foun­ders. Howe­ver, data on the level of edu­ca­ti­on as well as other pro­gno­stic fac­tors that are known con­foun­ders were not coll­ec­ted in the stu­dy. It the­r­e­fo­re remains unclear whe­ther an accom­pany­ing mist­le­toe the­ra­py can redu­ce the cos­ts of ill­ness in the fol­low-up care of breast cancer.

As long as the ques­ti­on of the cli­ni­cal effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py is uncer­tain, the ques­ti­on of cost-effec­ti­ve­ness can­not be answered.

Evaluation of patients’ and social aspects

Methods

Main inclusion and exclusion criteria for studies

All published stu­dies on mist­le­toe the­ra­py in pati­ents with breast can­cer that refer to the Ger­man-spea­king regi­on and have repor­ted results on rele­vant out­co­me mea­su­res on pati­ents and social aspects were included. Rele­vant out­co­me mea­su­res are the fol­lo­wing: use of mist­le­toe the­ra­py, know­ledge, atti­tu­de, accep­tance, satis­fac­tion, expe­ri­en­ces, expec­ta­ti­ons of users of mist­le­toe the­ra­py, access to mist­le­toe the­ra­py, type and ext­ent of com­mu­ni­ca­ti­on and infor­ma­ti­on on mist­le­toe the­ra­py, and mist­le­toe the­ra­py eva­lua­ti­on by pati­ents. The out­co­me mea­su­res could be repor­ted from the per­spec­ti­ve of the pati­ents, from the per­spec­ti­ve of their care­gi­vers or fami­ly mem­bers, or from the per­spec­ti­ve of the trea­ting health pro­fes­sio­nals. Quan­ti­ta­ti­ve and qua­li­ta­ti­ve stu­dy types wit­hout fur­ther rest­ric­tion could be included.

Literature search, selection, assessment of study quality, data extraction and evidence synthesis

For the lite­ra­tu­re search, in addi­ti­on to the cross-domain search and the com­pre­hen­si­ve search for grey lite­ra­tu­re descri­bed abo­ve, a sys­te­ma­tic data­ba­se search was con­duc­ted in twel­ve data­ba­ses from the fields of medi­ci­ne, eco­no­mics, socio­lo­gy, and psy­cho­lo­gy. All refe­ren­ces were sel­ec­ted inde­pendent­ly by two aut­hors using the pre­de­fi­ned inclu­si­on and exclu­si­on cri­te­ria. Dif­fe­ren­ces were resol­ved through dis­cus­sion. In addi­ti­on, a hand search was con­duc­ted in the biblio­gra­phies of the included pri­ma­ry stu­dies. The check­lists of the Cri­ti­cal App­rai­sal Skills Pro­gram were used in ori­gi­nal or adapt­ed form to assess the risk of bias. Rele­vant cha­rac­te­ristics and results were extra­c­ted from the included stu­dies by one per­son and che­cked for accu­ra­cy by a second. Results for quan­ti­ta­ti­ve pri­ma­ry stu­dies were sum­ma­ri­sed and pre­sen­ted in evi­dence tables. The qua­li­ta­ti­ve stu­dies were ana­ly­sed using qua­li­ta­ti­ve con­tent analysis.

Results

The lite­ra­tu­re search iden­ti­fied 318 refe­ren­ces after remo­ving dupli­ca­tes. After scree­ning of titles and abs­tracts, 96 artic­les were review­ed in full text. A total of twel­ve cross-sec­tion­al stu­dies – nine on the pati­ent per­spec­ti­ve and three on the prac­ti­tio­ner per­spec­ti­ve – and three qua­li­ta­ti­ve stu­dies were included in the infor­ma­ti­on syn­the­sis for the assess­ment of pati­ent aspects and social aspects.

Ten stu­dies with 3,421 pati­ents with breast can­cer report results on the fre­quen­cy of use of com­pli­men­ta­ry and inte­gra­ti­ve medi­ci­ne (CIM) and mist­le­toe the­ra­py. A medi­an of 24.9 % (ran­ge 7.3 to 46.3 %) of pati­ents with breast can­cer use mist­le­toe the­ra­py. Seven of the ten stu­dies with 2,482 pati­ents report soci­ode­mo­gra­phic, dise­a­se-rela­ted, or the­ra­py-rela­ted cha­rac­te­ristics that are more fre­quent in pati­ents with breast can­cer when using com­ple­men­ta­ry methods than in pati­ents not using them. CAM users (CAM = Com­ple­men­ta­ry and alter­na­ti­ve medi­ci­ne) are youn­ger, have a hig­her level of edu­ca­ti­on, and a more seve­re dise­a­se course.

Three stu­dies with 654 pro­fes­sio­nals (most­ly phy­si­ci­ans) report results on the fre­quen­cy of use of CIM and con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py and on cha­rac­te­ristics of the pro­fes­sio­nals who use them. .A medi­an of 29.3 % (ran­ge: 29.3 to 79.2 %) use con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py. CIM and con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py users of the trea­ting pro­fes­sio­nals are typi­cal­ly older and work in pri­va­te prac­ti­ce or have a hig­her hier­ar­chi­cal sta­tus in the hospital.

Eight stu­dies descri­be the respond­ents’ atti­tu­des towards con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py and what bene­fits they expect from its use, inclu­ding two cross-sec­tion­al stu­dies with 197 pati­ents with breast can­cer, three cross-sec­tion­al stu­dies with 654 trea­ting pro­fes­sio­nals, and three qua­li­ta­ti­ve stu­dies with 43 pati­ents with breast can­cer. In one stu­dy, trust in the coun­sell­or and per­cei­ved com­pe­tence regar­ding CIM was important for 90 % of CIM users becau­se it made them feel that the use of CIM was good for them. In ano­ther stu­dy, pati­ents want to lea­ve not­hing untried (47 %), want an acti­ve role in tre­at­ment (47 %), want to com­ple­ment con­ven­tio­nal the­ra­py (31 %), want to have a gent­le tre­at­ment free of side effects (18 %), or did not respond to con­ven­tio­nal the­ra­py and mist­le­toe the­ra­py (3.6 %). Spe­ci­fi­cal­ly, the use of mist­le­toe the­ra­py is asso­cia­ted with the expec­ta­ti­on of having fewer side effects with con­ven­tio­nal can­cer the­ra­py and sti­mu­la­ting the immu­ne system.

Reasons for the appli­ca­ti­on of mist­le­toe the­ra­py among trea­ting pro­fes­sio­nals were the pati­ents’ wish (82 %), pati­ents’ moti­va­ti­on (62 %), the expan­si­on of their own ran­ge of ser­vices (59 %), their own con­vic­tion (55 or 66 %), or the belief in the inef­fec­ti­ve­ness of con­ven­tio­nal the­ra­py (46 %). Reasons against using mist­le­toe the­ra­py include that time is lost (32.9 %), uncon­ven­tio­nal methods are too expen­si­ve (30.4 %), and the use of con­ven­tio­nal methods is pre­ven­ted (27.3 %). In addi­ti­on, spe­ci­fic exper­ti­se and per­son­nel are lacking.

An online cross-sec­tion­al stu­dy with 80 pati­ents and two qua­li­ta­ti­ve stu­dies with 34 pati­ents report results on the assess­ment of pati­ent infor­ma­ti­on and doc­tor-pati­ent com­mu­ni­ca­ti­on. Seven­ty of the pati­ents thought that the con­sul­ta­ti­on time on CIM was not suf­fi­ci­ent and only 53 % thought that the doc­tor was well infor­med about CIM. The qua­li­ta­ti­ve stu­dies show­ed that pati­ents would like per­so­nal advice on CIM or mist­le­toe the­ra­py from their atten­ding phy­si­ci­an, and not only advice but also not men­tio­ning CIM or mist­le­toe the­ra­py can be inter­pre­ted as advice.

No stu­dy repor­ted access rest­ric­tions. As a par­ti­cu­lar chall­enge in the appli­ca­ti­on of mist­le­toe the­ra­py, only phy­si­ci­ans in the hos­pi­tal set­ting repor­ted in one stu­dy that CIM is not part of rou­ti­ne care and reim­bur­se­ment sche­mes, which makes its appli­ca­ti­on hard­ly pos­si­ble and billable.

Risk of bias and metho­do­lo­gi­cal qua­li­ty of studies

The results of the cross-sec­tion­al stu­dies are con­side­red valid. It is ques­tionable whe­ther the recruit­ment of the samples in the indi­vi­du­al stu­dy cen­tres was sui­ta­ble to obtain repre­sen­ta­ti­ve results for all pati­ents with breast can­cer in Ger­ma­ny. The respec­ti­ve stu­dy set­ting and the self-sel­ec­tion of the par­ti­ci­pan­ts could have influen­ced the results. The trans­fera­bi­li­ty of the results from the stu­dies to the tar­get popu­la­ti­on of the HTA report is thus unclear and is rein­forced by defi­ci­en­ci­es in data qua­li­ty, such as a non-trans­pa­rent descrip­ti­on of pati­ent cha­rac­te­ristics in an anony­mous online sur­vey. The qua­li­ta­ti­ve stu­dies show dif­fe­rent metho­do­lo­gi­cal defi­ci­en­ci­es. For exam­p­le, the rela­ti­onship bet­ween respond­ents and inter­view­ers was not ade­qua­te­ly con­side­red or descri­bed in any of the stu­dies, and the data ana­ly­sis was not repor­ted suf­fi­ci­ent­ly in many places.

Over­all, the evi­dence base for all out­co­mes from the patient’s per­spec­ti­ve, except for the fre­quen­cy of uti­li­sa­ti­on, is low, with 197 pati­ents in cross-sec­tion­al stu­dies and 43 in qua­li­ta­ti­ve stu­dies. The evi­dence base on the per­spec­ti­ve of the trea­ting pro­fes­sio­nals is some­what bet­ter, with three stu­dies and 654 par­ti­ci­pan­ts. Howe­ver, two of the three stu­dies are alre­a­dy 20 years old.

Discussion

Appro­xi­m­ate­ly one quar­ter of pati­ents with breast can­cer make use of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py. In the set­ting of the iden­ti­fied cross-sec­tion­al stu­dies from the trea­ting per­spec­ti­ve, about 29 % of health­ca­re pro­fes­sio­nals offer con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py to their patients.

Defi­ci­ts beca­me appa­rent in know­ledge about mist­le­toe the­ra­py, com­mu­ni­ca­ti­on, and pati­ent infor­ma­ti­on. Pati­ents feel insuf­fi­ci­ent­ly infor­med about mist­le­toe the­ra­py and would like more and lon­ger per­so­nal advice from a com­pe­tent spe­cia­list, pre­fer­a­b­ly from an onco­lo­gist or gene­ral prac­ti­tio­ner. The pos­si­bi­li­ty to obtain infor­ma­ti­on inde­pendent­ly on the inter­net does not replace this need for coun­sel­ling. This lack of know­ledge was also sta­ted by the trea­ting pro­fes­sio­nals who com­men­ted on their own uncer­tain­ty regar­ding mist­le­toe the­ra­py due to the unclear evi­dence on its effi­ca­cy and the lack of know­ledge about com­ple­men­ta­ry methods in general.

Mist­le­toe the­ra­py or CIM in gene­ral should be proac­tively dis­cus­sed in doc­tor-pati­ent con­sul­ta­ti­ons. The goal for doc­tor-pati­ent com­mu­ni­ca­ti­on should be to address the need for coun­sel­ling, deter­mi­ne which need should be or is ful­fil­led by mist­le­toe the­ra­py, and address that need in the­ra­py planning.

The S‑3 Gui­de­line of the Asso­cia­ti­on of the Sci­en­ti­fic Medi­cal Socie­ties “Com­ple­men­ta­ry Medi­ci­ne in the Tre­at­ment of Onco­lo­gi­cal Pati­ents” (Decem­ber 2020), which is curr­ent­ly available in the con­sul­ta­ti­on ver­si­on, can pro­vi­de the basis for evi­dence-based decis­i­ons in doc­tor-pati­ent com­mu­ni­ca­ti­on. When deve­lo­ping, using, and recom­men­ding infor­ma­ti­on for pati­ents, the inter­net should not be dis­re­gard­ed as a source of information.

The­re is a lack of high-qua­li­ty sur­veys of pati­ents on all pati­ent aspects, except for the use of mist­le­toe the­ra­py, as well as more recent sur­veys of trea­ting pro­fes­sio­nals. Addi­tio­nal high-qua­li­ty sur­veys of both pati­ents and health­ca­re pro­fes­sio­nals could form the basis for impro­ved pati­ent infor­ma­ti­on and com­mu­ni­ca­ti­on processes.

Limi­ta­ti­ons of the pre­sent ana­ly­sis are that it may not have been pos­si­ble to iden­ti­fy all rele­vant stu­dies through the lite­ra­tu­re search. The­re is too litt­le data available on know­ledge, atti­tu­des, accep­tance, satis­fac­tion, expe­ri­en­ces, expec­ta­ti­ons, access, type and scope of com­mu­ni­ca­ti­on, infor­ma­ti­on on mist­le­toe the­ra­py available to pati­ents, and eva­lua­ti­on of this infor­ma­ti­on by pati­ents. Whe­ther the included stu­dies are repre­sen­ta­ti­ve of pati­ents with breast can­cer and the trea­ting pro­fes­sio­nals in Ger­ma­ny is questionable.

Ethical Evaluation

Methods

The ethi­cal eva­lua­ti­on con­sis­ted of three parts. In the first part, a search was con­duc­ted to deter­mi­ne whe­ther the­re are exis­ting recom­men­da­ti­ons or gui­de­lines for deal­ing with the ethi­cal aspects of mist­le­toe the­ra­py in breast can­cer. In the second part, a sys­te­ma­tic review was con­duc­ted with the aim of iden­ti­fy­ing ethi­cal aspects of mist­le­toe the­ra­py in breast can­cer. For this pur­po­se, the included lite­ra­tu­re was eva­lua­ted using methods of qua­li­ta­ti­ve con­tent ana­ly­sis. In a third part, the results of the lite­ra­tu­re review were assi­gned to the ethi­cal prin­ci­ples rele­vant to medi­ci­ne and public health (i. e., bene­fit, harm, effi­ci­en­cy (cos­ts), jus­ti­ce, self-deter­mi­na­ti­on, and legi­ti­ma­cy) using an ethi­cal frame­work. In addi­ti­on, fur­ther aspects were added based on theo­re­ti­cal reflection.

The fol­lo­wing data­ba­ses were used for the lite­ra­tu­re search: Pub­Med, Phil­Pa­pers, Sowi­port, and Ethics­web. Ethi­cal aspects were iden­ti­fied using the prin­ci­ples of the frame­work men­tio­ned abo­ve (i. e., some­thing is an ethi­cal aspect if the aspect has a rela­ti­on to bene­fit, harm, jus­ti­ce, etc.).

The ethi­cal aspects extra­c­ted from the included lite­ra­tu­re were cate­go­ri­sed using the frame­work with which they were iden­ti­fied, and by means of induc­ti­ve cate­go­ri­sa­ti­on (i. e., for­ma­ti­on of super­or­di­na­te cate­go­ries based on com­pa­ri­son of the mate­ri­al found), they were clas­si­fied into spe­ci­fic subcategories.

Results

Seven­teen pro­fes­sio­nal artic­les were included. In the eva­lua­ti­on of the­se artic­les, 22 ethi­cal aspects were iden­ti­fied. Through the sup­ple­men­ta­ry theo­re­ti­cal reflec­tion, four addi­tio­nal ethi­cal aspects were iden­ti­fied that were not repre­sen­ted in the included lite­ra­tu­re. Simi­lar­ly, the lite­ra­tu­re search did not yield any spe­ci­fic con­tri­bu­ti­ons on pro­fes­sio­nal ethi­cal aspects. No fur­ther aspects were added from the other domains. This made it pos­si­ble to iden­ti­fy a total of 26 ethi­cal aspects that could poten­ti­al­ly be rele­vant for con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py in breast cancer.

The 26 ethi­cal aspects were divi­ded into six main cate­go­ries. The­se cor­re­spond to the ethi­cal prin­ci­ples used (bene­fit, harm, self-deter­mi­na­ti­on, jus­ti­ce, effi­ci­en­cy (cost), and legi­ti­ma­cy). For the prin­ci­ples “jus­ti­ce” and “legi­ti­ma­cy”, no ethi­cal aspects could be assi­gned. For a more con­cre­te the­ma­tic clas­si­fi­ca­ti­on of the aspects, eight sub­ca­te­go­ries were also for­med. Of the 26 aspects, 21 were clas­si­fied as ethi­cal risks (risk of insuf­fi­ci­ent con­side­ra­ti­on of an ethi­cal prin­ci­ple) and five as ethi­cal chal­lenges (balan­cing bet­ween ethi­cal prin­ci­ples requi­red). The­se ethi­cal aspects were con­cre­ti­sed and com­bi­ned into eight cri­te­ria (what is ethi­cal­ly requi­red?) and four con­flicts (what needs to be weighed?).

In sum­ma­ry, six over­ar­ching the­mes can be iden­ti­fied based on the aspects and criteria/​conflicts:

Gene­ral topic(s) that may in prin­ci­ple also app­ly to other the­ra­pies in the field of com­ple­men­ta­ry and inte­gra­ti­ve medi­ci­ne or to con­ven­tio­nal the­ra­pies include:

  • 1. Dif­fi­cul­ties in infor­med con­sent to the­ra­py (e. g., what con­tent is requi­red to ensu­re suf­fi­ci­ent infor­ma­ti­on, or how to ensu­re free­dom of con­sent from too much influence, espe­ci­al­ly from outside).

  • 2. A pos­si­ble dan­ger of a “the­ra­peu­tic misun­derstan­ding”, e. g., an erro­n­eous con­vic­tion on the part of a pati­ent that a the­ra­py used only pal­lia­tively is part of a cau­sal the­ra­py (i. e., ser­ves to tre­at the breast cancer).

  • 3. Dif­fi­cul­ties in weig­hing the poten­ti­al harms and bene­fits of the the­ra­py, inclu­ding inter­ac­tions and side effects, or fail­ure to do so.

In addi­ti­on, the­re are more spe­ci­fic issues that ari­se par­ti­cu­lar­ly in con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py including:

  • 4. Pro­blems of quan­ti­ta­tively and/​or qua­li­ta­tively insuf­fi­ci­ent evi­dence to assess poten­ti­al bene­fits and harms and under­ly­ing pro­blems of evi­dence gene­ra­ti­on for mist­le­toe therapy.

  • 5. The pos­si­ble lack of com­mu­ni­ca­ti­on or infor­ma­ti­on bet­ween phy­si­ci­ans, complementary/​integrative medi­ci­ne prac­ti­tio­ners, and/​or pati­ents as to whe­ther mist­le­toe the­ra­py is or has been star­ted and with which modalities.

  • 6. Dif­fi­cul­ties in deal­ing with pos­si­ble pla­ce­bo or noce­bo effects in mist­le­toe therapy.

Discussion

A pivo­tal point in the ethi­cal eva­lua­ti­on of pal­lia­ti­ve as well as adju­vant mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer is the pro­ble­ma­tic evi­dence situa­ti­on regar­ding effi­ca­cy and safe­ty. On the one hand, some ethi­cal aspects or criteria/​conflicts rela­te direct­ly to this. For exam­p­le, all aspects that have to do with the assess­ment and weig­hing of poten­ti­al bene­fits and harms are direct­ly rela­ted to effi­ca­cy and safe­ty of mist­le­toe the­ra­py. On the other hand, other ethi­cal aspects or criteria/​conflicts are depen­dent on the evi­dence situa­ti­on, such as the con­di­ti­ons for suc­cessful infor­med con­sent to a the­ra­py (e. g., infor­ma­ti­on about poten­ti­al bene­fits and harms, infor­ma­ti­on about the evi­dence situa­ti­on or the sta­te of sci­ence) or the com­mu­ni­ca­ti­on bet­ween doc­tors and complementary/​integrative medi­ci­ne prac­ti­tio­ners due to pos­si­ble dis­crepan­ci­es in the assess­ment of effectiveness.

In the­se decis­i­ons – at least as long as the poten­ti­al for harm is con­side­red mini­mal and finan­cing is unpro­ble­ma­tic – the auto­no­my of the pati­ents will be ethi­cal­ly decisi­ve to a par­ti­cu­lar ext­ent in each indi­vi­du­al case. Fur­ther­mo­re, in the case of a pos­si­ble adju­vant (non-pal­lia­ti­ve) mist­le­toe the­ra­py, which must be paid out of pocket by the pati­ents, addi­tio­nal ques­ti­ons could ari­se regar­ding the fair­ness of the legal regu­la­ti­on sin­ce the sta­tu­to­ry health insu­rance only reim­bur­ses mist­le­toe the­ra­py as a pal­lia­ti­ve, not as an adju­vant, therapy.

Bey­ond the indi­vi­du­al case, decis­i­ons must also be made at the poli­ti­cal level as to whe­ther reim­bur­se­ment of pal­lia­ti­ve mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer should con­ti­nue in view of the uncer­tain­ties sur­roun­ding its effec­ti­ve­ness. At the insti­tu­tio­nal level, it is unclear whe­ther this uncer­tain­ty can be resol­ved in the medi­um and long term through seve­ral new and/​or bet­ter studies.

Howe­ver, in the case of pal­lia­ti­ve as well as adju­vant mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer, spe­cial empha­sis must be pla­ced on the dan­ger of both an unfair assess­ment of the poten­ti­al bene­fits and harms and/​or insuf­fi­ci­ent­ly neu­tral edu­ca­ti­on about the the­ra­py due to pre­ju­di­ces based on its affi­lia­ti­on with com­ple­men­ta­ry or inte­gra­ti­ve medi­ci­ne. In this con­text, both pos­si­ble nega­ti­ve and posi­ti­ve pre­ju­di­ces (e. g., due to ideo­lo­gi­cal con­vic­tions) must be con­side­red, as an uncri­ti­cal and over­ly-opti­mi­stic assess­ment of the bene­fit poten­ti­als and a dis­tor­ted expl­ana­ti­on of the bene­fits to the pati­ent could be jud­ged as ethi­cal­ly problematic.

Summary discussion, conclusions and recommendations

This HTA report con­ta­ins a sys­te­ma­tic lite­ra­tu­re review on effi­ca­cy and safe­ty, cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness, pati­ents and social aspects, and ethi­cal evaluation.

Within the scope of this HTA report, no ran­do­mi­sed con­trol­led tri­als on the cli­ni­cal effi­ca­cy of con­co­mi­tant mist­le­toe the­ra­py regar­ding over­all sur­vi­val in pati­ents with breast can­cer could be iden­ti­fied. One stu­dy with a small sam­ple size show­ed no dif­fe­rence in dise­a­se-free sur­vi­val after five years bet­ween pati­ents with and wit­hout con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

The­re is evi­dence from three ran­do­mi­sed con­trol­led tri­als that side effects of che­mo­the­ra­py, as mea­su­red by sym­ptom sca­les, are redu­ced and health-rela­ted qua­li­ty of life, as mea­su­red by func­tion­al sca­les, is increased. Howe­ver, the effects are rather small to mode­ra­te. It is uncer­tain whe­ther the­se effects could be due to sys­te­ma­tic bias of the only sub­jec­tively mea­sura­ble out­co­me mea­su­res due to insuf­fi­ci­ent blin­ding in the studies.

Known side effects of mist­le­toe the­ra­py, such as mild and mode­ra­te local reac­tions, that were recor­ded in the­se three RCT and four other non-ran­do­mi­sed stu­dies are com­mon but of low magni­tu­de. Pos­si­ble inter­ac­tions bet­ween anti­can­cer drugs and mist­le­toe extra­cts, which could be due to immu­ne sti­mu­la­ti­on, were not inves­ti­ga­ted in the included studies.

The­re are no suf­fi­ci­ent­ly valid stu­dies on the cos­ts and cost-effec­ti­ve­ness of con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

Given this over­all uncer­tain evi­dence, the exten­si­on of the fun­ding of mist­le­toe the­ra­py to adju­vant the­ra­py by sta­tu­to­ry health insu­rance can­not be recom­men­ded. Bey­ond indi­vi­du­al cases, decis­i­ons must also be made at the poli­ti­cal level as to whe­ther reim­bur­se­ment of pal­lia­ti­ve mist­le­toe the­ra­py for breast can­cer should con­ti­nue in view of the uncer­tain­ties sur­roun­ding its efficacy.

Alt­hough mist­le­toe the­ra­py is appro­ved and available wit­hout pre­scrip­ti­on, it is hoped that fur­ther ran­do­mi­sed tri­als will be con­duc­ted to redu­ce the uncer­tain­ty regar­ding effi­ca­cy in impro­ving qua­li­ty of life and to cap­tu­re pos­si­ble inter­ac­tions bet­ween anti­can­cer drugs and mist­le­toe extra­cts as pos­si­ble side effects. Effi­ca­cy in terms of over­all sur­vi­val and pro­gres­si­on-free sur­vi­val should also be inves­ti­ga­ted. A review on the metho­do­lo­gi­cal chal­lenges of ran­do­mi­sed tri­als of mist­le­toe the­ra­py and cor­re­spon­ding approa­ches to sol­ving them could then be used to deve­lop an ade­qua­te stu­dy design.

Repre­sen­ta­ti­ve sur­veys should also be con­duc­ted on know­ledge, atti­tu­des, accep­tance, satis­fac­tion, expe­ri­en­ces, expec­ta­ti­ons, access, type and ext­ent of doc­tor-pati­ent com­mu­ni­ca­ti­on, and infor­ma­ti­on on mist­le­toe therapy.

The uncer­tain­ty of the exis­ting data makes it even more important to advi­se pati­ents neu­tral­ly and com­pe­tent­ly, regard­less of the atti­tu­de of the prac­ti­tio­ners or coun­sell­ors them­sel­ves towards mist­le­toe the­ra­py. The few stu­dies from the pati­ent point of view with small num­bers of par­ti­ci­pan­ts indi­ca­te that pati­ents often do not feel ade­qua­te­ly advi­sed by pro­fes­sio­nals, and pati­ents do not inform the prac­ti­tio­ner about mist­le­toe the­ra­py if the practitioner’s atti­tu­de is nega­ti­ve. An important com­po­nent of pati­ent coun­sel­ling should be first­ly the com­pre­hen­si­ble and trans­pa­rent com­mu­ni­ca­ti­on of the fact that the­re is curr­ent­ly no sci­en­ti­fic pro­of of whe­ther mist­le­toe the­ra­py rele­vant­ly impro­ves over­all sur­vi­val time or pro­gres­si­on-free sur­vi­val in pati­ents with breast can­cer. Second­ly, it should be made clear that an impro­ve­ment in health-rela­ted qua­li­ty of life is to be asses­sed as rather mode­ra­te and can­not be regard­ed as assu­red. In addi­ti­on, it should be poin­ted out that inter­ac­tions bet­ween can­cer drugs and mist­le­toe the­ra­py could pos­si­bly occur due to the immu­ne sti­mu­la­ti­on, but the­re is curr­ent­ly insuf­fi­ci­ent data on this as well. For pati­ents who would like to use medi­cal infor­ma­ti­on from the Inter­net, refe­ren­ces should be made to trust­wor­t­hy web­sites that con­tain infor­ma­ti­on on con­co­mi­tant mist­le­toe therapy.

Grundlagendokument

1 Ein­lei­tung und Hintergrund

1.1 Gesundheitspolitischer Hintergrund

Krebs­er­kran­kun­gen waren 2016 mit 230.725 von ins­ge­samt 910.902 Todes­fäl­len nach Herz-Kreis­lauf­Krank­hei­ten die zweit­häu­figs­te Todes­ur­sa­che in Deutsch­land. Das ent­spricht 25,3 % aller Todes­fäl­le.1 Brust­krebs (Haupt­dia­gno­se nach ICD-10 C50) lag 2016 mit 18.736 Todes­fäl­len bei einem Anteil von 2,1 % unter allen Todes­ur­sa­chen nach ICD-10.1 Grund­sätz­lich kön­nen auch Män­ner an Brust­krebs erkran­ken, jedoch liegt die stan­dar­di­sier­te Erkran­kungs­ra­te bei 1,1 Erkran­kun­gen je 100.000 pro Jahr (ICD = Inter­na­tio­na­le sta­tis­ti­sche Klas­si­fi­ka­ti­on der Krank­hei­ten und ver­wand­ter Gesund­heits­pro­ble­me, zehn­te Auf­la­ge, engl.: Inter­na­tio­nal sta­tis­ti­cal clas­si­fi­ca­ti­on of dise­a­ses and rela­ted health pro­blems, 10th revi­si­on).2, 3

Bei Frau­en steht Brust­krebs sowohl bei den Krebs­ster­be­fäl­len als auch bei den Krebs­neu­erkran­kun­gen an ers­ter Stel­le. 2016 waren 4,0 % der gesam­ten Ster­be­fäl­le bei Frau­en und 17,6 % der Krebs­ster­be­fäl­le bei Frau­en in Deutsch­land auf Brust­krebs zurück­zu­füh­ren. Dies sind 18.570 Fäl­le der ins­ge­samt 462.598 im Jahr 2016 gestor­be­nen Frau­en.1 Bei den Krebs­neu­erkran­kun­gen liegt der Anteil von Brust­krebs bei 30,8 %. Die alters­stan­dar­di­sier­te Erkran­kungs­ra­te betrug 2016 112,2 Frau­en pro 100.000. Das waren 68.950 Frau­en. Das mitt­le­re (media­ne) Erkran­kungs­al­ter liegt bei 64 Jah­ren.3

Die Neu­erkran­kungs­ra­te stieg seit 1998 bis cir­ca 2008 an. Die Ein­füh­rung des Mam­mo­gra­fie-Scree­nings 2005 bewirk­te vor­über­ge­hend einen sprung­haf­ten Anstieg der Neu­erkran­kungs­ra­te. Seit 2009 ist die­se Ent­wick­lung jedoch wie­der rück­läu­fig. Die alters­stan­dar­di­sier­te Ster­be­ra­te liegt 2016 bei 23,4 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs je 100.000 Per­so­nen.3 Der Durch­schnitt der rela­ti­ven Über­le­bens­ra­ten der ein­be­zo­ge­nen Bun­des­län­ger liegt nach fünf Jah­ren bei 87 %, die rela­ti­ve Über­le­bens­ra­te nach zehn Jah­ren bei 82 %. Die­se Zah­len zei­gen, dass es sich um eine Erkran­kung han­delt, mit der die Betrof­fe­nen über einen lan­gen Zeit­raum leben.3

Die Krank­heits­kos­ten, die in Deutsch­land durch Pati­en­tin­nen mit der Dia­gno­se ICD-C50 ent­ste­hen, sind in den ver­gan­ge­nen Jah­ren ste­tig ange­stie­gen.4 Im Jahr 2004 lagen die Kos­ten bei 1.605 Mil­lio­nen Euro, 2006 bei 1.918 Mil­lio­nen Euro5 und 2015 bei 2.196 Mil­lio­nen Euro6. Grund hier­für ist neben der hohen Prä­va­lenz und Inzi­denz auch der tech­ni­sche Fort­schritt. Die meis­ten Res­sour­cen für Dia­gno­se, The­ra­pie und Reha­bi­li­ta­ti­on mali­gner Erkran­kun­gen wer­den im sta­tio­nä­ren und teil­sta­tio­nä­ren Sek­tor ver­braucht.7

Auch der Bereich kom­ple­men­tä­re und inte­gra­ti­ve Medi­zin (KIM), zu dem die Mis­tel­the­ra­pie zählt, wird von vie­len Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in Anspruch genom­men, jedoch sind nicht-pal­lia­tiv behan­del­te Pati­en­tin­nen oft Selbst­zah­len­de. Die Kos­ten für Mis­tel­ex­trak­te vari­ie­ren. In Deutsch­land kos­tet ein zwei-bis drei­wö­chi­ger Behand­lungs­zy­klus etwa 60 Euro pro Per­son.8 Die Kos­ten wer­den vor allem des­we­gen nicht für alle Pati­en­tin­nen von der Gesetz­li­chen Kran­ken­ver­si­che­rung (GKV) über­nom­men, weil bis­her kein Zusatz­nut­zen durch die Mis­tel­the­ra­pie belegt wer­den konnte.

2006 wur­de ein vom Deut­schen Insti­tut für Medi­zi­ni­sche Doku­men­ta­ti­on und Infor­ma­ti­on (DIMDI) beauf­trag­ter Health Tech­no­lo­gy Assess­ment (HTA)-Bericht „Mis­tel­the­ra­pie als beglei­ten­de Behand­lung zur Reduk­ti­on der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie mali­gner Erkran­kun­gen” ver­öf­fent­licht. Die­ser befass­te sich mit der Sicher­heit und Wirk­sam­keit der Mis­tel­the­ra­pie. Der Bericht kam zu dem Schluss, dass die damals vor­lie­gen­de Evi­denz nicht aus­rei­chend war, um eine Aus­sa­ge dar­über zu tref­fen, ob die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten die ange­streb­te Abmil­de­rung der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie bei Pati­en­ten mit ver­schie­de­nen Krebs­er­kran­kun­gen bewirkt. Ein Grund hier­für war die Wahl der ver­wen­de­ten Ziel­pa­ra­me­ter in den iden­ti­fi­zier­ten Stu­di­en. Die Häu­fig­keit und der Schwe­re­grad der Che­mo­the­ra­pie-beding­ten Neben­wir­kun­gen war in kei­ner der Stu­di­en der vor­ran­gig betrach­te­te Ziel­pa­ra­me­ter. Die Stu­di­en lie­fer­ten wider­sprüch­li­che Ergeb­nis­se. Es wur­den sowohl posi­ti­ve als auch kei­ne Effek­te auf Häu­fig­keit und Schwe­re­grad der Che­mo­the­ra­pie-beding­ten Neben­wir­kun­gen berich­tet. In fünf Stu­di­en wur­de auch die gesund­heits­e­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät (HRQOL) als pri­mä­rer End­punkt unter­sucht. Nur bei Brust­krebs wie­sen die Ergeb­nis­se dar­auf hin, dass die Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten zusätz­lich zur Che­mo­the­ra­pie die HRQOL posi­tiv beein­flusst. Anhand der dama­li­gen Stu­di­en­la­ge konn­te nicht abge­schätzt wer­den, ob durch eine zusätz­li­che Mis­tel­the­ra­pie die Tumor­re­mis­si­on oder die Über­le­bens­zeit beein­flusst wird.7

Von der GKV wird vor allem wegen des feh­len­den Wir­kungs­nach­wei­ses eine beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie nur bei Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Brust­krebs zur Pal­lia­tiv­be­hand­lung erstat­tet, nicht hin­ge­gen bei der kura­ti­ven adju­van­ten Behand­lung. Im Kon­text von Brust­krebs wird unter Pal­lia­tiv­be­hand­lung stets die Behand­lung von metasta­sier­tem Brust­krebs ver­stan­den, bei dem die Krank­heit zwar the­ra­pier­bar, aber nicht heil­bar ist. Obers­tes The­ra­pie­ziel ist hier die Wie­der­erlan­gung und Erhal­tung der Lebens­qua­li­tät, ohne Behand­lun­gen zur Lebens­ver­län­ge­rung aus­zu­schlie­ßen.9, 10 Die adju­van­te The­ra­pie bezeich­net bei Brust­krebs die The­ra­pie des nicht-metasta­sier­ten Brust­kreb­ses und zielt auf Hei­lung ab. Sie wird im Anschluss an eine ope­ra­ti­ve Sanie­rung einer Tumor­er­kran­kung durch­ge­führt.11 Dane­ben gibt es zudem die prä­ope­ra­ti­ve (neoad­ju­van­te) Therapie.

Der vor­lie­gen­de Bericht unter­sucht nun mit der Haupt­fra­ge­stel­lung, ob es seit­her neue Evi­denz zur Wirk­sam­keit der Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit metasta­sie­ren­dem Brust­krebs als beglei­ten­de Behand­lung zur Reduk­ti­on uner­wünsch­ter Neben­wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie und der Erhö­hung der HRQOL gibt. Als wei­te­re Fra­ge­stel­lung wird unter­sucht, ob auch Pati­en­tin­nen in kura­ti­ver, adju­van­ter Behand­lung von der Mis­tel­the­ra­pie pro­fi­tie­ren. Die Effek­te auf Tumor­re­mis­si­on (Ver­klei­ne­rung oder Ver­schwin­den des Tumors) und Gesamt­über­le­bens­zeit bei bei­den Paten­tin­nen­grup­pen wer­den eben­falls betrach­tet. Dar­über hin­aus wer­den Kos­ten, Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät sowie ethi­sche und sozia­le Aspek­te der Behand­lung untersucht.

  • 1.2 Beschreibung der Zielkondition

Die Krank­heits­bil­der von Krebs­er­kran­kun­gen kön­nen je nach betrof­fe­nem Organ sehr unter­schied­lich sein. Das Prin­zip der Ent­ste­hung von Krebs ist jedoch bei allen Krebs­er­kran­kun­gen gleich. Es han­delt sich um eine Erkran­kung, bei der das Erb­gut und die Zell­struk­tur von Kör­per­zel­len durch eine irrever­si­ble Ver­än­de­rung (Muta­ti­on) geschä­digt wur­den, sodass die Regu­lie­rung der Zell­tei­lung gestört wird. Wei­te­re mali­gne Muta­tio­nen kön­nen spon­tan auf­tre­ten oder von Kar­zi­no­ge­nen ver­ur­sacht wer­den. Es kommt zu einem unkon­trol­lier­ten Wachs­tum und gene­ti­scher Insta­bi­li­tät. Kör­per­ei­ge­ne Repa­ra­turme­cha­nis­men ver­sa­gen, da sich mutier­te Krebs­zel­len den Kon­troll­me­cha­nis­men der Zell­tei­lung ent­zie­hen kön­nen. Der Pro­zess der Tumor­ent­wick­lung kann sich über vie­le Jah­re erstre­cken.12

Unter­schie­den wird zwi­schen mali­gnen und benig­nen Tumor­ar­ten. Der Haupt­un­ter­schied ist, dass bei den benig­nen Tumo­ren das umlie­gen­de Gewe­be nicht befal­len wird und kei­ne Tumor­streu­ung auf­tritt. Mali­gne Tumo­ren (das heißt bös­ar­ti­ge Tumo­ren), die auch als Krebs bezeich­net wer­den, sind inva­siv. Im Lau­fe des Tumor­wachs­tums kommt es mit fort­schrei­ten­dem Sta­di­um zu einer Inva­si­on in benach­bar­te Gefä­ße oder zur Zir­ku­la­ti­on der Tumor­zel­len im gan­zen Orga­nis­mus. Durch den Ver­lust der Dif­fe­ren­zie­rung ist es Krebs­zel­len mög­lich, sich in ande­ren Orga­nen anzu­sie­deln und dort Toch­ter­ge­schwüls­te zu bil­den (Metasta­sie­rung).13, 14

Auf­grund des schnel­le­ren Ablaufs der Zell­tei­lung wächst das Tumor­zel­len­ge­we­be schnel­ler als das angren­zen­de gesun­de Gewe­be. Vor allem die Raum­for­de­rung der Tumor­zel­len ver­ur­sacht Schmer­zen und phy­sio­lo­gi­sche Funk­ti­ons­stö­run­gen. Die Inva­si­on und Destruk­ti­on benach­bar­ten gesun­den Gewe­bes füh­ren in der Regel auch zu Schmer­zen und Blu­tun­gen.7

  • 1.2.1 Charakterisierung der Brustkrebserkrankung

Beim Brust­krebs ist das Gewe­be der Brust­drü­se von der ent­ar­te­ten Zell­tei­lung betrof­fen. In der Kodie­rung ICD-10 C5015 sind bös­ar­ti­ge Neu­bil­dun­gen der Brust­drü­se (Mam­ma) zusam­men­ge­fasst. Wie bei allen Krebs­ar­ten wird unter­schie­den zwi­schen der ört­lich begrenz­ten Pri­mär­erkran­kung und dem rezi­di­vier­ten (wie­der­keh­ren­den) oder metasta­sier­ten Mam­ma­kar­zi­nom.13

Grund­la­ge für die Behand­lung eines Mam­ma­kar­zi­noms ist der patho­lo­gisch-ana­to­mi­sche Befund. Für die Erfas­sung des Erkran­kungs­sta­tus und die Pro­gno­se einer Tumor­er­kran­kung sind das his­to­lo­gi­sche und das zyto­mor­pho­lo­gi­sche Bild sowie die ana­to­mi­sche Aus­brei­tung des Tumors von Bedeu­tung. Neben der Fest­le­gung des Tumor­sta­di­ums nach der Klas­si­fi­ka­ti­on der Uni­on Inter­na­tio­na­le Cont­re le Can­cer (UICC) spielt die Bestim­mung der Tumor­bio­lo­gie anhand mor­pho­lo­gi­scher, mole­ku­lar­pa­tho­lo­gi­scher und immun­hi­s­to­che­mi­scher Para­me­ter eine zuneh­men­de Rol­le für indi­vi­du­el­le The­ra­pie­ent­schei­dun­gen. Fol­gen­de Infor­ma­tio­nen sol­len laut S3-Leit­li­ni­en bei einem patho­lo­gi­sch­anato­mi­schen Befund erho­ben wer­den: his­topa­tho­lo­gi­scher Typ (wel­ches Gewe­be), Gra­du­ie­rung beim inva­si­ven Kar­zi­nom und bei duk­ta­lem Kar­zi­nom in situ (DCIS), Tumor­grö­ße bei inva­si­vem Kar­zi­nom und DCIS, Anga­ben zur Mul­ti­fo­ka­li­tät oder Mul­ti­zen­tri­zi­tät des Tumors, R‑Klassifikation zur Klas­si­fi­zie­rung von Rest­tu­mor­ge­we­be nach der Behand­lung, die per­itu­mo­ra­le Lymph­ge­fäß­in­va­si­on (L‑Klassifikation), pTNM-Klas­si­fi­ka­ti­on, die post­ope­ra­ti­ve his­topa­tho­lo­gi­sche Ergän­zung des TNM-Sys­tems, der Hor­mon­re­zep­tor­sta­tus (Östro­gen und Pro­ges­te­ron) bei inva­si­vem sowie DCIS, und der Human epi­der­mal growth fac­tor recep­tor 2, (HER2)-Status bei inva­si­vem Kar­zi­nom.1316

Im Fol­gen­den wer­den eini­ge die­ser Kri­te­ri­en näher erläu­tert. Die Typi­sie­rungs­richt­li­ni­en sind von der Welt­ge­sund­heits­or­ga­ni­sa­ti­on (WHO) fest­ge­legt und als „Inter­na­tio­nal His­to­lo­gi­cal Clas­si­fi­ca­ti­on of Tumours“ ver­öf­fent­licht.17

Tabel­le 1 zur Sta­di­en­ein­tei­lung nach UICC ist zum bes­se­ren Ver­ständ­nis eine aus­führ­li­che Erläu­te­rung der Bezeich­nun­gen im TNM-Sys­tem vorangestellt.

Die Sta­di­en­ein­tei­lung erfolgt anhand der loka­len Aus­deh­nung des Tumors, der Betei­li­gung von benach­bar­ten Lymph­kno­ten und des Vor­han­den­seins von Meta­sta­sen nach dem so genann­ten TNM-Sys­tem (Tumor, Nodulus, Meta­sta­sen)13:

T: die Aus­deh­nung des Tumors zum Zeit­punkt der Dia­gno­se­stel­lung oder des Therapiebeginns.

  • - T0:    kein Tumor nachweisbar

  • - Tis:    Car­ci­no­ma in situ, nicht-invasiv

  • - T1mic: Micro­in­va­si­on bis 0,1cm

  • - T1:    Tumor bis 2 cm

  • - T2:    Tumor > 2 cm bis 5 cm

  • - T3:    Tumor > 5 cm

  • - T4: Tumor jede Grö­ße mit Aus­deh­nung auf die Brust­wand der Haut

N: vom Tumor befal­le­ne regio­nä­re Lymph­kno­ten. Beim Brust­krebs zäh­len dazu die ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten in der Ach­sel­höh­le oder in oder unter­halb des Schlüs­sel­beins (infra‑, supra­kla­vi­ku­la­ren). Ipsi­la­te­ral bedeu­tet, dass die Lymph­kno­ten auf der­sel­ben Kör­per­sei­te wie der Tumor liegen.

Alle ande­ren außer den oben genann­ten Lymph­kno­ten wer­den als Fern­me­ta­sta­sen klas­si­fi­ziert (AWMF, 2012; AWMF = Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten e. V.)

  • - N0: kei­ne regio­nä­ren Lymphknotenmetastasen

  • - N1:    Meta­sta­sen in beweg­li­chen ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten in der Ach­sel­höh­le, > 0,2 cm

  • - N2:    Meta­sta­sen in ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten in der Ach­sel­höh­le, unter­ein­an­der oder in

ande­re Struk­tu­ren fixiert oder in kli­nisch erkenn­ba­ren ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten ent­lang der Arte­ria mamma­ria interna

  • - N3: Metastase(n) in ipsi­la­te­ra­len infra­kla­vi­ku­lä­ren Lymph­kno­ten mit oder ohne Beteiligung

der Lymph­kno­ten in der Ach­sel­höh­le ent­lang der Arte­ria mamma­ria interna

M: die Metastasierung

  • - M0: kein Nach­weis von Fernmetastasen

  • - M1: Fern­me­ta­sta­sen sind vorhanden

Die TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on erfolgt unter Ver­wen­dung kli­nisch-radio­lo­gi­scher Daten. „pTNM” steht für patho­lo­gisch bezie­hungs­wei­se his­to­lo­gisch gesi­cher­te Daten und wird mit patho­lo­gisch-ana­to­mi­schen Daten bestimmt. Ein vor­an­ge­stell­tes „y” bei der pTNM-Klas­si­fi­ka­ti­on bedeu­tet, dass vor der Ope­ra­ti­on bereits eine Bestrah­lung oder Che­mo­the­ra­pie statt­ge­fun­den hat. Ein nach­ge­stell­tes „X” (z. B. TX oder NX) bedeu­tet, dass kei­ne Beur­tei­lung mög­lich ist. Bei der pT- und der pN-Klas­si­fi­ka­ti­on kön­nen zusätz­li­che Infor­ma­tio­nen abge­bil­det wer­den, wie z. B. die (mul­ti­ple) Mikro­in­va­si­on oder die Basie­rung der patho­lo­gi­schen Klas­si­fi­zie­rung auf einer Sen­ti­nel-Lymph­kno­ten­un­ter­su­chung.13

Anhand der erho­be­nen Daten aus der TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on kann nach Vor­ga­ben der UICC das Sta­di­um einer Krebs­er­kran­kung bestimmt wer­den.9,18 Es gibt fünf ver­schie­de­ne Sta­di­en mit unter­schied­lich vie­len Unter­sta­di­en (sie­he Tabel­le 1). Je höher das Sta­di­um, des­to schlech­ter der Gesund­heits­zu­stand und des­to schlech­ter die Pro­gno­se. In Sta­di­um 0 ist kein Brust­krebs nach­weis­bar und in Sta­di­um IV sind bereits Meta­sta­sen vor­han­den und der Krebs ist nach heu­ti­gem Wis­sens­stand nicht heil­bar.10

Tabel­le 1: Sta­di­en­ein­tei­lung nach UICC

Sta­di­um

Unter­sta­di­um

Tumor (T)

Lymph­kno­ten (N)

Fern­me­ta­sta­sen (M)

Sta­di­um 0

Tis

N0

M0

Sta­di­um I

A

T1mic*, T1

N0

M0

B

T0, T1mic*, T1

N1mi**

M0

Sta­di­um II

A

T0, T1mic*, T1

N1

M0

T2

N0

M0

B

T2

N1

M0

T3

N0

M0

Sta­di­um III

A

T0, T1mic*, T1, T2

N2

M0

T3

N1, N2

M0

B

T4

N0, N1, N2

M0

C

Alle T

N3

M0

Sta­di­um IV

Alle T

Alle N

M1

* T1mic: Tumor < 1 mm an der Stel­le mit der größ­ten Ausprägung.

** N1mi: Micro­me­ta­sta­sen (> 0,2 mm und/​oder > 200 Zel­len, aber kei­ne > 2,0 mm). UICC = Uni­on Inter­na­tio­na­le Cont­re le Cancer.

Mit­hil­fe von bild­ge­ben­den Ver­fah­ren oder ande­ren prä­ope­ra­ti­ven Dia­gnos­tik­mög­lich­kei­ten, wie anhand ent­nom­me­ner Gewe­be­pro­ben, wird zur Bestim­mung des Grads der Zell­dif­fe­ren­zie­rung eine Gra­du­ie­rung durch­ge­führt. Es gibt drei Grup­pen, die den Mali­g­ni­täts­grad beschrei­ben: G1 bedeu­tet der Tumor ist gut dif­fe­ren­ziert und hat einen gerin­gen Mali­g­ni­täts­grad, G2 beschreibt einen mäßig dif­fe­ren­zier­ten Tumor mit einem mäßi­gen Mali­g­ni­täts­grad und bei G3, der ungüns­tigs­ten Bewer­tung, han­delt es sich um einen schlecht dif­fe­ren­zier­ten Tumor mit einem hohen Mali­g­ni­täts­grad.13

Eine wich­ti­ge Infor­ma­ti­on für die The­ra­pie­pla­nung ist auch, ob das Tumor­ge­we­be Rezep­to­ren für die weib­li­chen Geschlechts­hor­mo­ne Östro­gen (ER+) und Pro­ges­te­ron (PgR+) besitzt und die­se Hor­mo­ne damit das Wachs­tum des Tumors för­dern. In die­sem Fall kann der Tumor durch eine Hor­mon­the­ra­pie bekämpft wer­den. Weist der Tumor kei­ne Hor­mon­sen­si­bi­li­tät (ER‑, PgR-) auf, ist dies nicht der Fall.13

Ein wei­te­rer Bio­mar­ker, der in der Regel bei der his­to­lo­gi­schen Unter­su­chung erho­ben wird, ist der HER2-Rezep­tor-Sta­tus. HER2 ist ein Wachs­tums­fak­tor, der das Zell­wachs­tum anregt. Man­che Brust­krebs­zel­len besit­zen deut­lich mehr Rezep­to­ren für HER2 und wer­den dadurch zum Wachs­tum ange­regt. Der HER2-Sta­tus kann sich im Ver­lauf der Krank­heit ändern. Die Erhe­bung des HER2-Sta­tus ist wich­tig dafür, ob eine The­ra­pie mit Anti-HER2-Wirk­stof­fen infra­ge kommt.13

Die Häu­fig­keit eines Rezi­divs inner­halb der zehn Jah­re nach brust­er­hal­ten­der Ope­ra­ti­on und Bestrah­lung liegt bei 5 bis 10 %. Der Zeit­punkt des Auf­tre­tens des Rezi­divs ist ein pro­gnos­ti­scher Fak­tor für den kli­ni­schen Ver­lauf der Erkran­kung. Unter­schie­den wird zwi­schen frü­hen (< 2 Jah­re) und spä­ten Rezi­di­ven (> 2 Jah­re), wobei die frü­hen Rezi­di­ve eine gerin­ge­re Chan­ce auf Hei­lung haben und mit einem höhe­ren Risi­ko für Zweit­re­zi­di­ve und Fern­me­ta­sta­sen­ver­bun­de sind.13

Es gibt für die Pro­gno­se nach einer brust­er­hal­ten­den The­ra­pie oder einer modi­fi­ziert radi­ka­len Mas­tek­to­mie eini­ge Fak­to­ren, die dabei hel­fen, abzu­schät­zen, wie hoch die Wahr­schein­lich­keit ist, ein loka­les Rezi­div zu bekom­men und wie die Krank­heit danach wei­ter ver­lau­fen wird. Zu den pro­gnos­ti­schen Fak­to­ren für ein Rezi­div gehö­ren die Anzahl der befal­le­nen Lymph­kno­ten, die Tumor­grö­ße (maxi­ma­ler Durch­mes­ser), das Gra­ding, der Hormonrezeptor‑, der Resek­ti­ons­sta­tus (R0;

R1; R2) und die Foka­li­tät (uni­fo­kal > mul­ti­fo­kal > inflamm­a­to­ri­sches Lokal­re­zi­div). Ist nach der ers­ten Krebs­the­ra­pie ein Rezi­div auf­ge­tre­ten, geben der Resek­ti­ons­sta­tus des Lokal­re­zi­divs (R0; R1; R2), die Tumor­grö­ße des Lokal­re­zi­divs, die Loka­li­sa­ti­on, die Foka­li­tät, das Gra­ding, der Hor­mon­re­zep­tor­sta­tus, die Län­ge des krank­heits­frei­en Inter­valls und der pri­mä­re Lymph­kno­ten­sta­tus Auf­schluss dar­über, wie die Pro­gno­se für den Krank­heits­ver­lauf sein wird.9 Der All­ge­mein­zu­stand der Pati­en­tin ist eben­falls ein Indi­ka­tor für den Schwe­re­grad der Erkran­kung. Um eine ver­gleich­ba­re Beur­tei­lung und Doku­men­ta­ti­on des All­ge­mein­zu­stands und der Funk­ti­ons­fä­hig­keit der Pati­en­ten zu ermög­li­chen, wer­den stan­dar­di­sier­te Fra­ge­bö­gen ein­ge­setzt. Für die Fremd­be­ur­tei­lung der Funk­ti­ons­fä­hig­keit durch den behan­deln­den Arzt wer­den häu­fig der Kar­nof­sky Per­for­mance Index (KPI) und der Eas­tern Coöpe­ra­ti­ve Onco­lo­gy Group (ECOG) Per­for­mance Sta­tus ein­ge­setzt. Der KPI teilt den Zustand in elf Sta­di­en zwi­schen null und 100 ein, wobei ange­nom­men wird, dass der Abstand zwi­schen zwei Stu­fen einer Ver­än­de­rung um 10 % ent­spricht. Beim KPI ist der best­mög­li­che Zustand 100 % – „nor­mal, kei­ne Beschwer­den, kei­ne Krank­heits­zei­chen“ und der schlech­tes­te 0 % – „tot“. Die ECOG-Ska­la ist gegen­läu­fig und der best­mög­li­che Zustand „0“ und der schlech­tes­te „5“. In Tabel­le 2 wer­den bei­de Ska­len gegen­über­ge­stellt. Für den KPI auf der lin­ken Sei­te und die ECOG-Ska­la auf der rech­ten Sei­te sind jeweils die Wer­te und die Defi­ni­tio­nen der Ska­len­wer­te abgebildet.

Tabel­le 2: Kar­nof­sky Per­for­mance Index (KPI) und Eas­tern Coöpe­ra­ti­ve Onco­lo­gy Group (ECOG)

Per­for­mance Sta­tus – Grad­ein­tei­lung und Kor­re­la­ti­on19, 20

Kar­nof­sky Per­for­mance Sta­tus Scale

ECOG-WHO-Zubrod Per­for­mance Sta­tus Scale

Beschrei­bung

%

Grad

Beschrei­bung

Nor­mal, kei­ne Beschwer­den, kei­ne Krankheitszeichen

100

0

Nor­mal, Akti­vi­tät ohne Ein­schrän­kun­gen wie vor der Erkrankung

Fähig zu nor­ma­ler Akti­vi­tät, gerin­ge Sym­pto­me oder Krankheitszeichen

90

1

Ambu­lant, kann sich selbst ver­sor­gen, Ein­schrän­kun­gen bei anstrengenden

Nor­ma­le Akti­vi­tät mit eini­ger Anstren­gung mög­lich, eini­ge Sym­pto­me oder Krankheitszeichen

80

kör­per­li­chen Akti­vi­tä­ten, leich­te Haus- oder Büro­ar­beit möglich

Sorgt für sich selbst, nor­ma­le Akti­vi­tät nicht mög­lich, nicht arbeitsfähig

70

2

Ambu­lant, tags­über mobil in mehr als 50 % der Zeit, kann sich selbst ver­sor­gen, nicht

Benö­tigt gele­gent­lich frem­de Hil­fe, kann die meis­ten per­sön­li­chen Ange­le­gen­hei­ten selbst erledigen

60

arbeits­fä­hig

Benö­tigt oft Hil­fe, braucht häu­fig medi­zi­ni­sche Betreuung

50

3

> 50 % der Zeit bett­lä­ge­rig, pflegebedürftig

Behin­dert, braucht beson­de­re Betreu­ung und Hilfe

40

Stark behin­dert, sta­tio­nä­re Behand­lung erforderlich

30

4

Bett­lä­ge­rig, sta­tio­nä­re Behand­lung erforderlich

Sehr krank, sta­tio­nä­re Behand­lung zur sup­port­i­ven oder kau­sa­len The­ra­pie drin­gend erforderlich

20

Ster­bend, töd­li­che Erkran­kung schrei­tet rasch voran

10

Tot

0

5

Tot

ECOG = Eas­tern Coöpe­ra­ti­ve Onco­lo­gy Group. KPI = Kar­nof­sky-Per­for­mance-Index. WHO = Weltgesundheitsorganisation.

Bei­de Instru­men­te wer­den auch in wis­sen­schaft­li­chen Stu­di­en ein­ge­setzt, um neben der Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on den Schwe­re­grad der Erkran­kung zu defi­nie­ren. Die Erhe­bungs­in­stru­men­te kön­nen sowohl als Ein­schluss­kri­te­ri­um, als auch zur Mes­sung des Behand­lungs­ef­fekts her­an­ge­zo­gen wer­den.21

  • 1.2.2 Therapie des Mammakarzinoms

In die­sem Abschnitt wird die kon­ven­tio­nel­le The­ra­pie von Brust­krebs, ins­be­son­de­re die Che­mo­the­ra­pie, beschrie­ben, im dar­auf­fol­gen­den die Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie, gefolgt von einem Abschnitt zur Mes­sung von HRQOL, einer wesent­li­chen Ziel­grö­ße zur Bewer­tung der Wirk­sam­keit und Sicher­heit im vor­lie­gen­den Bericht. Die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie wird in einem eige­nen Kapi­tel 1.3 beschrieben.

Bei der Aus­wahl der geeig­ne­ten The­ra­pie­form und ‑pla­nung steht den behan­deln­den Ärz­ten eine Rei­he von inva­si­ven und nicht-inva­si­ven dia­gnos­ti­schen Maß­nah­men zur Ver­fü­gung. Mali­gne Tumor­er­kran­kun­gen wer­den in der kon­ven­tio­nel­len Brust­krebs­the­ra­pie meis­tens mit einer Ope­ra­ti­on, medi­ka­men­tö­ser The­ra­pie und Strah­len­the­ra­pie behan­delt. Bei der chir­ur­gi­schen The­ra­pie wird unter­schie­den zwi­schen der brust­er­hal­ten­den Ope­ra­ti­on und der Mas­tek­to­mie. Bei der brust­er­hal­ten­den Ope­ra­ti­on wird ver­sucht, den Tumor so weit wie nötig zu ent­fer­nen, aber den­noch so viel wie mög­lich von der Brust zu erhal­ten. Wenn die Aus­deh­nung des Tumors dif­fus und eine kom­plet­te Ent­fer­nung nicht mög­lich ist oder bereits im Vor­aus abzu­se­hen ist, dass die Brust nach Ent­fer­nung des Tumors kein für die Pati­en­tin akzep­ta­bles opti­sches Bild erreicht, kann es sinn­voll sein, eine Mas­tek­to­mie, das heißt, eine voll­stän­di­ge Ent­fer­nung der Brust, durch­zu­füh­ren. Die­sem Schritt kann eine plas­ti­sche rekon­struk­ti­ve The­ra­pie fol­gen, die jedoch nicht immer mög­lich oder gewünscht ist. In jedem Fall soll­te die Pati­en­tin vor dem Ein­griff über die Fol­gen auf­ge­klärt wer­den, sowohl zu kör­per­li­chen als auch zu psy­chi­schen Kon­se­quen­zen der Brust­ent­fer­nung.13

Eine Strah­len­the­ra­pie ist nach einer brust­er­hal­ten­den Ope­ra­ti­on immer erfor­der­lich. Nur bei bestimm­ten Gege­ben­hei­ten ist davon abzu­se­hen. Wenn eine Strah­len­the­ra­pie von Beginn an nicht durch­führ­bar ist, wird eine Mas­tek­to­mie emp­foh­len. Sie wird nach der Ope­ra­ti­on unter­stüt­zend ange­wandt, um das Wie­der­auf­tre­ten eines Tumors (Rezi­div) zu ver­mei­den. Mit­hil­fe von ioni­sie­ren­den Strah­len wird ver­sucht, die strah­len­sen­si­blen Tumo­ren zu zer­stö­ren. Dies kann ent­we­der als Teil­brust­be­strah­lung oder Bestrah­lung der gan­zen Brust erfol­gen. Nach einer Mas­tek­to­mie wird die Brust­wand bestrahlt. Sind die Ach­sel­höh­le und die Regi­on um das Schlüs­sel­bein bereits von Meta­sta­sen befal­len, ist auch eine Bestrah­lung die­ser Area­le indi­ziert. Nach­weis­lich kann die Bestrah­lung die Ent­ste­hung von Meta­sta­sen und somit das Risi­ko für das Fort­schrei­ten der Erkran­kung erheb­lich ver­rin­gern.13 Die Strah­len­the­ra­pie kann Neben­wir­kun­gen haben. Kurz­zei­ti­ge Neben­wir­kun­gen tre­ten wäh­rend der The­ra­pie und bis zu drei Mona­ten danach auf und hei­len inner­halb von Wochen bis Mona­ten. Dazu gehö­ren Fati­gue, Haut­ver­än­de­run­gen, Öde­me, Haar­aus­fall und Schmerz­emp­find­lich­keit. Es kön­nen jedoch auch Spät­fol­gen auf­tre­ten.22 Das Risi­ko für ischä­mi­sche Herz­krank­hei­ten ist in Abhän­gig­keit von der erhal­te­nen Strah­len­do­sis erhöht. So steigt etwa das Risi­ko einer im Alter von 50 Jah­ren mit 3 Gray bestrahl­ten Frau, vor ihrem 80. Lebens­jahr an einem Herz­in­farkt oder ande­rem kar­dia­len Ereig­nis zu ver­ster­ben, von 1,9 auf 2,4 %, wenn sie kei­ne kar­dia­len Risi­ko­fak­to­ren hat. Mit einem oder meh­re­ren Risi­ko­fak­to­ren steigt das Risi­ko von 3,4 auf 4,1 %.23 Des Wei­te­ren kön­nen strah­len­in­du­zier­te Krebs­er­kran­kun­gen auf­tre­ten.22

In dem Fall, dass der Tumor nicht voll­stän­dig mecha­nisch ent­fernt wer­den kann, besteht neben der Mas­tek­to­mie die Mög­lich­keit, dass mit­hil­fe einer neoad­ju­van­ten pri­mä­ren sys­te­mi­schen The­ra­pie vor der Ope­ra­ti­on der Tumor so weit ver­klei­nert und ent­fernt wird, dass bis­her inope­ra­ble Tumo­ren ope­riert wer­den kön­nen. Wenn die Che­mo­the­ra­pie auf­grund der Tumor­bio­lo­gie in jedem Fall ange­zeigt ist, soll­te auch eine neoad­ju­van­te The­ra­pie durch­ge­führt wer­den. Eine neoad­ju­van­te sys­te­mi­sche The­ra­pie ist eine der Ope­ra­ti­on vor­an­ge­stell­te medi­ka­men­tö­se The­ra­pie, bei der ein Che­mo­the­ra­peu­ti­kum in den Blut­kreis­lauf gebracht wird und somit auf den gan­zen Kör­per ein­wir­ken kann. Durch die Wir­kung des Medi­ka­ments kann der Erfolg der Ope­ra­ti­on unter­stützt wer­den. Die­se unter­stüt­zen­de The­ra­pie­form wird auch nach der Ope­ra­ti­on ange­wen­det.13

Die kon­ven­tio­nel­le medi­ka­men­tö­se The­ra­pie, oft auch als sys­te­misch adju­van­te The­ra­pie bezeich­net, umfasst neben der Che­mo­the­ra­pie auch die endo­kri­ne Anti-Hor­mon­be­hand­lung und die Anti­kör­per­the­ra­pie.13, 24 Die Wahl der The­ra­pie­me­tho­de ist vor allem abhän­gig von der TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on, Gra­die­rung, dem Hor­mon­re­zep­tor- und HER2-Sta­tus, dem Alter und dem Meno­pau­sen­sta­tus der Pati­en­tin.13, 24

Rezep­tor­po­si­ti­ve Tumo­ren spre­chen beson­ders gut auf endo­kri­ne The­ra­pien an. Die­se kön­nen in cir­ca zwei Drit­tel der Fäl­le mit einer rein endo­kri­nen The­ra­pie und einer brust­er­hal­ten­den Ope­ra­ti­on mit Bestrah­lung behan­delt wer­den. In die­sem Fall pro­fi­tie­ren die Pati­en­tin­nen auf­grund der guten Pro­gno­se nicht von einer Che­mo­the­ra­pie. Ent­schei­dend ist der meno­pau­sa­le Sta­tus für die Wahl des Medi­ka­ments. Bei prä­me­no­pau­sa­len Pati­en­tin­nen mit östro­gen- und/​oder pro­ges­te­ron­re­zep­tor­po­si­ti­ven Tumo­ren kommt Tam­oxi­fen zum Ein­satz und bei sicher post­me­no­pau­sa­len Pati­en­tin­nen Aro­ma­ta­se­hem­mer der drit­ten Gene­ra­ti­on, mit denen für die­se Ziel­grup­pe gegen­über Tam­oxi­fen bes­se­re Erfol­ge bezüg­lich des krank­heits­frei­en Über­le­bens ver­zeich­net wer­den kön­nen.13 Bei der Behand­lung von post­me­no­pau­sa­len Pati­en­tin­nen kön­nen auch Anti­ös­tro­ge­ne oder Östro­gen­re­zep­tor­Ant­ago­nis­ten zum Ein­satz kom­men, oder ste­ro­ida­le Aro­ma­ta­sein­hi­bi­to­ren kön­nen durch nicht-ste­ro­ida­le ersetzt werden.

Rezep­tor­ne­ga­ti­ve und HER2/­neu-posi­ti­ve Tumo­ren wer­den mit einer Che­mo­the­ra­pie behan­delt. Der detail­lier­te Auf­bau der Che­mo­the­ra­pie wird im fol­gen­den Kapi­tel näher beschrie­ben. Eine kom­bi­nier­te The­ra­pie aus endo­kri­ner The­ra­pie und Che­mo­the­ra­pie wird nicht emp­foh­len auf­grund der hohen Toxi­zi­tät.13

Als drit­te sys­te­mi­sche medi­ka­men­tö­se The­ra­pie, neben der endo­kri­nen The­ra­pie und Che­mo­the­ra­pie, gibt es die Anti­kör­per­the­ra­pie. Indi­ziert ist die­se The­ra­pie­form für Pati­en­ten mit einem posi­ti­ven HER2/­neu-Sta­tus (HER2/​neu 3+ oder FISH posi­tiv). In der The­ra­pie des metasta­sier­ten Mam­ma­kar­zi­noms sind die häu­figs­ten Medi­ka­men­te in der Anti­kör­per­the­ra­pie Tras­tu­zu­mab mit Beva­ci­zu­mab oder mit zwei- oder mehr­fa­chen Thy­ro­sin­ki­na­se­hem­mern wie z. B. Lapa­ti­nib.24–26 Adju­van­te The­ra­pien bedür­fen bei jeder Pati­en­tin einer indi­vi­du­el­len Abwä­gung von Nut­zen und Neben­wir­kun­gen.13

Liegt ein mali­gner metasta­sier­ter Tumor vor und ergibt sich aus den pro­gnos­ti­schen Fak­to­ren, dass die Krank­heit lebens­be­droh­lich ist, dann wer­den pal­lia­tiv­me­di­zi­ni­sche Maß­nah­men ein­ge­lei­tet.17 Die WHO defi­niert Pal­lia­tiv­me­di­zin als einen Ansatz zur Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät von Pati­en­ten und ihren Fami­li­en, die mit Pro­ble­men kon­fron­tiert sind, die mit einer lebens­be­droh­li­chen Erkran­kung ver­bun­den sind. In den Bereich der Pal­lia­tiv­me­di­zin fällt auch die Vor­beu­gung und Lin­de­rung von Lei­den durch früh­zei­ti­ge Erken­nung, sorg­fäl­ti­ge Ein­schät­zung und Behand­lung von Schmer­zen und ande­ren Pro­ble­men kör­per­li­cher, psy­cho­so­zia­ler und spi­ri­tu­el­ler Art.27

Pal­lia­tiv­me­di­zi­ni­sche Maß­nah­men haben in der leit­li­ni­en­kon­for­men Behand­lung einen fes­ten Platz. Im Fokus steht dabei die Lebens­qua­li­tät der Pati­en­tin, die regel­mä­ßig durch deren Selbst­ein­schät­zung, bei­spiels­wei­se mit­hil­fe eines Fra­ge­bo­gens, über­prüft wird. Alle Betrof­fe­nen sol­len früh­zei­tig über Mög­lich­kei­ten der Betreu­ung und Unter­stüt­zung infor­miert wer­den, eben­so zu rele­van­ten The­men wie dem Erstel­len einer Vor­sor­ge­voll­macht. Das Behand­lungs­kon­zept ori­en­tiert sich am Wil­len und den Wün­schen der Pati­en­tin sowie even­tu­el­ler Ver­trau­ens­per­so­nen. Pal­lia­tiv­me­di­zi­ni­sche Behand­lung erfolgt zusätz­lich zu krank­heits­mo­di­fi­zie­ren­den The­ra­pien, die in ers­ter Linie eine Ver­län­ge­rung der Lebens­zeit errei­chen wol­len oder auch zusätz­lich zu Behand­lun­gen, die die Neben­wir­kun­gen der The­ra­pien mil­dern oder ihnen vor­beu­gen wol­len. Es gilt vor allem, einen Zustand mit mög­lichst hoher Lebens­qua­li­tät zu errei­chen. Die pal­lia­ti­ve Behand­lung ersetzt die kura­ti­ve The­ra­pie nicht, son­dern ergänzt die­se.9

Eine Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät kann durch die Ver­min­de­rung der durch die Che­mo- oder Strah­len­the­ra­pie ver­ur­sach­ten Neben­wir­kun­gen und der Lin­de­rung von Schmer­zen in Ver­bin­dung mit einer ange­pass­ten psy­cho­lo­gi­schen Betreu­ung erreicht wer­den. Bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in fort­ge­schrit­te­nem Sta­di­um sind Luft­not und Schmer­zen häu­fi­ge Belas­tun­gen, die es, bei­spiels­wei­se durch eine Opio­id­the­ra­pie zu behan­deln gilt.9

Auch bei einer erfolg­rei­chen kura­ti­ven The­ra­pie besteht bei jeder Krebs­er­kran­kung die Mög­lich­keit eines Rezi­divs, das auch noch nach Jah­ren auf­tre­ten kann. Daher umfasst die The­ra­pie auch die Nach­sor­ge und Kon­troll­un­ter­su­chun­gen in den Jah­ren nach der Erkrankung.

Zum Gesamt­kon­zept der Krebs­the­ra­pie nach der Leit­li­nie gehört ins­be­son­de­re auch die psy­cho­on­ko­lo­gi­sche Betreu­ung der Pati­en­tin­nen.9 Pati­en­tin­nen sowie deren Ange­hö­ri­ge sol­len in einer ver­ständ­li­chen Aus­drucks­wei­se mit pati­en­ten­ge­recht auf­be­rei­te­ten Infor­ma­tio­nen zu Hilfs­an­ge­bo­ten bera­ten wer­den.9 Die Ver­wen­dung vali­dier­ter Mess­in­stru­men­te zur indi­vi­du­el­len Bedarfs­fest­stel­lung kann von Vor­teil sein.

  • 1.2.2.1 Chemotherapie: Prinzip und Grundlagen

Die Che­mo­the­ra­pie ist eine The­ra­pie­form, bei der mali­gne Tumo­ren mit­hil­fe von che­mi­schen Sub­stan­zen bekämpft wer­den.28 Als Che­mo­the­ra­peu­ti­ka bezie­hungs­wei­se Zyto­sta­ti­ka sind natür­lich vor­kom­men­de oder syn­the­tisch her­ge­stell­te nie­der­mo­le­ku­la­re Sub­stan­zen zu ver­ste­hen, die durch eine Blo­cka­de des Stoff­wech­sels eine (weit­ge­hend) selek­tiv schä­di­gen­de Wir­kung auf Krank­heits­er­re­ger oder Tumor­zel­len haben.29 Die che­mi­schen Sub­stan­zen schä­di­gen die DNA einer (Tumor-)Zelle wäh­rend der Nukle­in­säu­re­syn­the­se und hem­men dadurch vor allem eine Ver­meh­rung schnell wach­sen­der Zel­len.30 Der­zeit wer­den vor allem Sub­stan­zen ein­ge­setzt, die in die Signal­über­tra­gungs­we­ge ein­grei­fen, die Wachs­tums­re­zep­to­ren am Zell­kern blo­ckie­ren oder die bestimm­te Schwach­stel­len ein­zel­ner Krebs­zell­ty­pen aus­nut­zen und dort angrei­fen kön­nen. Die Zyto­sta­ti­ka kön­nen dabei nicht zwi­schen Tumor­zel­len oder gesun­den Zel­len unter­schei­den. Den­noch wer­den auf­grund der schnel­le­ren Zell­tei­lungs­ra­te von Tumor­zel­len ver­mehrt die­se Zel­len getrof­fen.28 Die Zell­tei­lungs­ra­te ist ent­schei­dend bei der Wirk­wei­se von Zyto­sta­ti­ka, weil vie­le Sub­stan­zen die Erb­sub­stanz einer Zel­le angrei­fen, die vor allem im Zell­tei­lungs­pro­zess zugäng­lich ist.

Auf­grund der schma­len the­ra­peu­ti­schen Brei­te der zyto­to­xi­schen Medi­ka­men­te ist vor Beginn einer The­ra­pie abzu­wä­gen, ob der erwar­te­te Nut­zen das Risi­ko über­steigt und ob das gewünsch­te Ziel durch die gewähl­te The­ra­pie­form über­haupt erreicht wer­den kann. Theo­re­tisch mög­lich sind die kura­ti­ve Che­mo­the­ra­pie (ohne Ope­ra­ti­on), die adju­van­te, die neoad­ju­van­te, die pal­lia­ti­ve oder die pro­phy­lak­ti­sche The­ra­pie. Eine kura­ti­ve Che­mo­the­ra­pie ohne Ope­ra­ti­on ist in der Behand­lungs­leit­li­nie nicht emp­foh­len. Vor­aus­set­zung dafür ist ein guter All­ge­mein­zu­stand der Pati­en­tin, da hier vor allem Herz, Nie­ren und Leber einer beson­ders hohen Belas­tung aus­ge­setzt sind.13, 31 Emp­foh­len sind die neoad­ju­van­te und die adju­van­te Che­mo­the­ra­pie vor bezie­hungs­wei­se nach der Ope­ra­ti­on, wie im vor­he­ri­gen Kapi­tel beschrie­ben. Auch in der pal­lia­ti­ven The­ra­pie kann in man­chen Fäl­len eine Che­mo­the­ra­pie zur Bekämp­fung von Sym­pto­men sinn­voll sein, wie bei Schmer­zen durch die Raum­for­de­rung eines schnell wach­sen­den Tumors.31 Eine pro­phy­lak­ti­sche The­ra­pie kann bei Pati­en­tin­nen durch­ge­führt wer­den, die gesund sind, aber auf­grund ihrer Gene ein erhöh­tes Risi­ko für Brust­krebs haben oder bei Pati­en­tin­nen, die bereits Brust­krebs hat­ten und ver­mei­den wol­len, dass sie erneut eine Dia­gno­se für Brust­krebs oder ande­re gynä­ko­lo­gi­sche Krebs­ar­ten erhal­ten. Eine pro­phy­lak­ti­sche The­ra­pie besteht ent­we­der aus einer inten­si­vier­ten Früh­erken­nung, aus pro­phy­lak­ti­schen Ope­ra­tio­nen, wie der Mas­tek­to­mie oder einer Ent­fer­nung der Eilei­ter, oder aus einer prä­ven­ti­ven Medi­ka­men­ten­ga­be. Die aktu­el­le Evi­denz­la­ge lässt kei­ne kla­re Emp­feh­lung zu, ob prä­ven­ti­ve Ope­ra­tio­nen durch­ge­führt wer­den soll­ten oder nicht, die Abwä­gung zum Nut­zen und Risi­ko ist im Ein­zel­fall mit der Pati­en­tin abzu­stim­men. Auch eine pro­phy­lak­ti­sche Gabe von Tam­oxi­fen wäre mög­lich, aber auch hier­bei ist bis­her kein medi­zi­ni­scher Nut­zen nach­ge­wie­sen.9

Zyto­sta­ti­ka wer­den, je nach Wirk­prin­zip, in ver­schie­de­ne Grup­pen ein­ge­teilt. Jede Grup­pe ver­sucht, die Zell­tei­lung auf ande­re Wei­se zum Still­stand zu brin­gen und greift die Zel­le in unter­schied­li­chen Sta­di­en des Zell­zy­klus‘ an.

Alky­lan­zi­en gehen mit der DNA des Zell­kerns eine Ver­bin­dung ein und ver­bin­den des­sen Strän­ge oder brin­gen die­se zum Zer­bre­chen, sodass kei­ne Erb­infor­ma­ti­on wei­ter­ge­ge­ben wer­den kann (Bei­spiel: Cyclo­phos­pha­mid).28

Anti­me­ta­boli­te unter­bre­chen eine nor­ma­le Zell­tei­lung, indem sie sich durch ihre Ähn­lich­keit zu kör­per­ei­ge­nen Sub­stan­zen in Stoff­wech­sel­pro­zes­se ein­bau­en las­sen und die­se dadurch blo­ckie­ren (Bei­spiel.: Metho­tre­xat, 5‑Fluorouracil, Gem­ci­ta­bin und Cape­ci­ta­bin).28

Anthra­zy­kli­ne grei­fen direkt im Zell­kern an und ver­hin­dern durch die Modi­fi­zie­rung der Zell­mem­bran und die Zer­stö­rung der Erb­sub­stanz die Syn­the­se von DNA und RNA. Die­se Wir­kung und die damit ver­bun­de­nen Neben­wir­kun­gen sind kon­ti­nu­ier­lich und unab­hän­gig vom Zell­tei­lungs­zy­klus (Bei­spiel: Dox­oru­bicin – oft mit dem Mar­ken­na­men Adria­my­cin® bezeich­net – und Epi­ru­bicin).28

Taxa­ne grei­fen an den Mikro­tu­bu­li an. Die­se sor­gen in der Zell­tei­lung für die Ver­tei­lung der Erb­infor­ma­ti­on auf die neu­en Toch­ter­zel­len. Die Taxa­ne stop­pen die­se Ver­tei­lung indem die Fäden die­ser Mikro­tu­bu­li ver­steift wer­den (Bei­spiel: Pacli­ta­xel und Doce­ta­xel).28

Vin­caal­ka­lo­ide (auch Spin­del­gif­te oder Tubu­lin­hem­mer genannt) sind pflanz­li­che Che­mo­the­ra­peu­ti­ka, die eben­falls an den Mikro­tu­bu­li angrei­fen und die Zell­tei­lung blo­ckie­ren (Bei­spiel: Vin­blas­tin und Vin­cris­tin).28

Die Zyto­sta­ti­ka wer­den in Zyklen ver­ab­reicht. In Form von Infu­sio­nen, Tablet­ten oder Sprit­zen wer­den die Sub­stan­zen an einem oder an meh­re­ren Tagen pro Zyklus zuge­führt und wir­ken auf den gesam­ten Orga­nis­mus. Auf die­se Wei­se kön­nen auch unent­deck­te Meta­sta­sen behan­delt wer­den. Der­zeit sind über 50 Zyto­sta­ti­ka zuge­las­sen, die die Zel­le in ver­schie­de­nen Pha­sen des Zell­tei­lungs­zy­klus’ angrei­fen.28 Die Sub­stan­zen wer­den ent­we­der als Poly­the­ra­pie oder als Mono­the­ra­pie ver­ab­reicht. In der Mono­the­ra­pie wird nur ein Wirk­stoff ver­ab­reicht, in der Poly­the­ra­pie meh­re­re Wirk­stof­fe gleich­zei­tig. Zur Aus­wahl ste­hen: Anthra­zy­kli­ne, Alky­lan­zi­en, Anthrach­i­no­ne, Taxa­ne, Vinor­el­bin, Fluor­py­ri­mi­de, Pla­tin­kom­ple­xe und Hali­chond­rin.9

Tumor­zel­len kön­nen gegen­über ein­zel­nen Che­mo­the­ra­peu­ti­ka auch eine Resis­tenz ent­wi­ckeln. Durch die Kom­bi­na­ti­on von Sub­stan­zen (Poly­the­ra­pie), die in ver­schie­de­nen Pha­sen des Zell­tei­lungs­zy­klus angrei­fen, kann einer­seits die Resis­tenz gegen­über einer Sub­stanz umgan­gen und ande­rer­seits die zer­stö­ren­de Wir­kung auf die Krebs­zel­len ver­stärkt wer­den. Aller­dings sind von der zer­stö­re­ri­schen Wir­kung auch alle ande­ren Zel­len betrof­fen und die Toxi­zi­tät der The­ra­pie steigt. Damit ver­bun­den ist eine höhe­re Belas­tung der Pati­en­tin durch stär­ke­re Neben­wir­kun­gen. Unab­hän­gig von der Wahl der Sub­stan­zen muss zwin­gend eine regel­mä­ßi­ge Kon­trol­le des The­ra­pie­er­folgs und der Toxi­zi­tät durch den behan­deln­den Arzt erfol­gen. Bei einer nicht tole­ra­blen Toxi­zi­tät muss die The­ra­pie abge­bro­chen wer­den.13 Eine typi­sche Poly­the­ra­pie, die bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ver­wen­det wird, ist bei­spiels­wei­se das CMF-Sche­ma (CMF = Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil.). Die Che­mo­the­ra­pie nach CMF-Sche­ma ist eine Poly­che­mo­the­ra­pie, bei der die drei zyto­sta­ti­schen Wirk­stof­fe Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil kom­bi­niert wer­den.28, 32

Eine wei­te­re Opti­on sind ziel­ge­rich­te­te The­ra­pien (tar­ge­ted the­ra­pies). Die­se blo­ckie­ren mit mono­klon­a­len Anti­kör­pern bestimm­te Zell­re­zep­to­ren, die Signa­le für ein Zell­wachs­tum aus­lö­sen kön­nen. Mono­klon­a­le Anti­kör­per kön­nen durch die Bin­dung an den Zell­re­zep­tor auch eine ver­stärk­te Immun­re­ak­ti­on aus­lö­sen, die eben­falls der Tumor­be­kämp­fung dient.33 Bei­spie­le hier­für sind die Anti-HER2-The­ra­pie oder die Hem­mung der VEGF-Rezep­to­ren, die das Endo­thel­wachs­tum beein­flus­sen (Endo­thel­wachs­tums­fak­tor engl.: Vas­cu­lar Endo­the­li­al Growth Fac­tor). Eine Anti-HER2-The­ra­pie besteht ent­we­der aus einer Kom­bi­na­ti­on aus Tras­tu­zu­mab und einer sequen­ti­el­len anthra­zyklin-taxan-hal­ti­gen Che­mo­the­ra­pie oder aus einer der anthra­zy­klin­frei­en Optio­nen mit Car­bo­pla­tin-Doce­ta­xel oder Doce­ta­xel-Cyclo­phos­pha­mid.9 Ziel­ge­rich­te­te The­ra­pien durch Signal­in­ter­zep­to­ren sind kein Ersatz für zyto­to­xi­sche Sub­stan­zen, son­dern sie wer­den mit­ein­an­der kom­bi­niert.9, 34

Eine aus­führ­li­che Zusam­men­stel­lung der am häu­figs­ten in der Che­mo­the­ra­pie von Brust­krebs ein­ge­setz­ten Medi­ka­men­te ist im fol­gen­den Abschnitt in Tabel­le 3 „n der Mam­ma­kar­zi­nom-The­ra­pie ein­ge­setz­te Zyto­sta­ti­ka und ihre Toxi­zi­tät” zu fin­den. Tras­tu­zu­mab, Per­tu­zu­mab und Cetu­xi­mab, sind nicht in der Tabel­le auf­ge­führt, da es sich nicht um Che­mo­the­ra­peu­ti­ka han­delt, son­dern um die geziel­te Krebs­the­ra­pie, die an ein­zel­nen Wirk­me­cha­nis­men wie Wachs­tums­fak­to­ren anset­zen. Tras­tu­zu­mab hat eine gewis­se Son­der­stel­lung, da es auch in ande­ren sys­te­mi­schen The­ra­pien ver­wen­det wird.25, 35

Unse­re Dar­stel­lung der Behand­lung bei Brust­krebs basiert auf der AWMF-Leit­li­nie von 2017. Mitt­ler­wei­le wur­de die­se Leit­li­nie aktua­li­siert.36 Um aktu­el­le Infor­ma­tio­nen über die Behand­lung zu erhal­ten, bit­ten wir Leser und Lese­rin­nen die jeweils aktu­el­len evi­denz­ba­sier­ten Leit­li­ni­en der AWMF zu konsultieren.

  • 1.2.2.2 Toxizität der Chemotherapie

Die Toxi­zi­tät der in der Che­mo­the­ra­pie ver­wen­de­ten Sub­stan­zen ist ein wich­ti­ger Fak­tor, denn der Wirk­me­cha­nis­mus der The­ra­pie basiert auf der Zer­stö­rung der kan­ze­ro­ge­nen Zel­len. Gleich­zei­tig wer­den immer auch nicht befal­le­ne Zel­len im Kör­per zer­stört. Beson­ders anfäl­lig sind Zel­len, die sich, ähn­lich wie Krebs­zel­len, häu­fig tei­len (z. B. Schleim­häu­te, Haa­re, Kno­chen­mark). Ist die Toxi­zi­tät zu hoch, kann die Che­mo­the­ra­pie dau­er­haft schä­di­gend für den Kör­per sein und patho­lo­gi­sche Ver­än­de­run­gen in allen Organ­sys­te­men her­vor­ru­fen.31

Vor einer Che­mo­the­ra­pie sind Pati­en­tin­nen über die Fol­gen zu unter­rich­ten. Für die ver­schie­de­nen Sub­stan­zen kann anhand der Daten aus Stu­di­en abge­schätzt wer­den, wel­che Orga­ne von Spät­schä­den betrof­fen sein kön­nen. Cis­pla­tin kann bei­spiels­wei­se einen Hoch­ton­scha­den am Gehör ver­ur­sa­chen und soll­te bei Per­so­nen, die ihren Lebens­un­ter­halt als Musi­ker oder Ton­tech­ni­ker ver­die­nen, ver­mie­den wer­den.31 Der The­ra­pie­er­folg ist wahr­schein­li­cher, wenn die Beur­tei­lung der Toxi­zi­tät bereits vor Beginn der Che­mo­the­ra­pie erfolgt und abge­wägt wird, ob der kör­per­li­che Zustand der Pati­en­tin die Kom­pen­sa­ti­on der Neben­wir­kun­gen zulässt. The­ra­pie­ab­brü­che erfol­gen vor allem als Fol­ge der hohen Belas­tung durch die Neben­wir­kun­gen. Fak­to­ren, die das Auf­tre­ten und den Schwe­re­grad der Toxi­zi­tät der Zyto­sta­ti­ka beein­flus­sen, sind die Wirk­stof­fe, die Dosis (mg/​m2 oder mg/​m2 pro Woche), die Appli­ka­ti­ons­form und der All­ge­mein­zu­stand der Pati­en­tin. Jede Pati­en­tin besitzt eine indi­vi­du­el­le Ver­träg­lich­keit, die auch durch einen gene­tisch beding­ten Enzym­po­ly­mor­phis­mus (Viel­ge­stal­tig­keit der Enzy­me) bedingt sein kann. Tabel­le 3 beschreibt die mög­li­chen toxi­schen Effek­te der ver­schie­de­nen Grup­pen von Zyto­sta­ti­ka im Einzelnen.

Tabel­le 3: In der Mam­ma­kar­zi­nom-The­ra­pie ein­ge­setz­te Zyto­sta­ti­ka und ihre Toxi­zi­tät (Eige­ne Dar­stel­lung nach7, 24, 37)

Wirk­stoff­grup­pe

Wirk­stof­fe

Mög­li­che sofor­ti­ge oder frü­he Toxizität

(Stun­den bis Tage nach der Applikation)*

Mög­li­che ver­zö­ger­te oder spä­te Toxizität

(Wochen bis Mona­te nach der Applikation)*

Alky­lan­zi­en

Cyclo­phos­pha­mid Ifosfamid

Tro­fos­fa­mid

Mel­phalan

Mil­te­fo­sin

Thio­te­pa Mitomy­cin C Bendamustin

Übel­keit, Erbre­chen, Durch­fall, Krampf­an­fäl­le, _​ ana­phy­lak­ti­sche

Über­emp­find­lich­keit, Flush,

-Tachy­kar­die, Schweiß­aus­bruch, Blutdruckabfall

Nekro­sen der Nie­ren und ablei­ten­den Harn­we­ge, Kno­chen­marks­schä­den mit Gra­no­lo­zy­to­pe­nie, Lym­pho­zy­to­pe­nie, Throm­bo­zy­to­pe­nie und gele­gent­lich Anämie, Alo­pe­zie (Haar­aus­fall), Lun­gen­in­fil­tra­te, all­er­gi­sche Reak­tio­nen, sekun­dä­re Leuk­ämie und soli­de Tumo­ren, Ste­ri­li­tät, Leberschäden

Anti­me­ta­boli­ten

5‑Fluoracil (5‑FU) Cape­ci­ta­bin Metho­tre­xat Gemcitabin

Übel­keit, Erbre­chen, Durch­fall, Fie­ber, .Ana­phy­la­xie, Müdig­keit, grip­pe­ähn­li­che Symptome

Ulce­ra­tio­nen im Mund und Magen-Darm-Bereich, Kno­chen­mark­hem­mung mit Leu­ko­pe­nie, Throm­bo­pe­nie und Anämie, Leber­schä­den, Nie­ren­schä­den, Alveo­li­tis, Der­ma­ti­tis, Haar­aus­fall, toxi­sche Haut­re­ak­tio­nen, Enzo­pha­lo­pa­thie, Unfrucht­bar­keit, Neu­tro­pe­nie, Angi­na Pec­to­ris, Herzinsuffizienz

Inter­kal­an­zi­en

Epi­ru­bicin

Dox­oru­bicin

lipo­so­ma­les Doxorubicin

pegy­lier­tes liposomales

Dox­oru­bicin

Mito­c­an­tron

Daun­o­ru­bicin (lipo­so­mal)

Übel­keit, Erbre­chen, Durch­fall, Haut­aus­schlag, .Appe­tit­lo­sig­keit, Müdigkeit,

All­er­gie

Kar­dio­myo­pa­thie, Kno­chen­marks­de­pres­si­on, Anämie, Haar­aus­fall, Throm­bo­zy­to­pe­nie, Neutropenie

Topoi­so­me­ra­se-Hem­mer

Topo­te­can

Eto­po­sid (VP-16)

Erbre­chen, Übel­keit, Ver­stop­fung, Durch­fall, Appe­tit­lo­sig­keit, Über­emp­find­lich­keits­re­ak­tio­nen (mit Schüt­tel­frost, Fie­ber, Herz­ra­sen, Bron­chi­al­krämp­fen, Atem­not, Blutdruckabfall)

Anämie, Throm­bo­zy­to­pe­nie, Neu­tro­pe­nie, Mund­schleim­haut­ent­zün­dung, Spei­se­röh­ren­ent­zün­dung, Haar­aus­fall, Fati­gue, Leber­funk­ti­ons­stö­run­gen, Knochenmarksdepression

Tabel­le 3 – Fortsetzung

Spin­del­gif­te

Vin­des­in

Vin­blas­tin

Vinor­el­bin

Vin­cris­tin

Pacli­ta­xel

Doce­ta­xel

Übel­keit, Erbrechen,

Durch­fall, Fieber,

_​_​_​_​_​_​_​Blutdruckabfall, Anaphylaxie,

Bron­chos­pas­mus,

——Haut­re­ak­tio­nen

Kno­chen­mark­hem­mung mit Gra­no­lo­zy­to­pe­nie, Throm­bo­zy­to­pe­nie, Anämie, Muko­si­tis, Leuk­ämie, Leber­schä­den, Mus­kel­schmerz, Sto­ma­ti­tis, Haar­aus­fall, Schä­di­gung der Gona­den, Neuropathie

Schwer­me­tall­Kom­ple­xe

Car­bo­pla­tin

Cis­pla­tin

Übel­keit, Erbre­chen, Anaphylaxie

Hör­ver­lust, Kno­chen­mark­hem­mung, Neurotoxizität

*Mög­li­che Neben­wir­kun­gen aller Prä­pa­ra­te inner­halb der Wirk­stoff­grup­pe; kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Wie in Tabel­le 3 auf­ge­lis­tet, kön­nen die uner­wünsch­ten Neben­ef­fek­te der Che­mo­the­ra­pie den gesam­ten Orga­nis­mus phy­sisch und psy­chisch nega­tiv beein­flus­sen, sowohl in ein­zel­nen Regio­nen des Kör­pers als auch den All­ge­mein­zu­stand der Pati­en­tin. Bei den uner­wünsch­ten Arz­nei­mit­tel­wir­kun­gen (UAW) wird nach dem zeit­li­chen Auf­tre­ten der Sym­pto­me unter­schie­den zwi­schen frü­hen Reak­tio­nen, spä­ten Reak­tio­nen und Reak­tio­nen, die wäh­rend der The­ra­pie durch die Toxi­zi­tät der Zyto­sta­ti­ka entstehen.

Früh­re­ak­tio­nen tre­ten unmit­tel­bar oder in den fol­gen­den Tagen auf. Die häu­figs­ten Früh­re­ak­tio­nen sind Erbre­chen, Fie­ber und all­er­gie-ähn­li­che Reak­tio­nen. Bei man­chen Sub­stan­zen wie Cis­pla­tin oder Cyclo­phos­pha­mid kommt es bei über 90 %der Pati­en­ten nach der Gabe zu Erbre­chen. Bei ande­ren Prä­pa­ra­ten wie Taxa­nen oder 5‑Fluoruracil liegt der Anteil der Pati­en­ten mit Brech­reiz unter 30 %. Es gibt sowohl den frü­hen Brech­reiz am Tag der The­ra­pie als auch den spä­ten Brech­reiz in den nach­fol­gen­den Tagen. Die­ser Neben­wir­kung kann und muss durch die Kom­bi­na­ti­on mit ande­ren Medi­ka­men­ten ent­ge­gen­ge­wirkt wer­den, um eine Kon­di­tio­nie­rung des Kör­pers, auf die Gabe des Zyto­sta­ti­kums mit Erbre­chen zu reagie­ren, zu ver­hin­dern.31

Fie­ber wird durch Zyto­ki­ne her­vor­ge­ru­fen, die durch zyto­to­xi­sche Sub­stan­zen frei­ge­setzt wer­den. Man­che Zyto­ki­ne sind an Pro­zes­sen der Immun­ab­wehr betei­ligt und füh­ren zur Erhö­hung der Kör­per­tem­pe­ra­tur oder einer all­er­gie-ähn­li­chen Reak­ti­on. Taxa­ne bewir­ken eben­falls eine aus­ge­präg­te all­er­gie-ähn­li­che Reak­ti­on. Des­halb soll­ten die­se mit Glu­co­cor­ti­co­iden und H1- und H2-Ant­ago­nis­ten kom­bi­niert wer­den. All­er­gi­sche Reak­tio­nen tre­ten vor allem bei mono­klon­a­len Anti­kör­pern auf.31

Spät­re­ak­tio­nen sind vor allem bedingt durch die Hem­mung der DNA-Syn­the­se (Pro­li­fe­ra­ti­ons­hem­mung) und den Zell­zer­fall. Davon sind Zel­len betrof­fen, die sich häu­fig tei­len und schnell wach­sen, wie Schleim­häu­te im gan­zen Kör­per (Dick­darm, Mund, Anal- und Rek­tal­be­reich, Haa­re, Vagi­nal­be­reich und Kno­chen­mark). Die ange­grif­fe­ne Schleim­haut in Mund, Darm und Anal- und Rek­tal­be­reich führt neben einem hohen Infek­ti­ons­ri­si­ko und leich­ter Reiz­bar­keit zu Durch­fäl­len. Im Vagi­nal­be­reich kann es zu Geschwü­ren kom­men. Zudem wird der Eisprung gehemmt, jedoch ist die Ver­hü­tung trotz­dem emp­foh­len, da zyto­to­xi­sche Sub­stan­zen bei Embryo­nen zu Fehl­bil­dun­gen füh­ren kön­nen.31

Alle zyto­to­xi­schen Sub­stan­zen und eini­ge der Kina­se­hem­mer bewir­ken eine Kno­chen­marks­de­pres­si­on. Damit ist ein hohes Infek­ti­ons- und Blu­tungs­ri­si­ko ver­bun­den. Die Kno­chen­marks­de­pres­si­on hat erheb­li­chen Ein­fluss auf blut­bil­den­de Pro­zes­se. Erschöp­fungs­zu­stän­de, die durch eine Blut­ar­mut her­vor­ge­ru­fen wer­den, könn­ten durch zusätz­li­ches Ery­thro­poe­tin kom­pen­siert wer­den, jedoch kann dies auch das Tumor­wachs­tum unter­stüt­zen.31 Die Dosis für den Fol­ge­zy­klus ori­en­tiert sich an der Rege­ne­ra­ti­ons­fä­hig­keit der Patientin.

Nach der Che­mo­the­ra­pie kön­nen auch Sekun­där­tu­mo­ren auf­tre­ten. Das kommt vor allem beim mye­lo­dis­plas­ti­schen Syn­drom und der mye­loi­schen Leuk­ämie vor. Das mye­lo­dis­plas­ti­sche Syn­drom ist eine erwor­be­ne Erkran­kung des Kno­chen­marks, die ver­bun­den ist mit einer gestör­ten Blut­bil­dung. Die mye­loi­sche Leuk­ämie ist eine akut oder chro­nisch auf­tre­ten­de Erkran­kung, bei der ein Tumor das Kno­chen­mark befällt und die Zahl der Blut­zel­len zurück­drängt.38 Das Auf­tre­ten von Lym­pho­men, Sar­ko­men und ande­ren Tumor­ar­ten kann eben­falls durch die Che­mo­the­ra­pie unter­stützt wer­den.31

Che­mo­the­ra­pien stel­len immer eine star­ke Belas­tung für die Orga­ne dar. Stark betrof­fen sind die Nie­ren, die ablei­ten­den Harn­we­ge, die Leber, das Herz, die Lun­ge und die Haut. Die jewei­li­gen Aus­prä­gun­gen wer­den in den fol­gen­den Absät­zen nach Organ getrennt beschrieben.

Sau­rer Harn kann bei­spiels­wei­se die Fol­ge von Metho­tre­xat sein. Vin­cri­sin und Vin­blas­tin dage­gen kön­nen zur hypo­to­nen Hyper­hy­drat­a­ti­on füh­ren, die ein Hirn­ödem aus­lö­sen kann. Damit ver­bun­den sind Übel­keit, Benom­men­heit und ein lang­sa­mer Puls. Um die Ent­gif­tungs­or­ga­ne zu unter­stüt­zen und Schä­den durch eine zu hohe toxi­sche Belas­tung zu ver­hin­dern, ist auf eine aus­rei­chen­de Flüs­sig­keits­zu­fuhr zu ach­ten (drei Liter am Tag).31

Das Herz erfährt zum einen eine Mehr­be­las­tung durch die gro­ßen Infu­si­ons­men­gen und zum ande­ren kön­nen Zyto­sta­ti­ka Funk­ti­ons­stö­run­gen aus­lö­sen. Für Kina­se-Inhi­bi­to­ren wie Tras­tu­zu­mab, Beva­zin­cu­mab, Lapa­ti­nib oder Suni­tib ist bei­spiels­wei­se eine Herz­in­suf­fi­zi­enz nicht unty­pisch. Cyclo­phos­pha­mid oder Ifos­pha­mid kön­nen bei einer hohen Dosis eine Herz­mus­kel­ent­zün­dung her­vor­ru­fen.31

Lun­gen­fi­bro­sen und Ent­zün­dun­gen der Lun­ge (Pneu­mo­ni­tis) kom­men bei den für die Behand­lung von Brust­krebs ver­wen­de­ten Zyto­sta­ti­ka eher sel­ten vor. Pul­mo­n­al­ergüs­se sind mög­lich.31

Die Leber ist beson­ders anfäl­lig für eine Leber­fi­bro­se bei kon­stan­ter, wenn auch nied­rig dosier­ter Gabe. Eine Throm­bo­se der Leber­venen ereig­net sich eher bei hoch­do­sier­ter Gabe von Alky­lan­zi­en und Car­bo­pla­tin.31

Schwer­me­tall­kom­ple­xe und Taxa­ne kön­nen das Ner­ven­sys­tem beein­träch­ti­gen und Neu­ro­pa­thien aus­lö­sen. Cis­pla­tin, ein Schwer­me­tall­kom­plex, kann einen Hoch­ton­scha­den ver­ur­sa­chen. 5‑Fluorouracil kann Aus­lö­ser sein für Stö­run­gen der Bewe­gungs­ko­or­di­na­ti­on. Zwar wur­de der Zusam­men­hang noch nicht geklärt, aber bei man­chen Pati­en­ten wur­de eine Abnah­me der Gedächt­nis­leis­tung, Kon­zen­tra­ti­on und Fähig­kei­ten im Bereich der sprach­li­chen und intel­lek­tu­el­len Bega­bung als Fol­ge der Che­mo­the­ra­pie fest­ge­stellt.31

Jucken­de Haut­aus­schlä­ge, Ent­zün­dun­gen und Über­pig­men­tie­rung kann eine Neben­wir­kung von 5‑Fluoracil sein. Eben­so mög­lich ist ein Hand-Fuß-Syn­drom. Sym­pto­me des Hand-Fuß-Syn­droms sind Schwel­lun­gen und schmerz­haf­te Rötun­gen an Hand­flä­chen und Fuß­soh­len.31, 39

Die jewei­li­ge Behand­lungs­emp­feh­lung zur Min­de­rung der spe­zi­fi­schen Neben­wir­kun­gen eines Prä­pa­rats muss indi­vi­du­ell ange­passt werden.

Unter­stüt­zen­de The­ra­pie­for­men haben zum Ziel, die­se UAW der Che­mo­the­ra­pie zu behan­deln oder ihnen vor­zu­beu­gen. Ele­men­te einer unter­stüt­zen­den The­ra­pie sind Blut­pro­duk­te, blut­bil­den­de Wachs­tums­fak­to­ren, anti­mi­kro­biel­le Pro­phy­la­xe, Breit­spek­tru­m­an­ti­bio­ti­ka, eine die Übel­keit redu­zie­ren­de The­ra­pie, die Behand­lung von toxi­schen Wir­kun­gen auf das Organ­sys­tem oder eine Ernäh­rungs­an­pas­sung. Auch die Mis­tel­the­ra­pie zielt auf die Ver­min­de­rung der Neben­wir­kun­gen ab.

  • 1.2.3 Parameter zur Messung therapeutischer Effekte: Lebensqualität

Um die Effek­te der Behand­lung bei Brust­krebs zu erfas­sen, stellt die HRQOL des Pati­en­ten eine wich­ti­ge sub­jek­ti­ve Ziel­grö­ße dar. Es gibt gene­ri­sche und krank­heits­spe­zi­fi­sche Mess­in­stru­men­te. Neben phy­si­schen Sym­pto­men erle­ben Pati­en­ten auch psy­cho­so­zia­le Belas­tun­gen durch Krank­heit und The­ra­pie, die durch stan­dar­di­sier­te Mess­in­stru­men­te der HRQOL erfasst wer­den sol­len. Dem­entspre­chend wei­sen HRQOL-Mess­in­stru­men­te in der Regel eine phy­si­sche, psy­chi­sche und sozia­le Dimen­si­on auf, die ver­su­chen, die HRQOL über die kör­per­li­che Funk­tio­na­li­tät, das psy­chi­sche Wohl­be­fin­den und die sozia­le Unter­stüt­zung zu erhe­ben.40, 41 Eini­ge Instru­men­te haben eine vier­te, spi­ri­tu­el­le Dimen­si­on, die Aspek­te wie Reli­gio­si­tät, Bedeu­tung der Erkran­kung, Tran­szen­denz, inne­re Stär­ke und Hoff­nung ent­hält.42 Anders als KPI und ECOG erfolgt in die­sen Fra­ge­bö­gen die Beur­tei­lung der Lebens­qua­li­tät durch den Pati­en­ten selbst, sodass Dis­kre­pan­zen, wie sie durch die Beur­tei­lung Drit­ter auf­tre­ten, ver­mie­den wer­den.41 Das führt aber auch zu einer Beein­flus­sung der Ergeb­nis­se durch das jeweils sub­jek­ti­ve Emp­fin­den der Lebens­qua­li­tät durch die Pati­en­tin. Es gibt eine Viel­zahl unter­schied­li­cher krebs- und brust­krebs­spe­zi­fi­scher Mess­in­stru­men­te. Brust­krebs ist eine kom­ple­xe Erkran­kung mit einer hohen Diver­si­tät der Pati­en­tin­nen. Die Her­aus­for­de­rung ist, einen Lebens­qua­li­täts­fra­ge­bo­gen aus­zu­wäh­len, der alle bedeut­sa­men Ver­än­de­run­gen durch die The­ra­pie in allen Sta­di­en sen­si­tiv genug erfasst, ohne gleich­zei­tig den Umfang des Fra­ge­bo­gens untaug­lich für die Pra­xis zu machen.40 Dem­entspre­chend ist die Aus­wahl geeig­ne­ter Mess­in­stru­men­te für die jewei­li­ge Fra­ge­stel­lung wichtig.

Vali­di­tät, Relia­bi­li­tät und Sen­si­ti­vi­tät der Mes­sung sind Güte­kri­te­ri­en für ein Mess­in­stru­ment und beschrei­ben die Qua­li­tät eines Fra­ge­bo­gens. Die Vali­di­tät gibt an, ob der Fra­ge­bo­gen die Eigen­schaf­ten misst, die er mes­sen soll. Sie wird häu­fig gemes­sen, indem der Fra­ge­bo­gen mit einem als „Gold­stan­dard” die­nen­den Fra­ge­bo­gen ver­gli­chen und die Kor­re­la­ti­on gemes­sen wird. Aller­dings steht nicht immer ein Gold­stan­dard zur Ver­fü­gung. Die Relia­bi­li­tät meint die Kon­sis­tenz oder Wie­der­hol­bar­keit der Mes­sung unter glei­chen Bedin­gun­gen. Sie wird häu­fig durch den Ver­gleich wie­der­hol­ter Mes­sun­gen bestimmt und als Kor­re­la­ti­ons­ko­ef­fi­zi­ent ange­ge­ben. Es kann auch die inter­ne Kon­sis­tenz gemes­sen wer­den, die angibt, ob die ein­zel­nen Items im Fra­ge­bo­gen letzt­lich das Glei­che mes­sen. Dies wird durch eine sta­tis­ti­sche Maß­zahl, Cron­bachs a, gemes­sen, die aus den paar­wei­sen Kor­re­la­tio­nen zwi­schen den ein­zel­nen Items gebil­det wird. Mit der Sen­si­ti­vi­tät des Fra­ge­bo­gens ist gemeint, dass sich kli­nisch wich­ti­ge Ver­än­de­run­gen im zeit­li­chen Ver­lauf im Mess­ergeb­nis wider­spie­geln.43 Gezeigt wer­den kann die Sen­si­ti­vi­tät über einen Ver­gleich mit bekann­ten Instru­men­ten oder im Ver­gleich mit zusätz­li­chen Fra­gen an die Pati­en­ten, die gezielt den Über­gangs­zu­stand mes­sen.44 Neben der Relia­bi­li­tät, der Vali­di­tät und der Sen­si­ti­vi­tät gegen­über rele­van­ten Ver­än­de­run­gen der Lebens­qua­li­tät auf­grund der Behand­lung, ist auch die Anwend­bar­keit im Kli­nik- bezie­hungs­wei­se Pra­xis­all­tag ein Güte­kri­te­ri­um für einen Fra­ge­bo­gen.45,46 Im Fal­le eines län­der­über­grei­fen­den Ein­sat­zes des Fra­ge­bo­gens ist auf eine rich­ti­ge und für die Pati­en­ten ver­ständ­li­che Über­set­zung zu ach­ten.40

Eine aktu­el­le sys­te­ma­ti­sche Über­sichts­ar­beit (SR) über SR zu HRQOL bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs von Mok­ha­tri-Hesa­ri et al. (2020)47 iden­ti­fi­zier­te 17 SR zu HRQOL-Mess­in­stru­men­ten für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs im Zeit­raum zwi­schen 2008 und 2018. Ein SR von Ghis­lain et al. (2016)48 unter­such­te den Ein­satz von HRQOL-Mess­in­stru­men­ten in ran­do­mi­sier­ten kli­ni­schen Stu­di­en zur Behand­lung von Brust­krebs zwi­schen 2001 und 2014. Die am häu­figs­ten ver­wen­de­ten Fra­ge­bö­gen waren der „Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer Qua­li­ty of Life Core Ques­ti­on­n­aire 30-item“ (EORTC-QLQ-C30) in 46 %, der „Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py Ques­ti­on­n­aire for Breast Can­cer” (FACT‑B) in 40 %, die „Rot­ter­dam Sym­ptom Check­list“ in 8 % und der „Euro­QoL Five Dimen­si­on Sca­le“ in 4 % der ins­ge­samt 49 iden­ti­fi­zier­ten Stu­di­en. Die psy­cho­me­tri­schen Eigen­schaf­ten der ver­wen­de­ten Fra­ge­bö­gen wur­den in 37 der ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en ange­ge­ben, jedoch wur­den sie auch in den übri­gen Stu­di­en als aus­rei­chend bewer­tet.48

  • 1.3 Beschreibung der Technologie

Kom­ple­men­tä­re The­ra­pie­an­sät­ze, die den glei­chen evi­denz­ba­sier­ten Grund­sät­zen unter­lie­gen wie die Schul­me­di­zin, wer­den in der kon­ven­tio­nel­len Medi­zin nicht kate­go­risch aus­ge­schlos­sen. Die kom­ple­men­tä­re The­ra­pie unter­stützt die kon­ven­tio­nel­le Behand­lung und ersetzt die­se nicht. Seit eini­ger Zeit wird auch der Begriff inte­gra­ti­ve Medi­zin ver­wen­det. Witt et al. (2017)49 geben basie­rend auf einem Exper­ten­kon­sens fol­gen­de Defi­ni­ti­on einer inte­gra­ti­ven Onko­lo­gie: “Inte­gra­ti­ve onco­lo­gy is a pati­ent-cen­te­red, evi­dence-infor­med field of can­cer care that uti­li­zes mind and body prac­ti­ces, natu­ral pro­ducts, and/​or life­style modi­fi­ca­ti­ons from dif­fe­rent tra­di­ti­ons along­side con­ven­tio­nal can­cer tre­at­ments. Inte­gra­ti­ve onco­lo­gy aims to opti­mi­ze health, qua­li­ty of life, and cli­ni­cal out­co­mes across the can­cer care con­tin­u­üm and to empower peo­p­le to pre­vent can­cer and beco­me acti­ve par­ti­ci­pan­ts befo­re, during, and bey­ond can­cer tre­at­ment.” [„Inte­gra­ti­ve Onko­lo­gie ist ein pati­en­ten­zen­trier­ter, evi­denz­ba­sier­ter Bereich der Krebs­be­hand­lung, der neben kon­ven­tio­nel­len Krebs­the­ra­pien auch geis­ti­ge und kör­per­li­che Prak­ti­ken, Natur­pro­duk­te und/​oder Lebens­stil­mo­di­fi­ka­tio­nen aus ver­schie­de­nen Tra­di­tio­nen ein­setzt. Die inte­gra­ti­ve Onko­lo­gie zielt dar­auf ab, die Gesund­heit, die Lebens­qua­li­tät und die kli­ni­schen Ergeb­nis­se über das gesam­te Kon­ti­nu­um der Krebs­be­hand­lung zu opti­mie­ren und die Men­schen zu befä­hi­gen, Krebs vor­zu­beu­gen und akti­ve Teil­neh­mer vor, wäh­rend und nach der Krebs­be­hand­lung zu werden.”]

In der S3-Leit­li­nie zur Behand­lung von Brust­krebs ist fest­ge­hal­ten, dass Ärz­te ihre Pati­en­tin­nen auch zu kom­ple­men­tä­ren The­ra­pie­me­tho­den bera­ten sol­len, um die Selbst­ver­ant­wor­tung der Pati­en­tin­nen zu stär­ken, sie vor mög­li­chen unse­riö­sen Ange­bo­ten und Wech­sel- oder Neben­wir­kun­gen ver­schie­de­ner Prä­pa­ra­te zu schüt­zen. Zudem sol­len Betrof­fe­ne zur Eigen­in­itia­ti­ve moti­viert wer­den. Alter­na­ti­ve The­ra­pie­kon­zep­te, die eine kon­ven­tio­nel­le Behand­lung erset­zen, wer­den jedoch nicht unter­stützt.9, 13 Die AWMF hat im Novem­ber 2020 eine Kon­sul­ta­ti­ons­fas­sung einer S3-Leit­li­nie „Kom­ple­men­tär­me­di­zin in der Behand­lung von onko­lo­gi­schen Pati­en­tin­nen“ ver­öf­fent­licht. In die­ser Leit­li­nie „sol­len die wich­tigs­ten zur kom­ple­men­tä­ren und alter­na­ti­ven Medi­zin zäh­len­den Metho­den, Ver­fah­ren und Sub­stan­zen, die aktu­ell in Deutsch­land von Pati­en­ten genutzt wer­den bezie­hungs­wei­se ihnen ange­bo­ten wer­den, nach den Kri­te­ri­en der evi­denz­ba­sier­ten Medi­zin bewer­tet wer­den.“50 Dar­un­ter auch die Mis­tel­the­ra­pie. Die Leit­li­nie ist als Quer­schnitts­leit­li­nie kon­zi­piert, für genaue­re Infor­ma­tio­nen zu ein­zel­nen Krebs­ar­ten wird auf die organ­spe­zi­fi­schen Leit­li­ni­en verwiesen.

Im vor­lie­gen­den Bericht wird die zusätz­li­che Gabe von in Deutsch­land zuge­las­se­nen Mis­tel­ex­trak­ten bei der Behand­lung von Brust­krebs zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie unter­sucht. Der Mis­tel wer­den schon seit über 2000 Jah­ren hei­len­de Kräf­te nach­ge­sagt. Die ältes­te schrift­li­che Über­lie­fe­rung für die Ver­wen­dung der Mis­tel als Heil­pflan­ze stammt von Hip­po­kra­tes (460 bis 373 vor Chris­ti) und auch bei Hil­de­gard von Bin­gen (1098 bis 1179) wird die Mis­tel genannt. Die im euro­päi­schen Kul­tur­kreis behan­del­ten Indi­ka­tio­nen und Zwe­cke waren viel­sei­tig. Von Migrä­ne, Blu­tun­gen, Gicht, Arthro­se, Fie­ber, Wund­schmerz, Der­ma­to­sen, Epi­lep­sie bis hin zu Wurm­be­fall reich­ten die Ein­satz­ge­bie­te von Mis­teln. In der Krebs­the­ra­pie ein­ge­führt wur­de Vis­cum album 1920 von Rudolf Stei­ner, dem Begrün­der der Anthro­po­so­phie und der anthro­po­so­phi­schen Medi­zin, die die gale­ni­sche Medi­zin und die Homöo­pa­thie ver­eint.7, 51

  • 1.3.1 Botanik der Mistel

Ein­grup­piert wer­den Mis­teln in die Pflan­zen­gat­tung Vis­cum der Fami­lie der Mis­tel­ge­wäch­se, Lorant­haceae.52 Die weiß­beer­i­ge Mis­tel, Vis­cum album L, stammt aus Asi­en und Euro­pa und wird auch als euro­päi­sche Mis­tel bezeich­net. Sie ist ein immer­grü­ner Halb­schma­rot­zer mit led­ri­gen, gelb-grü­nen Blät­tern und weiß­li­chen Schein­bee­ren. Die Pho­to­syn­the­se erfolgt selbst­stän­dig durch die Mis­tel, aber Was­ser und Mine­ra­li­en wer­den dem Wirts­baum ent­nom­men. Unter­schie­den wird, je nach Wirts­baum, zwi­schen drei Unter­ar­ten: eine Art wächst aus­schließ­lich auf Laub­bäu­men, die zwei­te auf Kie­fern und Lär­chen und die drit­te nur auf Tan­nen.51

Als Arz­nei­pflan­ze kön­nen das Kraut (Visci albi her­ba) – in getrock­ne­ter Form oder frisch – oder die Blät­ter (Visci foli­um) ver­wen­det wer­den.51 Als „Kraut“ wer­den jün­ge­re Zwei­ge mit Blät­tern und Blü­ten bezeich­net, ver­ein­zelt auch mit Früch­ten.53

Gemei­ne Mis­tel, Via­com aibutn.

Abbil­dung 1: Mis­tel­pflan­ze54

A: Blü­te, b: Blät­ter, c: Stiel; d: Bee­re; e: Staub­beu­tel; f: Frucht­kno­ten55

  • 1.3.2 Inhaltsstoffe und Anwendung der Mistel

Die phar­ma­ko­lo­gisch akti­ven Sub­stan­zen mit der höchs­ten Kon­zen­tra­ti­on an Vis­cum album (je 0,1 %) sind Lek­ti­ne und Vis­co­to­xi­ne. Mistel­lek­ti­ne (Ml I bis III) sind Gly­ko­pro­te­ine, die die Fähig­keit besit­zen, mit spe­zi­fi­schen Zucker­mo­le­kü­len Bin­dun­gen ein­ge­hen zu kön­nen. Die Vis­co­to­xi­ne A, B und P bestehen aus je 46 Ami­no­säu­ren. In gerin­ge­rer Kon­zen­tra­ti­on sind Fla­vo­no­ide, Kaf­fee­säu­re­de­ri­va­te, Phe­nyl­pro­pa­ne, Polys­ac­cha­ri­de und Schleim­stof­fe ent­hal­ten. Sekun­där­stof­fe kön­nen die Wir­kung nach­weis­lich beein­flus­sen.51

Mis­tel­ex­trak­te wer­den aus defi­nier­ten Pflan­zen­tei­len, zum Bei­spiel Blatt­spros­sen und Mis­tel­bee­ren, in wäss­ri­ger Lösung fer­men­tiert (Zusatz von Milch­säu­re­bak­te­ri­en) oder unfer­men­tiert gewon­nen. Die Extrak­te wer­den ent­we­der nach homöo­pa­thi­schen, anthro­po­so­phi­schen oder phyo­the­ra­peu­ti­schen Ver­fah­ren her­ge­stellt. Eine aus­führ­li­che­re Über­sicht über die­se drei The­ra­pie­rich­tun­gen hin­sicht­lich der Her­stel­lung von Mis­tel­prä­pa­ra­ten fin­det sich in Lan­ge-Lind­berg et al. (2006).7 Bei der anthro­po­so­phi­schen Phar­ma­zie hängt die Indi­ka­ti­on vom Wirts­baum ab. Des­halb wer­den die Extrak­te getrennt nach Wirts­bäu­men auf­be­rei­tet. Die Wirts­bäu­me der für die Mis­tel­the­ra­pie ver­wen­de­ten Mis­tel­ex­trak­te sind in Tabel­le 4 „Ver­füg­ba­re Mis­tel­prä­pa­ra­te“ beschrieben.

Die genaue Zusam­men­set­zung der Inhalts­stof­fe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten ist stark abhän­gig vom Zeit­punkt der Ern­te, auf wel­chem Wirts­baum die Mis­tel gewach­sen ist, ob das Kraut, die Früch­te oder die gan­ze Pflan­ze ver­wen­det wur­den und nach wel­chen Prin­zi­pi­en die Her­stel­lung ver­lau­fen ist. Daher kön­nen sich Mis­tel­prä­pa­ra­te erheb­lich von­ein­an­der unter­schei­den und wer­den abhän­gig von der Loka­li­sa­ti­on der Tumor­er­kran­kung in Dosis und Kon­zen­tra­ti­on dem Anwen­dungs­ge­biet ange­passt. Dabei ori­en­tiert sich die Dosie­rung häu­fig an der indi­vi­du­el­len Reak­ti­on der Pati­en­tin, z. B. an der Rötung um die Ein­stich­stel­le.56 Bei auf Mistel­lek­tin nor­mier­ten Prä­pa­ra­ten bleibt die Dosie­rung im Nor­mal­fall kon­stant. Mis­tel­ex­trak­te wer­den in der Regel sub­ku­tan inji­ziert, jedoch auch intra­ve­nös, per­itu­mo­ral (um das Tumor­ge­we­be) oder intra­pleu­ral (in das Brust­fell). Je nach Art der Extrak­te vari­ie­ren die Behand­lungs­sche­ma­ta und wei­sen kon­stan­te sowie varia­ble Dosie­run­gen auf. Meis­tens wer­den sub­ku­ta­ne Injek­tio­nen zwei- bis drei­mal wöchent­lich gege­ben. Die Behand­lungs­dau­er kann sehr stark vari­ie­ren zwi­schen ein­ma­li­gen Appli­ka­tio­nen, Mona­ten und Jah­ren.8, 57, 58

  • 1.3.3 Wirkmechanismen der Mistelinhaltsstoffe

In der The­ra­pie von Krebs­er­kran­kun­gen rele­van­te Wir­kun­gen zu Visci alba her­bi (Mis­tel­kraut) sind laut der Mono­gra­fie phy­to­the­ra­peu­ti­scher Arz­nei­mit­tel59 eine unspe­zi­fisch immun­sti­mu­lie­ren­de Wir­kung und eine zyto­sta­ti­sche Wir­kung, die im Tier­ver­such erreicht wer­den konn­te, ange­ge­ben.60 Die Wirk­wei­se scheint von der Kon­zen­tra­ti­on abzu­hän­gen. Wäh­rend bei nied­ri­ger Kon­zen­tra­ti­on von Lek­ti­nen und Vis­co­to­xi­nen nur das Immun­sys­tem ange­regt wer­den konn­te, zeig­te sich bei höhe­ren Kon­zen­tra­tio­nen auch die zell­schä­di­gen­de Wir­kung auf Tumor­zel­len.51 Die Mistel­lek­ti­ne wir­ken bei in-vitro-Ver­su­chen mit Krebs­zel­len zyto­sta­tisch, indem sie den Zell­tod (Apo­pto­se) der Tumor­zel­len ein­lei­ten und sie ver­stär­ken mög­li­cher­wei­se die Wir­kung der Zyto­sta­ti­ka. Auch Vis­co­to­xi­ne wir­ken in vitro zyto­sta­tisch. Mis­tel­ex­trak­te indu­zie­ren nach­weis­lich in vitro und in vivo die Pro­duk­ti­on von Zyto­ki­nen und akti­vie­ren Lym­pho­zy­ten, Gra­nu­lo­zy­ten und Pha­go­zy­ten und sti­mu­lie­ren so das Immun­sys­tem.8, 58 Ob dies zu kli­nisch rele­van­ten Ver­bes­se­run­gen führt, ist in kli­ni­schen Stu­di­en nachzuweisen.

  • 1.3.4 in Deutschland erhältliche Mistelpräparate

Auf dem deut­schen Markt wer­den Mis­tel­prä­pa­ra­te ver­schie­de­ner Her­stel­ler pro­du­ziert und ver­trie­ben. Dies sind: ABNOBA® GmbH, Helix­or® Heil­mit­tel GmbH, Isca­dor® AG, WALA® Heil­mit­tel GmbH und MEDA® Phar­ma. Die meis­ten Pro­duk­te fol­gen den Prin­zi­pi­en der anthro­po­so­phi­schen Medi­zin. Zu den anthro­po­so­phi­schen Prä­pa­ra­ten gehö­ren abno­ba­VIS­CUM®, Helix­or®, Isca­dor®, Iscu­cin®. Ein Phy­to­phar­ma­kon ist Lek­ti­nol®. Bei die­sem ist der Lek­tin­ge­halt stan­dar­di­siert.8 Anthro­po­so­phi­sche Mis­tel­prä­pa­ra­te unter­schei­den nach dem Wirts­baum der Mis­tel, Phy­to­phar­ma­ka nicht.

Die Pro­duk­te Cefa­lek­tin®, Eurix­or® und Isor­el® sind nicht mehr auf dem Markt erhält­lich. Die meis­ten in Deutsch­land im Han­del erhält­li­chen Mis­tel­prä­pa­ra­te zur Tumor­be­hand­lung sind in der Roten Lis­te® unter der Kate­go­rie der Zyto­sta­ti­ka, in der Unter­grup­pe „Pflanz­li­che Zyto­sta­ti­ka’ (ATC-Kodie­rung 86.1.1.A.1.1.) auf­ge­führt.37 Die Rote Lis­te ist nicht zwin­gend voll­stän­dig, da phar­ma­zeu­ti­sche Her­stel­ler ihre Pro­duk­te frei­wil­lig gegen ein Ent­gelt ein­stel­len las­sen kön­nen.37 Die Prä­pa­ra­te sind frei zugäng­lich, da sie zwar apotheken‑, aber nicht rezept­pflich­tig sind.8

Tabel­le 4: Ver­füg­ba­re Mis­tel­prä­pa­ra­te37

Prä­pa­rat

Her­stel­ler

Wirts bäu­me (+ Zusatz bei Iscador®)

Her­stel­lung;

Art der Anwendung

The­ra­pie­rich­tung (gemäß Beipackzettel)

Anwen­dungs­ge­bie­te laut Her­stel­ler (Bei­pack­zet­tel)

Abno­ba

VISCUM®

ABNOBA®

GmbH

A, Ac, Am, B, C, F, M, P, Qu

Press­saft aus Mistelkraut;

Injek­ti­ons­lö­sung

Anthro­po­so­phi­kon

Anwen­dungs­ge­bie­te gemäß der anthro­po­so­phi­schen Men­schen- und Naturerkenntnis.

Dazu gehö­ren:

Bei Erwach­se­nen: Anre­gung von Form- und Inte­gra­ti­ons­kräf­ten zur Auf­lö­sung und Wie­der­ein­glie­de­rung ver­selb­stän­dig­ter Wachs­tums­pro­zes­se, z. B.:

  • - bei bös­ar­ti­gen Geschwulstkrankheiten,

auch mit beglei­ten­den Stö­run­gen der blut­bil­den­den Organe

  • - Rezi­div­pro­phy­la­xe nach Geschwulstoperationen

  • - bei defi­nier­ten Präkanzerösen

  • - bei gut­ar­ti­gen Geschwulstkrankheiten

Helix­or®

Helix­or®

Heil­mit­tel

GmbH

A, M, P

Mis­tel­kraut­ex­trakt, wäss­ri­ger Auszug;

Injek­ti­ons­lö­sung

Anthro­po­so­phi­kon

Gemäß der anthro­po­so­phi­schen Men­schen- und Natur­er­kennt­nis; Anwen­dung bei Erwach­se­nen zur Anre­gung von Form- und Inte­gra­ti­ons­kräf­ten zur Auf­lö­sung und Weder­ein­glie­de­rung ver­selb­stän­dig­ter Wachs­tums­pro­zes­se, z. B.:

  • - bei bös­ar­ti­gen Geschwulstkrankheiten

auch mit beglei­ten­den Stö­run­gen der blut­bil­den­den Organe

  • - bei gut­ar­ti­gen Geschwulstkrankheiten

  • - bei defi­nier­ten Präkanzerösen

  • - zur Rezi­div­pro­phy­la­xe nach Geschwulstoperationen.

Isca­dor®

Isca­dor AG

M M spe­zi­al Qu Qu spe­zi­al M + Arg. carb. M + Mala­chit D4 M + Hydr. sulf. P + Hydr. sulf. Qu + Arg. carb. Qu + Mala­chit D4 Qu + Hydr. sulf. U + Hydr. sulf.

Fer­men­tier­ter nati­ver Flüs­sig­ex­trakt aus den fri­schen Blät­tern, Spros­sen, Knos­pen und Beeren;

Injek­ti­ons­lö­sung

Anthro­po­so­phi­kon

Gemäß der anthro­po­so­phi­schen Men­schen- und Natur­er­kennt­nis; Anwen­dung bei Erwach­se­nen zur Anre­gung von Form- und Inte­gra­ti­ons­kräf­ten zur Auf­lö­sung und Weder­ein­glie­de­rung ver­selb­stän­dig­ter Wachs­tums­pro­zes­se, z. B.

  • - bei bös­ar­ti­gen Geschwulst­krank­hei­ten, auch mit beglei­ten­den Stö­run­gen der blut­bil­den­den Organe

  • - bei gut­ar­ti­gen Geschwulstkrankheiten

  • - bei defi­nier­ten Präkanzerösen

  • - zur Rezi­div­pro­phy­la­xe nach Geschwulstoperationen.

Tabel­le 4 – Fortsetzung

Iscu­cin® WALA

Heil­mit­tel

GmbH

A, C, M, P, Po, Qu, Extrakt, jeweils aus der        Anthro­po­so­phi­kon Gemäß der anthro­po­so­phi­schen Men­schen- und Naturerkenntnis;

S, T                gan­zen Pflan­ze;                                  Anwen­dung bei Erwach­se­nen zur Anre­gung von Form-und

Injek­ti­ons­lö­sung                                      Inte­gra­ti­ons­kräf­ten zur Auf­lö­sung und Wiedereingliederung

ver­selb­stän­dig­ter Wachs­tums­pro­zes­se, z. B.:

  • - bei bös­ar­ti­gen Geschwulst­krank­hei­ten, auch mit beglei­ten­den Stö­run­gen der blut­bil­den­den Organe

  • - bei gut­ar­ti­gen Geschwulstkrankheiten

  • - bei defi­nier­ten Präkanzerösen

  • - Rezi­div­pro­phy­la­xe nach Geschwulstoperationen

  • - bei chro­nisch-ent­zünd­li­chen, grenz­über­schrei­ten­den Erkran­kun­gen (z. B. Mor­bus Crohn, chro­ni­sche Gelenkerkrankungen)

Lek­ti­nol® MEDA

Phar­ma

Kei­ne                Mis­tel­kraut­ex­trakt;            Phy­to­phar­ma­kon     Unter­stüt­zend bei all­ge­mei­nen Maß­nah­men zur Ver­bes­se­rung der

Unter­schei­dung nach Injek­ti­ons­lö­sung                                    Lebens­qua­li­tät bei Brust­krebs wäh­rend und nach der

Wirts­bäu­men                                                      Chemotherapie

A = Abies (Tan­ne). Ac = Acer (Ahorn). Am = Amyg­da­lus (Man­del­baum). B = Betul­la (Bir­ke). C = Cra­tae­gus (Weiß­dorn). F = Fra­xi­nus (Esche). M = Malus (Apfel­baum). P = Pinus (Kie­fer). Po = Popu­lus (Pap­pel). Qu = Quer­cus (Eiche). S = Salix (Wei­de). T = Tilia (Lin­de). U = Ulmus (Ulme). Arg. carb. = Argen­tum car­bo­ni­cum D4. Hydr. sulf. = Hyd­ra­gyrum sul­fu­ricum D4.

  • 1.3.5 Regulatorischer Rahmen der Misteitherapie bei Brustkrebs in Deutschland

Das Sozi­al­ge­setz­buch (SGB) V stellt in § 2 fest, dass Kran­ken­kas­sen den Ver­si­cher­ten die im drit­ten Kapi­tel genann­ten Leis­tun­gen unter Beach­tung des Wirt­schaft­lich­keits­ge­bots (§ 12 SGB V) zur Ver­fü­gung stel­len, wobei in Satz 2 spe­zi­ell dar­auf hin­ge­wie­sen wird, dass Behand­lungs­me­tho­den, Arz­nei- und Heil­mit­tel der beson­de­ren The­ra­pie­rich­tun­gen davon nicht aus­ge­schlos­sen sind.

Hin­sicht­lich anthro­po­so­phi­scher und homöo­pa­thi­scher Arz­nei­mit­tel, wie etwa der Mis­tel­prä­pa­ra­te, kommt § 34 SGB V zur Anwen­dung, der in Satz 2 bestimmt, dass der Gemein­sa­me Bun­des­aus­schuss (G‑BA) in den Richt­li­ni­en nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 fest­legt, wel­che nicht-ver­schrei­bungs­pflich­ti­gen Arz­nei­mit­tel, die bei der Behand­lung schwer­wie­gen­der Erkran­kun­gen als The­ra­pie­stan­dard gel­ten, zur Anwen­dung bei die­sen Erkran­kun­gen mit Begrün­dung vom Ver­trags­arzt aus­nahms­wei­se ver­ord­net wer­den kön­nen. Danach ist gera­de bei der Beur­tei­lung von anthro­po­so­phi­schen und homöo­pa­thi­schen Arz­nei­mit­teln im Sin­ne der beson­de­ren The­ra­pie­rich­tun­gen deren beson­de­re Wir­kungs­wei­se Rech­nung zu tra­gen (§ 34 Abs. 3 SGB V).

Basie­rend auf die­ser gesetz­li­chen Grund­la­ge des SGB V erließ der G‑BA die Richt­li­nie über die Ver­ord­nung von Arz­nei­mit­teln in der ver­trags­ärzt­li­chen Ver­sor­gung (Arz­nei­mit­tel-Richt­li­nie/AM-RL).

Abschnitt F die­ser RL behan­delt Ver­ord­nungs­aus­schlüs­se in der Arz­nei­mit­tel­ver­sor­gung durch Gesetz und bezieht sich in § 12 auf apo­the­ken­pflich­ti­ge, aber nicht ver­schrei­bungs­pflich­ti­ge Arz­nei­mit­tel gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Grund­sätz­lich wer­den damit nicht-ver­schrei­bungs­pflich­ti­ge Arz­nei­mit­tel aus dem Leis­tungs­ka­ta­log der GKV aus­ge­schlos­sen, es sei denn die Prä­pa­ra­te gel­ten bei der Behand­lung schwer­wie­gen­der Erkran­kun­gen als The­ra­pie­stan­dard (vgl. § 12 Abs. 2 AM-RL). Schwer­wie­gen­de Krank­hei­ten wer­den dabei wie folgt defi­niert (vgl. § 12 Abs. 3 AM-RL): „[…] Eine Krank­heit ist schwer­wie­gend, wenn sie lebens­be­droh­lich ist, oder wenn sie auf­grund der Schwe­re der durch sie ver­ur­sach­ten Gesund­heits­stö­rung die Lebens­qua­li­tät auf Dau­er nach­hal­tig beeinträchtigt.“

Eine voll­um­fäng­li­che Lis­te schwer­wie­gen­der Erkran­kun­gen und Stan­dard­the­ra­peu­ti­ka zu deren Behand­lung wer­den in Anla­ge I zur AM-RL auf­ge­führt. Anla­ge I zum Abschnitt F der AM-RL beinhal­tet dem­nach die zuge­las­se­nen Aus­nah­men zum gesetz­li­chen Ver­ord­nungs­aus­schluss (soge­nann­te over-the-coun­ter (OTC)-Übersicht). Für die in Anla­ge I auf­ge­führ­ten Indi­ka­ti­ons­ge­bie­te kann der behan­deln­de Arzt bei schwer­wie­gen­den Erkran­kun­gen auch Arz­nei­mit­tel der Anthro­po­so­phie und Homöo­pa­thie ver­ord­nen, sofern die Anwen­dung die­ser Arz­nei­mit­tel für die­se Indi­ka­ti­ons­ge­bie­te und Anwen­dungs­vor­aus­set­zun­gen nach dem Erkennt­nis­stand als The­ra­pie­stan­dard in der jewei­li­gen The­ra­pie­rich­tung ange­zeigt ist. Der behan­deln­de Arzt hat zur Begrün­dung der Ver­ord­nung die zugrun­de­lie­gen­de Dia­gno­se in der Pati­en­ten­do­ku­men­ta­ti­on auf­zu­zeich­nen (vgl. § 12 Abs. 6 AM-RL).

Hin­sicht­lich der Mis­tel­the­ra­pie hält Anla­ge I zur AM-RL in Zif­fer 32 fest, dass Mis­tel­prä­pa­ra­te als Stan­dard­the­ra­peu­ti­ka zur Behand­lung schwer­wie­gen­der Erkran­kun­gen ein­ge­setzt wer­den kön­nen. Kon­kret führt Zif­fer 32 aus: „Mis­tel-Prä­pa­ra­te, par­en­te­ral, auf Mistel­lek­tin nor­miert, nur in der pal­lia­ti­ven The­ra­pie von mali­gnen Tumo­ren zur Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät.“ Folg­lich wird die Mis­tel­the­ra­pie als The­ra­pie­stan­dard im Sin­ne des in Zif­fer 32 ange­ge­be­nen Indi­ka­ti­ons­ge­bie­tes, näm­lich mali­gnen Erkran­kun­gen und der gefor­der­ten Anwen­dungs­vor­aus­set­zung, der pal­lia­ti­ven The­ra­pie anerkannt.

Zusam­men­fas­send kann fest­ge­hal­ten wer­den, dass rezept­freie homöo­pa­thi­sche und anthro­po­so­phi­sche Arz­nei­mit­tel im Sin­ne der Mis­tel­the­ra­pie, beschränkt auf die in der AM-RL (Anla­ge I, OTC-Über­sicht) des G‑BA ange­ge­be­nen Indi­ka­ti­ons­ge­bie­te und Anwen­dungs­vor­aus­set­zun­gen ver­ord­nungs­fä­hig sind.

Die damit geschaf­fe­nen Vor­aus­set­zun­gen für eine Ver­ord­nungs­fä­hig­keit von Mis­tel­prä­pa­ra­ten, näm­lich Indi­ka­ti­ons­ge­biet und Anwen­dungs­vor­aus­set­zung (ent­spre­chen­de The­ra­pie­zie­le) sind das Ergeb­nis einer kon­kret geführ­ten recht­li­chen Aus­ein­an­der­set­zung dar­über, ob sich die Gleich­stel­lung nur auf die Erkran­kung – in die­sem Fall „mali­gne Tumo­ren” – bezieht, oder ob damit auch das The­ra­pie­ziel „in der pal­lia­ti­ven The­ra­pie […] zur Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät” umfasst sei. Befür­wor­ter der anthro­po­so­phi­schen The­ra­pie­rich­tung ver­tra­ten die Rechts­auf­fas­sung, die Bezug­nah­me umfas­se nur die Vor­aus­set­zung des Vor­lie­gens der schwer­wie­gen­den Erkran­kung „mali­gne Tumo­ren”, sodass Mis­tel­prä­pa­ra­te auch für die kura­ti­ve, adju­van­te The­ra­pie mali­gner Tumo­ren ver­ord­net wer­den dürfe.

Der G‑BA sah dies als Fehl­in­ter­pre­ta­ti­on sei­ner Rege­lung an und beschloss des­halb im Dezem­ber 2004, im Anschluss an das Wort „Indi­ka­ti­ons­ge­bie­te” zur Klar­stel­lung den Pas­sus „und Anwen­dungs­vor­aus­set­zun­gen” ein­zu­fü­gen (hin­sicht­lich des dar­aus resul­tie­ren­den Rechts­streits zwi­schen G‑BA und BMG sei auf das Urteil B 6 KA 25/​10 R des sechs­ten Senats des Bun­des­so­zi­al­ge­richts (BSG) (2011) und Steb­ner F.A. (2011)61 verwiesen).

In der aktu­ells­ten Ent­schei­dung des BSG hin­sicht­lich der Anwen­dung von Mis­tel­prä­pa­ra­ten (B 1 KR 30/​15 R vom 15.Dezember 2015) stellt das Gericht erneut fest, dass Kran­ken­ver­si­cher­te kei­nen Anspruch auf Ver­sor­gung mit dem apo­the­ken- und nicht ver­schrei­bungs­pflich­ti­gen anthro­po­so­phi­schen Arz­nei­mit­tel Isca­dor® M (Mis­tel­prä­pa­rat) zur adju­van­ten Behand­lung mali­gner Tumo­re haben. Viel­mehr hat der G‑BA Mis­tel­prä­pa­ra­te aus­schließ­lich beschränkt auf den Ein­satz in der pal­lia­ti­ven The­ra­pie in die Lis­te der ver­ord­nungs­fä­hi­gen nicht ver­schrei­bungs­pflich­ti­gen Arz­nei­mit­tel auf­ge­nom­men. Die Anwen­dungs­be­schrän­kung „in der pal­lia­ti­ven The­ra­pie“ gilt auch für Arz­nei­mit­tel der beson­de­ren The­ra­pie­rich­tun­gen. Des Wei­te­ren führt das BSG aus, dass der G‑BA demo­kra­tisch legi­ti­miert ist, durch Richt­li­ni­en fest­zu­le­gen, wel­che nicht-ver­schrei­bungs­pflich­ti­gen Arz­nei­mit­tel aus­nahms­wei­se zu Las­ten der GKV ver­ord­net wer­den können.

Gege­ben die­ses regu­la­to­ri­schen Rah­mens und der dar­aus resul­tie­ren­den sozi­al­ge­richt­li­chen Recht­spre­chung lässt sich fest­hal­ten, dass Mis­tel­prä­pa­ra­te bei mali­gnen Erkran­kun­gen zur pal­lia­ti­ven The­ra­pie ver­ord­nungs- und damit auch erstat­tungs­fä­hig sind. Mit ande­ren Wor­ten müs­sen Kran­ken­kas­sen nur pal­lia­tiv ein­ge­setz­te anthro­po­so­phi­sche Mis­tel­prä­pa­ra­te bezahlen.

  • 1.3.6 Inanspruchnahme

Zusätz­lich zu schul­me­di­zi­nisch indi­zier­ten Behand­lungs­stra­te­gien wie der Bestrah­lung, Hor­mon- oder Che­mo­the­ra­pie neh­men vie­le Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs nicht-kon­ven­tio­nel­le, kom­ple­men­tä­re, inte­gra­ti­ve oder alter­na­ti­ve Behand­lungs­me­tho­den in Anspruch. Da die Begrif­fe nicht klar defi­niert sind und die weit­ver­brei­te­te Abkür­zung „KAM“ den Bereich der alter­na­ti­ven Medi­zin beinhal­tet, der jedoch nicht Gegen­stand die­ses HTA-Berichts ist, wird in die­sem Bericht „KIM“ als Abkür­zung für kom­ple­men­tä­re und inte­gra­ti­ve Ver­fah­ren ver­wen­det. Unter den Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ist die Inan­spruch­nah­me von KIM hoch und liegt im Rah­men der „inte­gra­ti­ven Onko­lo­gie“ bei 50 bis 90 %.9, 62, 63 Ein neue­res SR zur Inan­spruch­nah­me von KAM durch Pati­en­ten und Pati­en­tin­nen mit Krebs­er­kran­kun­gen fand neun Stu­di­en für Deutsch­land, die zwi­schen 2010 und 2018 publi­ziert wur­den. Hier betrug die durch­schnitt­li­che Inan­spruch­nah­me 41,1 % (95 %-KI: 28,5 bis 53,7 %; Spann­brei­te 18 bis 63 %; KI = Kon­fi­denz­in­ter­vall).64 Aus der Sicht von behan­deln­den Per­so­nen unter­schei­det sich die Hal­tung zu KIM erheb­lich, denn nur cir­ca die Hälf­te der Ärz­te bie­tet KIM-Leis­tun­gen an, vor allem des­we­gen, weil häu­fig das Wis­sen zu KIM-Metho­den auf­grund man­geln­der wis­sen­schaft­li­cher Evi­denz zu Wirk­sam­keit und Sicher­heit des KIM-Ver­fah­rens fehlt.63, 65 Dar­aus erklärt sich die von vie­len Pati­en­tin­nen wahr­ge­nom­me­ne Lücke zwi­schen Inter­es­se an KIM und tat­säch­lich erfolg­ter Bera­tung zu KIM durch die behan­deln­den Per­so­nen.66

Die Mis­tel­the­ra­pie nimmt vor allem im deutsch­spra­chi­gen Raum (ins­be­son­de­re Deutsch­land und Schweiz) einen hohen Stel­len­wert bei der inte­gra­ti­ven Behand­lung von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ein, der sich deut­lich von der Inan­spruch­nah­me von Mis­tel­ex­trak­ten in ande­ren euro­päi­schen Län­dern unter­schei­det. Eine Über­sichts­ar­beit zur Ver­wen­dung von KIM in Euro­pa (Bel­gi­en, Eng­land, Grie­chen­land, Island, Isra­el, Ita­li­en, Schott­land, Ser­bi­en, Spa­ni­en, Schweiz, Tsche­chi­en und der Tür­kei) zeigt, dass unge­fähr 45 % der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs KIM ver­wen­den.67 Davon nimmt die Grup­pe der pflanz­li­chen Medi­zin den mit Abstand größ­ten Teil ein, mit 46 % der kom­ple­men­tär ver­wen­de­ten Medi­ka­men­te. Die Grup­pe der pflanz­li­chen Medi­zin ist jedoch sehr divers. Im euro­pa­wei­ten Durch­schnitt liegt die Mis­tel­the­ra­pie in der genann­ten Über­sichts­ar­beit bei einem Anteil von 5,4% der ver­wen­de­ten Heil­kräu­ter. In ein­zel­nen Län­dern, wie Schott­land68 und der Tür­kei69, liegt der Anteil deut­lich dar­un­ter, bei 3 bis 5 % der KIM.

Um die beson­de­re Stel­lung der Mis­tel­the­ra­pie im deutsch­spra­chi­gen Raum ange­mes­sen wie­der­zu­ge­ben, wer­den Infor­ma­tio­nen zur Inan­spruch­nah­me, zu sozio­kul­tu­rel­len und pati­en­ten­re­le­van­ten Aspek­ten und zu Kos­ten aus volks­wirt­schaft­li­cher Per­spek­ti­ve auf Evi­denz aus dem deutsch­spra­chi­gen Raum eingegrenzt.

Die Nach­fra­ge und Ver­wen­dung von Mis­tel­prä­pa­ra­ten und ande­ren KIM-The­ra­pien und die damit ver­bun­de­nen Erwar­tun­gen sind auch Gegen­stand der Domä­ne der Pati­en­ten- und der sozia­len Aspek­te. Die Ergeb­nis­se der sys­te­ma­ti­schen Lite­ra­tur­su­che zu die­ser Fra­ge­stel­lung wer­den dort sowohl aus der Per­spek­ti­ve der Pati­en­tin­nen als auch aus der der Ärz­tin­nen und Ärz­te berich­tet (sie­he Abschnitt 5.3.7.1). In der ambu­lan­ten Ver­sor­gung sind Mis­tel­prä­pa­ra­te die am häu­figs­ten ver­ord­ne­ten Prä­pa­ra­te zur Behand­lung von Krebs­er­kran­kun­gen. Hier muss jedoch berück­sich­tigt wer­den, dass die meis­ten Zyto­sta­ti­ka inner­halb des sta­tio­nä­ren Sek­tors ver­ord­net und des­halb nicht im Ver­ord­nungs­re­port erfasst werden.

Die Ver­ord­nungs- bezie­hungs­wei­se Ver­kaufs­zah­len von Mis­tel­prä­pa­ra­ten spie­geln die Vor­lie­be der deut­schen Bevöl­ke­rung für die kom­ple­men­tä­re Medi­zin wider. 2015 betrug die Zahl der ver­ord­ne­ten Tages­do­sen (DDD: defi­nier­te Tages­do­sis pro Tag) 3,6 Mil­lio­nen Dosen. Die Inan­spruch­nah­me von Mis­tel­ex­trak­ten hat jedoch in den ver­gan­ge­nen Jah­ren abge­nom­men. Die gän­gi­gen Arz­nei­mit­tel mit den Mar­ken­na­men Helix­or®, Isca­dor®, Lek­ti­nol® und abno­ba­VIS­CUM® hat­ten 2015 ins­ge­samt einen Umsatz­rück­gang von 8,7 % im Ver­gleich zum Vor­jahr zu ver­zeich­nen. Auf dem Höchst­stand waren die Ver­ord­nun­gen von Mis­tel­prä­pa­ra­ten 1999. Seit­dem nimmt die Ver­ord­nungs­zahl ins­ge­samt ab. Die Brut­to­kos­ten pro Tages­do­sis für die Mis­tel­the­ra­pie lie­gen laut Arz­nei­mit­tel­ver­ord­nungs­re­port 2016 im Jahr 2015 bei unge­fähr drei Euro.70

  • 1.4 Hintergrund zur Bewertung von Patienten- und sozialen

    Aspek­ten

    Eine sys­te­ma­ti­sche Unter­su­chung der Pati­en­ten­sicht und sozia­le Aspek­te wer­den der­zeit noch sel­ten expli­zit und aus­führ­lich in HTA-Berich­ten durch­ge­führt. In die Hin­ter­grün­de, die eine sol­che Bewer­tungs­di­men­si­on gene­rell als ange­mes­sen erschei­nen las­sen, wird hier kurz ein­ge­führt. Die­se Ein­füh­rung basiert auf dem HTA Core Model® des Euro­pean net­work for Health Tech­no­lo­gy Assess­ment (EUnetH­TA). Das HTA Core Model® ist ein metho­di­sches Rah­men­ge­rüst für die Pro­duk­ti­on von HTA-Berich­ten, das von EUnetH­TA ent­wi­ckelt wur­de, um eine gemein­sa­me Pro­duk­ti­on von HTA-Berich­ten und den Aus­tausch von HTA-Infor­ma­tio­nen zwi­schen HTA-Orga­ni­sa­tio­nen in Euro­pa zu erleich­tern. Die­ses fasst Grün­de für die Rele­vanz der sozia­len Domä­ne („pati­ents and social aspects“), rele­van­te For­schungs­fra­gen und die Metho­dik zu ihrer Bear­bei­tung zusam­men.71

Die Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve auf die Erkran­kung und die zu bewer­ten­de Tech­no­lo­gie lie­fert wich­ti­ge Ein­sich­ten, wel­che Aus­wir­kun­gen eine Tech­no­lo­gie auf das All­tags­le­ben haben kann. Nur die Pati­en­tin selbst, und even­tu­ell auch betreu­en­de Per­so­nen, kön­nen Aus­kunft über Erfah­rungs­wer­te und zum sub­jek­ti­ven Erle­ben der Erkran­kung geben. Das Wis­sen von Betrof­fe­nen zum Ver­lauf der Brust­krebs­er­kran­kung und den Ein­satz der Gesund­heits­tech­no­lo­gie sind eine wich­ti­ge Quel­le für die Bewer­tung der Eigen­schaf­ten und der Nütz­lich­keit der Mis­tel­the­ra­pie.71 Die Anwen­dung der Gesund­heits­tech­no­lo­gie kann neben einem mög­li­chen Nut­zen auch eine Belas­tung für die Pati­en­ten dar­stel­len, wie es bei­spiels­wei­se bei der Che­mo­the­ra­pie der Fall ist. Die Mis­tel­the­ra­pie kann mög­li­cher­wei­se die Funk­ti­ons­fä­hig­keit der Pati­en­tin mit Brust­krebs in ver­schie­de­nen Lebens­be­rei­chen beein­flus­sen. Auch weni­ger beach­te­te Fak­to­ren wie eine Dis­kri­mi­nie­rung durch Krank­heit und The­ra­pie sol­len von der Domä­ne abge­bil­det und in Betracht gezo­gen wer­den, um eine Stär­kung („empower­ment“) der Pati­en­tin­nen im Ver­sor­gungs­all­tag wei­ter in den Fokus der The­ra­pie­pla­nung zu stellen.

Eine Gesund­heits­tech­no­lo­gie wirkt nicht iso­liert, son­dern um befrie­di­gen­de Ergeb­nis­se zu erzie­len, muss die Pati­en­tin in der Regel eige­ne Res­sour­cen, die z. B. kör­per­li­cher, psy­chi­scher oder finan­zi­el­ler Natur sein kön­nen, für ihre täg­li­chen Lebens­ak­ti­vi­tä­ten her­an­zie­hen kön­nen.71 Auch die sozia­le Unter­stüt­zung durch Fami­lie und Freun­de ist ein wich­ti­ger Fak­tor bei der täg­li­chen Lebensführung.

Der Ein­satz der Mis­tel­the­ra­pie kann Ver­än­de­run­gen bei der Pati­en­tin bewir­ken, sowohl posi­ti­ve als auch nega­ti­ve. Pati­en­ten kön­nen einer Tech­no­lo­gie und den Aus­wir­kun­gen ihrer Nut­zung ver­schie­de­ne Bedeu­tung zumes­sen. Bei einer umfas­sen­den Bewer­tung von Gesund­heits­tech­no­lo­gien soll­te des­halb auch die Pati­en­ten­sicht zur Krank­heit, der zu bewer­ten­den Tech­no­lo­gie und die sozia­len Bezie­hun­gen zwi­schen dem Pati­en­ten und, im Kon­text sei­ner Gesund­heit, wich­ti­gen Per­so­nen oder Grup­pen betrach­tet wer­den. Hier­bei ist die Kom­mu­ni­ka­ti­on zwi­schen Arzt und Pati­ent beson­ders wich­tig, da sie die Basis für infor­mier­te The­ra­pie­ent­schei­dun­gen ist. Dar­über hin­aus kann es sinn­voll sein, zu unter­su­chen, ob bestimm­te sozia­le Grup­pen für die Mis­tel­the­ra­pie beson­ders rele­vant erschei­nen oder ob der Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für man­che Grup­pen erschwert ist. Die Wahr­neh­mung und Inan­spruch­nah­me der Behand­lung ist sowohl aus Pati­en­ten­sicht von Inter­es­se als auch aus der Per­spek­ti­ve des behan­deln­den Fachpersonals.

Da die Mis­tel­the­ra­pie ein kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­sches Ver­fah­ren ist, kann die Ein­stel­lung zu sol­chen Ver­fah­ren bei den Pati­en­tin­nen stark vari­ie­ren und die The­ra­pie­ent­schei­dung beein­flus­sen. Bei­spiels­wei­se wäre zu erwar­ten, dass Befür­wor­te­rin­nen der anthro­po­so­phi­schen Medi­zin bereit­wil­li­ger zur Mis­tel­the­ra­pie grei­fen als Pati­en­tin­nen mit ande­ren Ein­stel­lun­gen. In Abhän­gig­keit von den Ergeb­nis­sen der Bewer­tung der Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie, könn­te dies Bera­tungs­be­darf nach sich zie­hen, sodass die Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on dar­auf aus­ge­rich­tet sein müss­te, ent­we­der zu hohe Erwar­tun­gen zu dämp­fen oder eine unge­recht­fer­tig­te Abwehr­hal­tung zu ent­kräf­ten. Hier wäre von Inter­es­se, wel­che Infor­ma­tio­nen zur Mis­tel­the­ra­pie Pati­en­tin­nen zur Ver­fü­gung ste­hen und ob sie damit zufrie­den sind.

Inner­halb der Ärz­te­schaft gibt es eben­falls unter­schied­li­che Ein­stel­lun­gen gegen­über der anthro­po­so­phi­schen Medi­zin und KIM-Ver­fah­ren wie der Mis­tel­the­ra­pie. Die­se Ein­stel­lun­gen der behan­deln­den Per­so­nen und deren Aus­wir­kung auf die Arzt-Pati­en­tin­nen-Bezie­hung sowie Infor­ma­tio­nen dar­über, war­um Ärz­te die Mis­tel­the­ra­pie befür­wor­ten oder ableh­nen, sind ein wich­ti­ger Teil der sozia­len Aspek­te in Bezug auf die Infor­ma­ti­on und Kom­mu­ni­ka­ti­on der The­ra­pie­op­ti­on an poten­zi­el­le Patientinnen.

  • 1.5 Ethischer Hintergrund

  • 1.5.1 Ethik im Gesundheitswesen

Ethik ist eine ursprüng­lich phi­lo­so­phi­sche und theo­lo­gi­sche Teil­dis­zi­plin, die sich begriff­lich, her­me­neu­tisch und his­to­risch mit den Fra­gen des mora­lisch Rich­ti­gen, Guten und Gerech­ten beschäf­tigt. Als Refle­xi­ons­wis­sen­schaft arbei­tet Ethik vor allem mit kon­zep­tu­el­len Ana­ly­sen und begrün­den­der Argu­men­ta­ti­on. Mit unter ande­rem der Ent­wick­lung der Medi­zin­ethik als inter­dis­zi­pli­när betrie­be­ne „Ange­wand­te” Ethik in den 1960er Jah­ren72 sind auch empi­ri­sche Metho­den in der Ethik des Gesund­heits­we­sens zuneh­mend hei­misch gewor­den.73

Eine „Ethik des Gesund­heits­we­sens” kann als ein Über­be­griff für vier ver­schie­de­ne Berei­che der Ange­wand­ten, das heißt auf Pro­ble­me eines spe­zi­fi­schen Hand­lungs­felds aus­ge­rich­te­ten Ethik ver­stan­den wer­den. Die­se Berei­che sind in der Regel die Kli­ni­sche Ethik („Ethik der Pati­en­ten­ver­sor­gung“, inklu­si­ve der ärzt­li­chen Ethik und der Pfle­ge­ethik), die Public Health-Ethik und die (bio­me­di­zi­ni­sche) For­schungs­ethik (vgl. Mertz 2018)74. Auf­ga­be einer Ethik des Gesund­heits­we­sens ist es, auf die mora­li­schen Vor­aus­set­zun­gen und Impli­ka­tio­nen des Gesund­heits­we­sens (und dar­auf bezo­ge­ner For­schung) hin zu reflek­tie­ren, mora­li­sche Prin­zi­pi­en, Wer­te und Nor­men für die Hand­lungs­fel­der des Gesund­heits­we­sens zu rekon­stru­ie­ren oder zu ent­wer­fen, ethisch bedeut­sa­me Her­aus­for­de­run­gen zu iden­ti­fi­zie­ren, Hand­lungs­op­tio­nen ange­sichts die­ser Her­aus­for­de­run­gen zu eru­ie­ren, die­se hin­sicht­lich ihrer mora­li­schen Trag­wei­te zu bewer­ten und (dadurch) Ori­en­tie­rung hin­sicht­lich des Umgangs mit ethi­schen Her­aus­for­de­run­gen zu geben. Zu den pra­xis­ori­en­tier­te­ren Auf­ga­ben einer Ethik des Gesund­heits­we­sens gehö­ren fer­ner auch kli­ni­sche Ethik­kon­sul­ta­ti­on sowie zuneh­mend die ethi­sche Bewer­tung im Rah­men von (Gesundheits-)Technikfolgenabschätzung. Die genann­ten Berei­che (Kli­ni­sche Ethik, Public Health-Ethik und For­schungs­ethik) kön­nen zum Teil über­lap­pen­de, zum Teil sich kon­f­li­gie­ren­de und zum Teil sich ergän­zen­de Per­spek­ti­ven bei der Umset­zung der Auf­ga­ben einer Ethik des Gesund­heits­we­sens einnehmen.

  • 1.5.2 Ethik (in) der komplementären und der integrativen Medizin

Die Unter­su­chung ethi­scher Fra­gen im Zusam­men­hang mit alternativer‑, kom­ple­men­tä­rer und inte­gra­ti­ver Medi­zin (KIM) gehört eben­falls zu einer Ethik im Gesund­heits­we­sen. Dabei stellt bereits die ange­mes­se­ne Defi­ni­ti­on von „Alter­na­tiv­me­di­zin“, „Kom­ple­men­tär­me­di­zin” und auch „inte­gra­ti­ver Medi­zin“ (vgl. z. B. Teichfischer/​Münstedt (2011), aber auch AWMF (2012))13, 75 und damit der Gegen­stän­de ent­spre­chen­der ethi­scher Erör­te­run­gen nicht nur ein wis­sen­schafts­theo­re­ti­sches, son­dern sel­ber ein ethi­sches Pro­blem dar, da die Zuord­nung einer The­ra­pie bei­spiels­wei­se zu „Kom­ple­men­tär­me­di­zin” sowohl nega­ti­ve (z. B. Nähe zu Schar­la­ta­ne­rie oder zumin­dest Wir­kungs­lo­sig­keit) als auch posi­ti­ve (z. B. Ganz­heit­lich­keit, Unab­hän­gig­keit von „der phar­ma­zeu­ti­schen Indus­trie”) gesell­schaft­li­che Kon­no­ta­tio­nen sowie zum Bei­spiel auch unter­schied­li­che insti­tu­tio­nel­le und recht­li­che Rege­lun­gen mit sich brin­gen kann. (Auf­grund des The­mas des HTA-Berichts wird im Fol­gen­den nur noch von kom­ple­men­tä­rer und inte­gra­ti­ver Medi­zin bezie­hungs­wei­se KIM gespro­chen). Neben der Fra­ge, ob eine kom­ple­men­tär- oder inte­gra­tiv­me­di­zi­ni­sche Inter­ven­ti­on aus ethi­schen Grün­den über­haupt (regu­lär) in einem durch öffent­li­che Mit­tel bezahl­ten Gesund­heits­we­sen ange­bo­ten, geför­dert oder ver­wen­det wer­den soll (z. B. weil sie die für auch kon­ven­tio­nel­le Inter­ven­tio­nen gel­ten­den Kri­te­ri­en wie jene der Wis­sen­schaft­lich­keit, Wirk­sam­keit oder Sicher­heit nicht erfüllt), stel­len sich weit­ge­hend die­sel­ben ethi­schen Fra­gen, die sich in der Medi­zin gene­rell stel­len76 (so z. B. zur infor­mier­ten Ein­wil­li­gung, zur Abwä­gung von mög­li­chem Nut­zen und Scha­den, zum Ver­hält­nis zwi­schen Therapeut/​in und Patient/​in bezie­hungs­wei­se Anbie­ten­dem und Kundin/​Kunden usw.). Zusätz­li­che ethi­sche Fra­gen kön­nen sich aber auf das Ver­hält­nis zwi­schen eta­blier­ter und kom­ple­men­tä­rer oder inte­gra­ti­ver Medi­zin bezie­hen76, so zum Bei­spiel auf den gegen­sei­ti­gen pro­fes­sio­nel­len Umgang oder auf die Pflicht von Ärz­tin­nen und Ärz­ten, Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten auch über alter­na­ti­ve Behand­lungs­me­tho­den im Bereich der kom­ple­men­tä­ren und inte­gra­ti­ven Medi­zin aufzuklären.

  • 1.5.3 Ethische Rahmengerüste

Wäh­rend in der phi­lo­so­phi­schen Ethik vor­nehm­lich Moral­theo­rien (wie bei­spiels­wei­se die Kan­ti­a­ni­sche Deon­to­lo­gie, Vari­an­ten des Uti­li­ta­ris­mus, Gerech­tig­keits­theo­rien, neo­aris­to­te­li­sche Tugend­ethi­ken usw. (sie­he zur Über­sicht bei­spiels­wei­se Düwell et al. (2011))72 ent­wi­ckelt, kri­ti­siert oder für die Beant­wor­tung ethi­scher Fra­gen ver­wen­det wer­den, sind in der Ethik im Gesund­heits­we­sen Rah­men­ge­rüs­te (Frame­works) ver­brei­tet, die im wei­tes­ten Sin­ne als „prin­zi­plis­tisch” bezeich­net wer­den kön­nen. Sol­che Rah­men­ge­rüs­te sind zwar von den phi­lo­so­phi­schen Theo­rien und deren Debat­ten infor­miert, bau­en aber auf Prin­zi­pi­en „mitt­le­rer Reich­wei­te” auf, die in der Regel von meh­re­ren Theo­rien getra­gen wer­den kön­nen und auch an die All­tags­mo­ral und/​oder das pro­fes­sio­nel­le Ethos (zum Bei­spiel der Ärz­te) anschluss­fä­hig sind. Ent­spre­chend ori­en­tie­ren sich sol­che Rah­men­wer­ke nicht an einem ein­zel­nen Moral­prin­zip (wie bei­spiels­wei­se dem Kate­go­ri­schen Impe­ra­tiv oder dem uti­li­ta­ris­ti­schen Nut­zen­ma­xi­mie­rungs­prin­zip), das eine Hand­lung als mora­lisch recht­fer­ti­gen kann, son­dern an einem kohä­ren­tis­ti­schen Begrün­dungs­ver­fah­ren mit­tels ver­schie­de­ner Prin­zi­pi­en im Sin­ne von Nor­men (vgl. Strech et al. (2012))77. Sol­che Prin­zi­pi­en „mitt­le­rer Reich­wei­te” sind auf den ers­ten Blick bin­dend, müs­sen aber spe­zi­fi­ziert und gegen­ein­an­der abge­wo­gen wer­den, um zu einem kon­kre­ten Urteil zu gelan­gen. Ethi­sche Rah­men­ge­rüs­te die­nen dadurch der grund­le­gen­den Ori­en­tie­rung, der Bewer­tung und Begrün­dung von Hand­lun­gen oder Hand­lungs­re­geln. Sie sind auch ein Hilfs­mit­tel bei der Ent­schei­dungs­fin­dung. Sie müs­sen aber kon­text­sen­si­tiv und argu­men­ta­tiv auf einen Fall ange­wen­det werden.

Das bekann­tes­te prin­zi­plis­ti­sche Rah­men­werk für die Medi­zin­ethik ist jenes von Beauch­amp und Childress (2009)78, das auch als „Vier-Prin­zi­pi­en-Ansatz” bekannt ist. Es ver­wen­det die vier Prin­zi­pi­en Respekt vor der Pati­en­ten­au­to­no­mie (respect for pati­ent auto­no­my), Wohltun/​Fürsorge (bene­ficence), Nicht­scha­den (non-mal­e­ficence) und Gerech­tig­keit (jus­ti­ce). Ein wei­te­res bekann­tes Rah­men­werk, aus­ge­legt für bio­me­di­zi­ni­sche For­schungs­ethik, ist jenes von Ema­nu­el et al. (2008).79

Ins­be­son­de­re für die Public Health-Ethik haben Strech und Marck­mann (2012)80 ein Rah­men­ge­rüst mit Prin­zi­pi­en und jeweils davon abge­lei­te­ten Kri­te­ri­en ent­wor­fen, das im Fol­gen­den für die ethi­sche Bewer­tung her­an­ge­zo­gen wer­den wird (sie­he auch Metho­dik, Kapi­tel 3.4.3). Die fol­gen­de Tabel­le gibt eine Über­sicht über die dar­in ent­hal­te­nen Prin­zi­pi­en und Kriterien:

Tabel­le 5: Nor­ma­ti­ve Prin­zi­pi­en und Kri­te­ri­en für die Public Health-Ethik

Nor­ma­ti­ve Prin­zi­pi­en und Kriterien

Nut­zen­po­ten­zi­al der Maß­nah­me (Nut­zen)

Bestim­mung der Zie­le der Maßnahme

Grad der Zielerreichung

Rele­vanz für Mor­bi­di­tät, Lebens­qua­li­tät & Mortalität

Vali­di­tät (Evi­denz­grad) des Nutzennachweises

Scha­dens­po­ten­zi­al der Maß­nah­me (Scha­den)

Belas­tun­gen (indi­vi­du­ell und gruppenbezogen)

Gesund­heit­li­che Risiken

Vali­di­tät (Evi­denz­grad)

Selbst­be­stim­mung

För­de­rung der Gesund­heits­kom­pe­tenz des Ein­zel­nen (Empower­ment)

Mög­lich­keit zur infor­mier­ten Einwilligung

Aus­wir­kun­gen auf die Entscheidungsfreiheit

Schutz der Pri­vat­sphä­re (per­so­nel­le Inte­gri­tät, Ver­trau­lich­keit, Datenschutz)

Gerech­tig­keit

(Nicht-dis­kri­mi­nie­ren­der) Zugang zur medi­zi­ni­schen Versorgung

Ver­tei­lung der gesund­heit­li­chen Nut­zen- und Schadenspotenziale

Aus­gleich bestehen­der Ungleich­hei­ten in den Gesundheitschancen

Bedarf an Kompensation

Effi­zi­enz (Kos­ten)

Kos­ten-Nut­zen-Ver­hält­nis

Vali­di­tät der Effizienzmessung

Legi­ti­mi­tät

Legi­ti­mier­te Entscheidungsinstanz

Fai­rer Ent­schei­dungs­pro­zess (Trans­pa­renz, Par­ti­zi­pa­ti­on, ratio­na­le Begrün­dung, Mög­lich­keit der Revi­si­on, Regulierung)

  • 1.5.4 Typen ethischer Aspekte beim Einsatz der Misteltherapie

Grund­sätz­lich kön­nen anhand eines prin­zi­plis­ti­schen Ansat­zes ethi­sche Aspek­te in ethi­sche Risi­ken und ethi­sche Her­aus­for­de­run­gen unter­teilt wer­den (vgl. auch Mertz et al. (2018))81 Ethi­sche Risi­ken bestehen bei der Gefahr, dass ein oder meh­re­re ethi­sche Prin­zi­pi­en miss­ach­tet oder unzu­rei­chend berück­sich­tigt wer­den. Von einer ethi­schen Her­aus­for­de­rung kann dann gespro­chen wer­den, wenn ein oder meh­re­re Prin­zi­pi­en in Kon­flikt zuein­an­der­ste­hen und eine Abwä­gung erfor­der­lich wird, wel­chem Prin­zip gefolgt wer­den soll.

Dar­über hin­aus kön­nen ethi­sche Aspek­te beim Ein­satz der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie in sol­che unter­schie­den wer­den, die sich aus all­ge­mei­ne­ren Aspek­ten der kom­ple­men­tä­ren oder der inte­gra­ti­ven Medi­zin erge­ben, sowie aus sol­chen, die spe­zi­fi­scher für den Kon­text der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie zutref­fend sind. Dar­über hin­aus las­sen sich Aspek­te iden­ti­fi­zie­ren, die von der jewei­li­gen Evi­denz­la­ge (z. B. bezüg­lich Nut­zen und Scha­den, oder bezüg­lich Kos­ten) abhän­gig sind und sol­che, die unab­hän­gig von der Evi­denz­la­ge bestehen, also selbst dann ethi­sche Aspek­te wären, wenn die Evi­denz­la­ge voll­stän­dig wäre.

  • 2 Fragestellungen

Die in der kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs häu­fig ange­wen­de­te Che­mo­the­ra­pie bringt Neben­wir­kun­gen mit sich.9 Mis­tel­prä­pa­ra­te wer­den ein­ge­setzt, um Neben­wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie zu lin­dern und die Lebens­qua­li­tät der Pati­en­tin­nen zu erhö­hen.82 Der HTA-Bericht von Lan­ge-Lind­berg et al. (2006)7 „Mis­tel­the­ra­pie als beglei­ten­de Behand­lung zur Reduk­ti­on der Toxi­zi­tät der Che­mo­the­ra­pie mali­gner Erkran­kun­gen” kam zu dem Schluss, dass sich nur bei Brust­krebs Hin­wei­se dafür ergä­ben, dass eine beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie die Lebens­qua­li­tät ver­bes­sern könn­te. Die aktu­el­le deut­sche medi­zi­ni­sche Leit­li­nie zur Früh­erken­nung, Dia­gnos­tik und The­ra­pie des Brust­kreb­ses trifft die Aus­sa­ge, dass eine Mis­tel­the­ra­pie das Über­le­ben von Pati­en­tin­nen mit Mam­ma­kar­zi­nom nicht ver­bes­sert und eine Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät auf­grund unzu­rei­chen­der Daten­la­ge frag­lich sei.13 So stellt sich die Fra­ge, ob es inzwi­schen neue Evi­denz zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit gibt, die die­se Fra­gen klä­ren kann. Zudem sol­len im vor­lie­gen­den Bericht auch die Kos­ten und die Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät, Pati­en­ten­aspek­te, sozia­le Impli­ka­tio­nen und ethi­sche Fra­gen, die mit einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie ver­bun­den sind, sys­te­ma­tisch unter­sucht werden.

Alle in Deutsch­land erhält­li­chen Mis­tel­prä­pa­ra­te sind rezept­frei. Sie sind Gegen­stand des vor­lie­gen­den Berichts. Die Kos­ten einer Pal­lia­tiv­be­hand­lung bei Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Brust­krebs wer­den von der GKV über­nom­men. Eine adju­van­te Behand­lung bei nicht-metasta­sier­tem Brust­krebs wird auf­grund der bis­he­ri­gen unsi­che­ren Evi­denz­la­ge nicht über­nom­men, soll aber hier auch unter­sucht wer­den. Anhand der vor­lie­gen­den Lite­ra­tur sol­len die in den nächs­ten Abschnit­ten beschrie­be­nen For­schungs­fra­gen beant­wor­tet werden.

  • 2.1 Beurteilung der medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

  • • Ver­rin­gert die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten bei der kon­ven­tio­nel­len Che­mo­the­ra­pie deren pati­en­ten­re­le­van­te Neben­wir­kun­gen bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit Meta­sta­sen (pal­lia­ti­ve Behand­lung) oder ohne Meta­sta­sen (adju­van­te Behand­lung) im Ver­gleich zur Che­mo­the­ra­pie ohne eine Begleit­the­ra­pie mit Mistelpräparaten?

  • • Wird durch die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten bei der kon­ven­tio­nel­len Che­mo­the­ra­pie bei pal­lia­ti­ver oder adju­van­ter Behand­lung die HRQOL im Ver­gleich zur Che­mo­the­ra­pie ohne eine Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten erhöht?

  • • Hat die zusätz­li­che Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten bei der kon­ven­tio­nel­len Che­mo­the­ra­pie bei pal­lia­ti­ver oder adju­van­ter Behand­lung einen Effekt auf das pro­gres­si­ons­freie Über­le­ben oder auf die Gesamtüberlebenszeit?

Tabel­le 6 stellt die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung des Fra­gen­kom­ple­xes nach dem PICO-Sche­ma dar.

Tabel­le 6: Spe­zi­fi­zie­rung der For­schungs­fra­ge zur medi­zi­ni­schen Bewer­tung anhand von P (Popu­la­ti­on) I (Inter­ven­ti­on) C (Com­pa­ra­tor = Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on) O (Out­co­me = Zielgröße)

For­schungs­fra­ge

Popu­la­ti­on            Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Inter­ven­ti­on           Begleit­the­ra­pie mit in Deutsch­land zuge­las­se­nen Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan,

intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on Stan­dard­the­ra­pie allein

Tabel­le 6 – Fortsetzung

Ziel­grö­ßen primär

Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie (Fati­gue, Übel­keit, Schmerzen)

Not­wen­di­ge the­ra­peu­ti­sche Maß­nah­men auf­grund von Neben­wir­kun­gen (z. B. Blut­trans­fu­sio­nen, Anti­eme­ti­ka, Anti­bio­ti­ka etc.)

HRQOL

Ziel­grö­ßen sekundär

Gesamt­über­le­ben

Pro­gres­si­ons­frei­es Überleben

HRQL = Gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebensqualität.

  • 2.2 Beurteilung von Kosten und Kosteneffektivität

w Wie hoch sind die inkre­men­tel­len Kos­ten bezie­hungs­wei­se Ein­spa­run­gen der zusätz­li­chen Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten bei der kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit und ohne Metastasen?

  • • Wie ist die Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät der zusätz­li­chen Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten bei der kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs im Ver­gleich zu einer kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie ohne Mistelpräparate?

Tabel­le 7 stellt die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung des Fra­gen­kom­ple­xes nach dem PICO-Sche­ma dar.

Tabel­le 7: Spe­zi­fi­zie­rung der For­schungs­fra­ge zur gesund­heits­öko­no­mi­schen Bewer­tung anhand von PICO

For­schungs­fra­ge

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Inter­ven­ti­on

Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Stan­dard­the­ra­pie allein

Ziel­grö­ßen

Inkre­men­tel­le Kos­ten (direkt und indi­rek­te) der beglei­ten­den Misteltherapie

Inkre­men­tel­le Kos­ten (direk­te und indi­rek­te) pro gewon­ne­nem qua­li­täts­ad­jus­tier­tem Lebensjahr

Inkre­men­tel­le Kos­ten (direk­te und indi­rek­te) pro gewon­ne­nem Lebensjahr

  • 2.3 Beurteilung von Patienten- und sozialen Aspekten

  • • Wie häu­fig neh­men Pati­en­tin­nen und das behan­deln­de Fach­per­so­nal die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie in Anspruch, wel­che Ein­stel­lung haben sie zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie und wel­chen Gewinn erwar­ten sie sich von ihr?

  • • Wie neh­men Pati­en­tin­nen und das behan­deln­de Fach­per­so­nal die The­ra­pie wahr?

  • • Gibt es Fak­to­ren, die eine Grup­pe von Pati­en­tin­nen dar­an hin­dern, Zugang zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie zu erhal­ten, falls sich die Tech­no­lo­gie als wirk­sam und sicher erweist? Wenn ja, wel­ches sind die Faktoren?

  • • Wie wer­den Pati­en­tin­nen über die The­ra­pie­mög­lich­kei­ten im Zusam­men­hang mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie infor­miert und wie wer­den sie ihnen erläu­tert? Wie beur­tei­len Pati­en­tin­nen die Infor­ma­ti­on und Kommunikation?

  • • Wel­che beson­de­ren Punk­te gibt es, die kom­mu­ni­ziert wer­den soll­ten, um eine adäqua­te Inan­spruch­nah­me zu gewährleisten?

Tabel­le 8 stellt die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung des Fra­gen­kom­ple­xes nach dem PICO-Sche­ma dar. Wei­te­re The­men­be­rei­che kön­nen sich aus der gefun­de­nen Lite­ra­tur auf­grund der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se ergeben.

Tabel­le 8: Spe­zi­fi­zie­rung der For­schungs­fra­ge zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten anhand von PICO

For­schungs­fra­ge

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Inter­ven­ti­on

The­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Kei­ne Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on Stan­dard­the­ra­pie allein

Ziel­grö­ßen

Ein­stel­lung gegenüber/​Akzeptanz der beglei­ten­den Misteltherapie

Erwar­tun­gen an die beglei­ten­de Misteltherapie

Wis­sen über die beglei­ten­de Misteltherapie

Inan­spruch­nah­me der beglei­ten­den Misteltherapie

Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für ver­schie­de­ne Patientengruppen

Erfah­run­gen mit der beglei­ten­den Misteltherapie

Zufrie­den­heit mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie im Alltagsleben

Art, Umfang und Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on zur beglei­ten­den Misteltherapie

Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on hin­sicht­lich der beglei­ten­den Misteltherapie

Beson­de­re Punk­te, die kom­mu­ni­ziert wer­den sol­len, um adäquate

Inan­spruch­nah­me zu gewährleisten

  • 2.4 Beurteilung ethischer Aspekte

w Wel­che ethi­schen Aspek­te auf indi­vi­du­el­ler, gesell­schaft­li­cher und berufs­ethi­scher Ebe­ne sind bei der Mis­tel­the­ra­pie als Begleit­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem und metasta­sier­tem Brust­krebs im Ver­gleich zur kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie allein relevant?

  • • Zu wel­chem Ergeb­nis kom­men eine Bewer­tung und Abwä­gung der iden­ti­fi­zier­ten ethi­schen Aspek­te und Her­aus­for­de­run­gen hin­sicht­lich des Ein­sat­zes der Mis­tel­the­ra­pie als Begleit­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, d. h. ins­be­son­de­re unter wel­chen Bedin­gun­gen ist der Ein­satz der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei adju­van­ter und pal­lia­ti­ver Behand­lung von Brust­krebs ethisch vertretbar?

Tabel­le 9 stellt die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung der For­schungs­fra­ge zu ethi­schen Aspek­ten dar. Für die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung der Fra­ge­stel­lung ist ein Vor­ge­hen nach PICO nicht mög­lich und auch metho­disch nicht ziel­füh­rend, da die zu prü­fen­de Lite­ra­tur nicht (oder wenn, dann eher nur zufäl­lig) nach Popu­la­tio­nen, Inter­ven­tio­nen, Ver­gleichs­grup­pen und Out­co­me dif­fe­ren­ziert und dies ent­spre­chend nicht trans­pa­rent aus­weist. Außer­dem ist PICO auf empi­ri­sche bezie­hungs­wei­se kau­sa­le Zusam­men­hän­ge aus­ge­rich­tet, aber ethi­sche Aspek­te stel­len kon­zep­tu­el­le Zusam­men­hän­ge dar, die sich auch in einem meis­tens höhe­ren Abs­trak­ti­ons­ni­veau bewe­gen als eine kon­kre­te (Stu-dien-)Population.

Tabel­le 9: Spe­zi­fi­zie­rung der For­schungs­fra­ge zu ethi­schen Aspek­ten anhand von PICO

For­schungs­fra­ge

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Inter­ven­ti­on

Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Kei­ne Vergleichsintervention

Stan­dard­the­ra­pie allein

Ziel­grö­ßen

Ethi­sche Aspek­te (Details sie­he Rah­men­ge­rüst Tabel­le 5: Nor­ma­ti­ve Prin­zi­pi­en und Kri­te­ri­en für die Public Health-Ethik)

  • 3 Methodik

    • 3.1 Bewertung der medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

Um eine Über­sicht zu den Emp­feh­lun­gen aus kli­ni­schen Pra­xis­leit­li­ni­en zur kom­ple­men­tä­ren Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs zu erstel­len, wird nach evi­denz­ba­sier­ten Leit­li­ni­en zur Behand­lung des Brust­kreb­ses gesucht. Ein­ge­schlos­sen wer­den alle Leit­li­ni­en mit Ver­öf­fent­li­chungs­da­tum inner­halb der letz­ten zehn Jah­re (ab 2008), die Aus­sa­gen zumin­dest zur Kom­ple­men­tär­me­di­zin beinhal­ten und die ihre Emp­feh­lun­gen auf Grund­la­ge einer sys­te­ma­ti­schen Lite­ra­tur­re­cher­che tref­fen. Die sys­te­ma­ti­sche Recher­che muss in der Leit­li­nie berich­tet wer­den. Die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für die Durch­sicht der Leit­li­ni­en sind in Tabel­le 10 genannt.

Tabel­le 10: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Leit­li­ni­en zu Brust­krebs für die Auf­nah­me in die Informationssynthese

Ein­schluss­kri­te­ri­en Leitlinien

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Inter­ven­ti­on

Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Stu­di­en­ty­pen

S3/S4-Leit­li­ni­en auf Basis ran­do­mi­sier­ter kon­trol­lier­ter Stu­di­en Aktu­ell gül­ti­ge Leit­li­ni­en, die nicht zurück­ge­zo­gen sind

Zeit­raum

Nicht älter als zehn Jah­re (ab 2008)

Spra­chen

Eng­lisch, Deutsch

Aus­schluss­kri­te­ri­en Leitlinien

Haupt­ge­gen­stand der Leit­li­nie ist nicht die Behand­lung, (z. B. Scree­ning, Mas­tek­to­mie oder gene­ti­sche Prä­dis­po­si­ti­on und Risikofaktoren)

Zurück­ge­zo­ge­ne Leitlinien

Voll­tex­te nicht verfügbar

Außer­dem wird zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit ein SR nach den Metho­den der evi­denz­ba­sier­ten Medi­zin in sechs Schrit­ten durch­ge­führt.83, 84

  • 1. Fest­le­gung von Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für die Lite­ra­tur­re­cher­che und das SR hin­sicht­lich Popu­la­ti­on, Inter­ven­ti­on, Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on, Ziel­grö­ßen, Stu­di­en­ty­pen, Zeit­raum der Suche, Spra­che der Publi­ka­tio­nen, 2. Lite­ra­tur­re­cher­che, 3. Stu­di­en­se­lek­ti­on, 4. Daten­ex­trak­ti­on, 5. Bewer­tung der Stu­di­en­qua­li­tät, und 6. Ana­ly­se und Informationssynthese.

  • 3.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien für Sekundär- und Primärstudien

Die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für die Stu­di­en zur Eva­lua­ti­on der Fra­ge­stel­lung wur­den vor dem Beginn der Lite­ra­tur­re­cher­che fest­ge­legt und sind von Tabel­le 11 bis Tabel­le 13 dar­ge­stellt. Ers­tens wer­den SR und HTA-Berich­te ein­ge­schlos­sen, die die Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs oder gene­rell bei allen Krebs­er­kran­kun­gen unter­su­chen, wenn die Ergeb­nis­se zu Brust­krebs getrennt dar­ge­stellt sowie die zuge­hö­ri­gen Effekt­grö­ßen und deren Unsi­cher­heits­ma­ße ent­nehm­bar sind. Für einen Ein­schluss muss min­des­tens eine der unten in der Tabel­le auf­ge­lis­te­ten Ziel­grö­ßen mit Effekt­schät­zer und Unsi­cher­heits­maß berich­tet wer­den oder bere­chen­bar sein. Ein­ge­schlos­sen wer­den nur SR und HTA-Berich­te ab 01. April 2004, die nach Recher­che­schluss des HTA-Berichts von Lan­ge-Lind­berg et al. ver­öf­fent­licht sind, des­sen Recher­che im Juni 2004 endet.7 SR und HTA-Berich­te, die bereits im HTA-Bericht von Lan­ge-Lind­berg et al. ent­hal­ten sind, wer­den ausgeschlossen.

Tabel­le 11: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für HTA-Berich­te und SR zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie für die Auf­nah­me in die Informationssynthese

Ein­schluss­kri­te­ri­en Sekundärstudien

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Inter­ven­ti­on

Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Stan­dard­the­ra­pie mit oder ohne Placebogabe

Ziel­grö­ßen Wirksamkeit

Ziel­grö­ßen primär

Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie (Fati­gue, Übel­keit, Schmer­zen) Not­wen­di­ge the­ra­peu­ti­sche Maß­nah­men auf­grund von Neben­wir­kun­gen (z. B.

Blut­trans­fu­sio­nen, Anti­eme­ti­ka, Anti­bio­ti­ka etc.)

HRQOL

Ziel­grö­ßen sekundär

Gesamt­über­le­ben

Pro­gres­si­ons­frei­es Überleben

Ziel­grö­ßen Sicherheit

Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Mistelbegleittherapie

Stu­di­en­ty­pen

SR, HTA-Berich­te, die einen trans­pa­ren­ten, nach­voll­zieh­ba­ren Metho­den­teil, eine aus­führ­li­che Ergeb­nis­dar­stel­lung aufweisen

Zeit­raum

Ab 2004

Spra­chen

Eng­lisch, Deutsch

Aus­schluss­kri­te­ri­en Sekundärstudien

Bereits im HTA-Bericht von Lan­ge-Lind­berg et al. 2006 enthalten

Qua­li­täts­kri­te­ri­en nicht aus­rei­chend erfüllt (sie­he 3.1.5)

Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts), für die kei­ne Voll­tex­te zur Ver­fü­gung stehen

HTA = Health Tech­no­lo­gy Assess­ment. SR = Sys­te­ma­ti­sche Übersichtsarbeit.

Zwei­tens wer­den publi­zier­te ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­di­en (RCT) zur Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den adju­van­ten oder pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ein­ge­schlos­sen, die min­des­tens eine der unten auf­ge­führ­ten Ziel­grö­ßen unter­su­chen. Die Ver­min­de­rung uner­wünsch­ter Neben­wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie und die HRQOL müs­sen mit vali­dier­ten Mess­in­stru­men­ten gemes­sen wer­den, die Sym­pto­me oder Lebens­qua­li­tät mehr­di­men­sio­nal erfas­sen und nicht nur ein­zel­ne Sym­pto­me oder Lebens­qua­li­täts­aspek­te. Hier­bei wer­den alle RCT ein­ge­schlos­sen, die ver­füg­bar sind. RCT vor 2003 wer­den den SR und HTA-Berich­ten (Lan­ge-Lind­berg et al.7 und neu iden­ti­fi­zier­ten) ent­nom­men. Auch hier wer­den die Ori­gi­nal­pu­bli­ka­tio­nen der RCT für Daten­ex­trak­ti­on, ‑ana­ly­se und ‑syn­the­se her­an­ge­zo­gen. Nicht-ran­do­mi­sier­te Stu­di­en­de­signs wer­den auf­grund des hohen Poten­zi­als einer sys­te­ma­ti­schen Ver­zer­rung (Bias), nicht als Evi­denz für die Bewer­tung der Wirk­sam­keit ein­be­zo­gen. Für Fra­ge­stel­lun­gen zur Sicher­heit, also zu uner­wünsch­ten Neben­wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie, wer­den auch Beob­ach­tungs­stu­di­en, abge­se­hen von Fall­stu­di­en und ‑seri­en, ein­be­zo­gen. Hier wer­den nur Stu­di­en ein­ge­schlos­sen, bei denen uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen eine Haupt­fra­ge­stel­lung dar­stel­len und dies zumin­dest in der Zusam­men­fas­sung erwähnt ist. Um in der Durch­sicht der Titel und Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts) bewer­ten zu kön­nen, ob die Ziel­grö­ßen zur Sicher­heit adres­siert wer­den, wer­den nur Refe­ren­zen ein­ge­schlos­sen, die min­des­tens einen der fol­gen­den Begrif­fe auf Deutsch oder Eng­lisch beinhal­ten: safety/​Sicherheit, tolerance/​Verträglichkeit, adver­se drug reaction/​unerwünschte Arz­nei­mit­tel­wir­kung, adver­se event/​unerwünschtes Ereig­nis oder side effect/​Nebenwirkungen.

Die nach­fol­gen­den Tabel­len beschrei­ben die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für die Pri­mär­stu­di­en zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit (Tabel­le 12) und für die Sicher­heit (Tabel­le 13) der Misteltherapie.

Tabel­le 12: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Pri­mär­stu­di­en zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie für die Auf­nah­me in die Informationssynthese

Ein­schluss­kri­te­ri­en Primärstudien

Wirk­sam­keit

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behand­lung) Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behand­lung). Es kann sich auch um ein Teil­kol­lek­tiv der Stu­die han­deln, wenn die Ergeb­nis­se getrennt für das rele­van­te Kol­lek­tiv berich­tet werden.

Inter­ven­ti­on

Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Stan­dard­the­ra­pie mit oder ohne Placebogabe

Ziel­grö­ßen primär

Reduk­ti­on uner­wünsch­ter Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie (Fati­gue, Übel­keit, Schmer­zen) gemes­sen mit mehr­di­men­sio­na­len vali­dier­ten Mess­in­stru­men­ten Not­wen­di­ge the­ra­peu­ti­sche Maß­nah­men auf­grund von Neben­wir­kun­gen (z. B.

Blut­trans­fu­sio­nen, Anti­eme­ti­ka, Anti­bio­ti­ka etc.)

HRQOL gemes­sen mit mehr­di­men­sio­na­len vali­dier­ten Messinstrumenten

Ziel­grö­ßen sekundär

Gesamt­über­le­ben

Pro­gres­si­ons­frei­es Überleben

Stu­di­en­ty­pen

RCT

Zeit­raum

Ab 2004 iden­ti­fi­ziert in Daten­bank­re­cher­che (ab Ende des Recher­che­zeit­raums des letz­ten ein­ge­schlos­se­nen HTA-Berichts oder SR)

Vor 2004 iden­ti­fi­ziert in ein­ge­schlos­se­nen SR und HTA-Berich­ten (Lan­ge-Lind­berg et al. und neuidentifizierte)

Spra­chen

Eng­lisch, Deutsch

Aus­schluss­kri­te­ri­en Primärstudien

RCT mit nicht abge­schlos­se­ner Rekrutierung

Dop­pel­pu­bli­ka­tio­nen ohne zusätz­li­che Informationen

Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts), für die kei­ne Voll­tex­te zur Ver­fü­gung stehen

HRQOL = Gesund­heits­be­zo­ge­ne Lebens­qua­li­tät. HTA = Health Tech­no­lo­gy Assess­ment. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die, engl.: Ran­do­mi­sed Con­trol­led Tri­al. SR = Sys­te­ma­ti­sche Übersichtsarbeit.

Tabel­le 13: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Pri­mär­stu­di­en zur Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie für die Auf­nah­me in die Informationssynthese

Ein­schluss­kri­te­ri­en Primärstudien

Sicher­heit

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behand­lung) Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behand­lung). Es kann sich auch um ein Teil­kol­lek­tiv der Stu­die han­deln, wenn die Ergeb­nis­se getrennt für das rele­van­te Kol­lek­tiv berich­tet werden.

Inter­ven­ti­on

Begleit­the­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Stan­dard­the­ra­pie mit oder ohne Placebogabe

Ziel­grö­ßen

Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der beglei­ten­den Misteltherapie

Not­wen­di­ge the­ra­peu­ti­sche Maß­nah­men auf­grund von Nebenwirkungen

Stu­di­en­ty­pen

RCT

Beob­ach­tungs­stu­di­en außer Fall­stu­di­en und Fallserien

Zeit­raum

Ab 2004 iden­ti­fi­ziert in Daten­bank­re­cher­che (ab Ende des Recher­che­zeit­raums des letz­ten ein­ge­schlos­se­nen HTA-Berichts oder SR)

Vor 2004 iden­ti­fi­ziert in ein­ge­schlos­se­nen SR und HTA-Berich­ten (Lan­ge-Lind­berg et al. und neuidentifizierte)

Tabel­le 13 – Fortsetzung

Spra­chen                Eng­lisch, Deutsch

Aus­schluss­kri­te­ri­en Primärstudien

RCT mit nicht abge­schlos­se­ner Rekrutierung

Dop­pel­pu­bli­ka­tio­nen ohne zusätz­li­che Informationen

Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts), für die kei­ne Voll­tex­te zur Ver­fü­gung stehen

HTA = Health Tech­no­lo­gy Assess­ment. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die, engl.: ran­do­mi­sed con­trol­led tri­al. SR = Sys­te­ma­ti­sche Übersichtsarbeit.

  • 3.1.2 Literaturrecherche

  • 3.1.2.1 Bibliografische Datenbanken

Wir füh­ren eine sys­te­ma­ti­sche Lite­ra­tur­re­cher­che in den Daten­ban­ken MEDLINE, EMBASE, Coch­ra­ne Libra­ry, in der Daten­bank des Cent­re of Reviews and Dis­se­mi­na­ti­on und in der HTA Data­ba­se durch. Der Recher­che­zeit­raum reicht von 01. Janu­ar 2004 bis März/​April 2017. Die genau­en Datums­an­ga­ben der Such­läu­fe sind in Tabel­le 14 gelis­tet. Die durch­such­ten Daten­ban­ken und Schlag­wort­kom­bi­na­tio­nen sind im Anhang in Tabel­le 84 dokumentiert.

Tabel­le 14: Biblio­gra­fi­sche Daten­ban­ken domä­nen­über­grei­fen­de Suche mit Zeitraum

#

Daten­bank

Zeit­raum

Zeit­raum eingeschlossen

1

MEDINE via PubMed

1946–2017

01.01.2004 bis 13.03.2017/KW 10

2

EMBASE via Ovid

1988–2017

01.01.2004 bis 13.03.2017/KW 10

3

CRD Data­ba­se

1988–2017

01.01.2004 bis 13.04.2017/KW 14

4

The Coch­ra­ne Library

1995–2017

01.01.2004 bis 23.03.2017/KW 11

5

CINAHL

1937–2017

01.01.2004 bis 13.05.2017/KW 18

KW

= Kalen­der­wo­che.

Für Publi­ka­tio­nen, die zwi­schen April 2017 bis Okto­ber 2020 ver­öf­fent­licht wur­den, wur­de in Pub­med eine Aktua­li­sie­rungs­funk­ti­on ein­ge­rich­tet, sodass die Autoren regel­mä­ßig per E‑Mail über neue Tref­fer infor­miert wur­den. Mög­li­cher­wei­se rele­van­te Titel wur­den von einer Autorin (CS) durch­ge­se­hen und bei Bedarf im Voll­text besorgt, um den Inhalt der jewei­li­gen Stu­die und die Refe­renz­lis­ten der Ver­öf­fent­li­chung durch­zu­se­hen. Rele­van­te Publi­ka­tio­nen wur­den in die Hand­su­che einbezogen.

Die Such­stra­te­gie umfasst Frei­text­wör­ter und von der jewei­li­gen Daten­bank abhän­gi­ge, kon­trol­lier­te Begrif­fe aus deren The­sau­rus (z. B. MESH-Terms in MEDLINE oder EMTREE in EMBASE).

Die Such­be­grif­fe zur domä­nen­über­grei­fen­den Suche ent­hal­ten eine Kom­bi­na­ti­on der Begrif­fe für die Krank­heit „Brust­krebs“ und für die Tech­no­lo­gie „Mis­tel“. Die bei­den Such­blö­cke set­zen sich jeweils aus den rele­van­ten Begrif­fen und Ver­schlag­wor­tun­gen zusam­men, die der jewei­li­gen Daten­bank ange­passt wer­den. Die ver­wen­de­ten Such­be­grif­fe sind im Anhang in Tabel­le 85 doku­men­tiert. Die so iden­ti­fi­zier­ten Refe­ren­zen wer­den in der Lite­ra­tur­se­lek­ti­on aller Domä­nen ver­wen­det. Vor der Zusam­men­füh­rung der Ergeb­nis­se in eine End­No­te X7 Biblio­thek, wer­den jeweils die Refe­ren­zen, die älter sind als aus dem Jahr 2004, aussortiert.

  • 3.1.2.2 Identifizierung bestehender Leitlinien/​Empfehlungen

Die Recher­che zu Leit­li­ni­en umfasst sowohl gro­ße elek­tro­ni­sche Daten­ban­ken, mit der GIN Data­ba­se, Pub­Med und EMBASE, als auch klei­ne­re Daten­ban­ken von Orga­ni­sa­tio­nen, mit der Coch­ra­ne Libra­ry, der NCCN Data­ba­se (Natio­nal Com­pre­hen­si­ve Can­cer Net­work) und der ESMO Data­ba­se (ESMO = Euro­pean Socie­ty for Medi­cal Oncology).

Tabel­le 15: Durch­such­te Web­sei­ten der Inter­net­su­che zu Leitlinien

Fach­ge­sell­schaft

URL

Gui­de­lines Inter­na­tio­nal Net­work Data­ba­se (GIN)

www.g‑i-n.net

Euro­pean Socie­ty for Medi­cal Onco­lo­gy (ESMO)

www.esmo.org

Leit­li­ni­en­pro­gramm Onkologie

www.leitlinienprogramm-

onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom

Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten e. V. (AWMF)

www.awmf.org/leitlinien

Natio­nal Com­pre­hen­si­ve Can­cer Net­work (NCCN)

www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#site

  • 3.1.2.3   Handsuche in Literaturverzeichnissen eingeschlossener Sekundär- und

    Pri­mär­stu­di­en

    Zusätz­lich zur Daten­bank­su­che wer­den die Biblio­gra­fien aller spä­ter in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se ein­ge­schlos­se­nen Sekun­där- und Pri­mär­stu­di­en auf die Exis­tenz wei­te­rer, noch nicht iden­ti­fi­zier­ter Sekun­där- und Pri­mär­stu­di­en, die die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfül­len, von zwei Autoren unab­hän­gig durch­sucht, Dis­kre­pan­zen durch Dis­kus­si­on aus­ge­räumt und gege­be­nen­falls in das Lite­ra­tur­ver­wal­tungs­pro­gramm aufgenommen.

  • 3.1.2.4   Studienregister

Die Suche nach lau­fen­den Stu­di­en dient zum einen der Abschät­zung eines mög­li­chen Publi­ka­ti­ons­bi­as, also einer selek­ti­ven Ver­öf­fent­li­chung von Stu­di­en, die sta­tis­tisch signi­fi­kan­te Effek­te einer The­ra­pie nach­wei­sen im Ver­gleich mit Stu­di­en, die sol­che Effek­te nicht nach­wei­sen. Zum ande­ren ist dies eine Mög­lich­keit abzu­schät­zen, ob die Fra­ge­stel­lun­gen die­ses Berichts beforscht wer­den und ob zukünf­tig neue Evi­denz zu erwar­ten ist. Für auf­zu­fin­den­de Stu­di­en in den Stu­di­en­re­gis­tern gel­ten die glei­chen Ein­schluss­kri­te­ri­en wie für publi­zier­te RCT. Aus­schluss­kri­te­ri­en und die Begren­zung des Publi­ka­ti­ons­zeit­raums auf 2004 und spä­ter sind bei den lau­fen­den Stu­di­en irrelevant.

Die Suche in den Stu­di­en­re­gis­tern erfolgt inter­net­ba­siert auf den jewei­li­gen Web­sei­ten der Stu­di­en­re­gis­ter mit den in die Web­sei­ten inte­grier­ten Such­ma­schi­nen. Ver­wen­de­te Such­be­griffs­Kom­bi­na­tio­nen waren „vis­cum album AND breast can­cer“ und „mist­le­toe AND breast can­cer“. Es wird in ver­schie­de­nen online zugäng­li­chen Stu­di­en­re­gis­tern nach regis­trier­ten ran­do­mi­sier­ten kli­ni­schen Stu­di­en zur Mis­tel­the­ra­pie oder dem Wirk­stoff vis­cum album bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs gesucht: ISRCTN regis­try, EORTC cli­ni­cal tri­als, EORTC CT Data­ba­se, ClinicalTrials.gov, EU Cli­ni­cal Tri­als Regis­ter, Deut­sches Regis­ter Kli­ni­scher Stu­di­en, Inter­na­tio­nal Stan­dard Ran­do­mi­sed Con­trol­led Tri­al Num­ber Regis­ter, Inter­na­tio­nal Cli­ni­cal Tri­als Regis­try Platform/​Search Por­tal, PROSPERO ‑Inter­na­tio­nal pro­s­pec­ti­ve regis­ter of sys­te­ma­tic reviews, Natio­nal Cen­ter for Com­ple­men­ta­ry and Inte­gra­ti­ve Health und WHO Inter­na­tio­nal Cli­ni­cal Tri­als Regis­try Plat­form Search Por­tal (sie­he Tabel­le 88 im Anhang).

Wenn kei­ne Ergeb­nis­se gefun­den wer­den, was mit­un­ter auf tech­ni­sche Grün­de bei der Ver­wen­dung von Boole­schen Ope­ra­to­ren zurück­zu­füh­ren sein könn­te, folgt je eine Suche zu „breast can­cer“ oder „Brust­krebs“, je nach Spra­che der Web­sei­te, und zu „mist­le­toe“ oder „Mis­tel“. Eine Auf­lis­tung der Inter­net­sei­ten mit den ver­wen­de­ten Such­be­grif­fen ist im Anhang in Tabel­le 88 Durch­such­te Stu­di­en­re­gis­ter aufgeführt.

  • 3.1.3 Literaturselektion

  • 3.1.3.1 Leitlinien

Alle in der Inter­net- und Daten­bank­su­che iden­ti­fi­zier­ten Leit­li­ni­en zu Brust­krebs wer­den als Voll­text besorgt, sofern sie nicht bereits zurück­ge­zo­gen sind. In der Regel wer­den Leit­li­ni­en, von denen bereits eine neue­re Ver­si­on exis­tiert, zurück­ge­zo­gen. Zwei Autoren (CS und PSI) bewer­ten die Leit­li­ni­en unab­hän­gig von­ein­an­der dar­auf­hin, ob die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfüllt sind. Abwei­chen­de Urtei­le wer­den durch Dis­kus­si­on gelöst.

  • 3.1.3.2 Systematisches Review zur Wirksamkeit und Sicherheit

Die in den Daten­ban­ken iden­ti­fi­zier­ten Lite­ra­tur­stel­len wer­den inklu­si­ve Zusam­men­fas­sung in das Lite­ra­tur­ver­wal­tungs­pro­gramm End­No­te Ver­si­on X7 impor­tiert. Bei Refe­ren­zen mit feh­len­den Anga­ben zu Autor, Jahr oder Zusam­men­fas­sung, wer­den die­se Anga­ben nach dem Import in End­No­te ergänzt. Die Selek­ti­on erfolgt in einem zwei­stu­fi­gen Pro­zess. Zuerst wer­den Titel und Zusam­men­fas­sun­gen von zwei Autoren unab­hän­gig dar­auf durch­ge­se­hen, ob sie die Ein- bezie­hungs­wei­se Aus­schluss­kri­te­ri­en erfül­len. Für Lite­ra­tur­stel­len, die die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfül­len oder bei denen dies anhand von Titel und Zusam­men­fas­sung nicht ent­schie­den wer­den kann, wer­den Voll­text­pu­bli­ka­tio­nen bestellt. Im zwei­ten Schritt wer­den die Voll­text­pu­bli­ka­tio­nen wie­der­um von zwei Autoren unab­hän­gig durch­ge­se­hen, ob sie den Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en ent­spre­chen. Dis­kre­pan­zen in der Bewer­tung der Autoren wer­den in bei­den Schrit­ten durch Dis­kus­si­on gelöst. Für alle im Voll­text-Scree­ning aus der Infor­ma­ti­ons­syn­the­se aus­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen wer­den die Aus­schluss­grün­de doku­men­tiert, sie­he Abschnitt 9.2.

Die Selek­ti­on ist anhand des Fluss­dia­gramms des „Pre­fer­red Report­ing Items for Sys­te­ma­tic Reviews and Meta-Ana­ly­ses” (PRISMA)-Statements dar­ge­stellt (Abbil­dung 3 in Kapi­tel 4.1.2.1).

Für die in der Hand­su­che in den Lite­ra­tur­ver­zeich­nis­sen ein­ge­schlos­se­ner Stu­di­en iden­ti­fi­zier­ten Pri­mär­stu­di­en wer­den die Zusam­men­fas­sun­gen besorgt. Dann erfolgt die Beur­tei­lung ana­log zum Vor­ge­hen bei den in den biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken iden­ti­fi­zier­ten Refe­ren­zen unab­hän­gig durch zwei Autoren. Die­se so iden­ti­fi­zier­ten Stu­di­en sind in Abbil­dung 3 im Feld „Hand­su­che“ erfasst.

Von den iden­ti­fi­zier­ten Stu­di­en aus den Stu­di­en­re­gis­tern wer­den die ver­füg­ba­ren Beschrei­bun­gen von einem Autor her­un­ter­ge­la­den und in eine Word-Datei ein­ge­fügt. Als ers­tes wird geprüft, ob die Stu­die bereits ver­öf­fent­licht ist. Danach wird abge­gli­chen, ob die­se Stu­die bereits über das Lite­ra­tur­re­view iden­ti­fi­ziert und auf Eig­nung bewer­tet ist. Für Stu­di­en, die noch nicht ein­ge­schlos­sen sind, über­prü­fen zwei Autoren, ob die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfüllt sind. Dis­kre­pan­zen wer­den durch Dis­kus­si­on ausgeräumt.

  • 3.1.4 Datenextraktion

  • 3.1.4.1 Leitlinien

Vor der Daten­ex­trak­ti­on wird jeweils über­prüft, ob mitt­ler­wei­le eine aktu­el­le­re Fas­sung der Leit­li­nie vor­liegt. Es wird immer nur die neu­es­te Ver­si­on einer Leit­li­nie verwendet.

Aus den Leit­li­ni­en wer­den fol­gen­de Merk­ma­le in Tabel­len extra­hiert: Akro­nym, Titel, Her­aus­ge­ber, Land, Publi­ka­ti­ons­zeit, Evi­denz­grad der Leit­li­nie, Emp­feh­lun­gen zur Misteltherapie.

  • 3.1.4.2 Systematisches Review zur Wirksamkeit und Sicherheit

Die SR und HTA-Berich­te wer­den dar­auf­hin durch­ge­se­hen, ob sie wei­te­re Pri­mär­stu­di­en zur Wirk­sam­keit und Sicher­heit ent­hal­ten, die über die Recher­che in den biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken nicht gefun­den wur­den. Ist dies der Fall, wer­den die Voll­tex­te die­ser Stu­di­en besorgt und auf die Erfül­lung der Ein­schluss­kri­te­ri­en über­prüft und gege­be­nen­falls dem Stu­di­en­pool der Pri­mär­stu­di­en hinzugefügt.

Aus den RCT wer­den fol­gen­de Merk­ma­le in Tabel­len extrahiert:

Fra­ge­stel­lung, Stu­di­en­typ (Ver­blin­dung, Anzahl der Stu­di­en­zen­tren), Ort und Zeit der Rekru­tie­rung, Ein-und Aus­schluss­kri­te­ri­en, Inter­ven­ti­on (Art der Che­mo­the­ra­pie, auch Erst‑, Zweit­li­ni­en­the­ra­pie gege­be­nen­falls wei­te­re ange­wand­te The­ra­pien, Form der Mis­tel­the­ra­pie), Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on (Art der Che­mo­the­ra­pie, ggf. wei­te­re ange­wand­te The­ra­pien), Cha­rak­te­ris­ti­ka der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on (pro­gnos­ti­sche Fak­to­ren: TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on, Hor­mon­re­zep­tor­sta­tus), Anzahl der ran­do­mi­sier­ten, aus­ge­wer­te­ten und aus­ge­schie­de­nen Pati­en­ten für jeden Arm, Art der sta­tis­ti­schen Ana­ly­se (z. B. Inten­ti­on-to-tre­at-Ana­ly­se), Defi­ni­ti­on der Ziel­grö­ßen, Ergeb­nis­se zu Ziel­grö­ßen: Effekt­schät­zer und Unsicherheitsmaß.

Aus den Beob­ach­tungs­stu­di­en wer­den fol­gen­de Merk­ma­le extrahiert:

Fra­ge­stel­lung, Stu­di­en­typ, Ort und Zeit der Rekru­tie­rung, Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en, Art der Che­mo­the­ra­pie, auch Erst‑, Zweit­li­ni­en­the­ra­pie ggf. wei­te­re ange­wand­te The­ra­pien, Form der Mis­tel­the­ra­pie in allen ana­ly­sier­ten Grup­pen, Cha­rak­te­ris­ti­ka der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on (pro­gnos­ti­sche Fak­to­ren), Anzahl der ein­ge­schlos­se­nen, aus­ge­wer­te­ten und aus­ge­schie­de­nen Pati­en­ten für jede ana­ly­sier­te Ver­gleichs­grup­pe, Art der sta­tis­ti­schen Ana­ly­se (z. B. Stör­grö­ßen­ad­jus­tie­rung), Defi­ni­ti­on der Ziel­grö­ßen, Ergeb­nis­se zu Ziel­grö­ßen: Effekt­schät­zer und Unsicherheitsmaß.

  • 3.1.5 Bewertung der Studienqualität

  • 3.1.5.1 Leitlinien

Zur Bewer­tung der Leit­li­ni­en wird das Bewer­tungs­in­stru­ment AGREE II85 (AGREE = App­rai­sal of Gui­de­lines for Rese­arch and Eva­lua­ti­on) ver­wen­det. Bei der Qua­li­täts­be­wer­tung ein­ge­schlos­se­ner Leit­li­ni­en liegt der Fokus auf der Metho­dik der Leit­li­ni­en­er­stel­lung. Des­halb beschränkt sich die Qua­li­täts­be­wer­tung auf Domä­ne 3 des AGREE II Tool: Genau­ig­keit der Leit­li­ni­en­ent­wick­lung.85 Die­se Domä­ne umfasst fol­gen­de acht Fragen:

  • 1. Es wur­de sys­te­ma­tisch nach Evi­denz gesucht.

  • 2. Die Kri­te­ri­en für die Aus­wahl der Evi­denz sind ein­deu­tig beschrieben.

  • 3. Die Stär­ken und die Schwä­chen der Evi­denz sind ein­deu­tig beschrieben.

  • 4. Das metho­di­sche Vor­ge­hen bei der For­mu­lie­rung der Emp­feh­lun­gen ist ein­deu­tig beschrieben.

  • 5. Der gesund­heit­li­che Nut­zen, Neben­wir­kun­gen und Risi­ken wur­den bei der For­mu­lie­rung der Emp­feh­lun­gen berücksichtigt.

  • 6. Die zugrun­de­lie­gen­de Evi­denz kann den Emp­feh­lun­gen ein­deu­tig zuge­ord­net werden.

  • 7. Die Leit­li­nie wur­de vor ihrer Ver­öf­fent­li­chung durch exter­ne Exper­tin­nen und Exper­ten begutachtet.

  • 8. Es exis­tiert ein Ver­fah­ren zur Aktua­li­sie­rung der Leitlinie.

Für jede der acht Fra­gen gibt es eine Likert-Ant­wort­ska­la mit sie­ben ver­schie­de­nen Stu­fen. „1“ ent­spricht der Aus­sa­ge „trifft über­haupt nicht zu“ und „7“ ent­spricht „trifft voll­stän­dig zu“. Die Stu­fen dazwi­schen wer­den in AGREE II nicht ver­ba­li­siert. Jede Leit­li­nie wird von zwei Autorin­nen bewer­tet. Die maxi­mal mög­li­che Punkt­zahl in Domä­ne 3 beträgt bei zwei Bewer­tern 112 Punk­te. Die mini­mal mög­li­che Zahl 14 Punk­te. Die erreich­te Gesamt­zahl wird als pro­zen­tua­ler Anteil der maxi­mal mög­li­chen Punkt­zahl die­ser Domä­ne dargestellt:

Berech­ne­te Punkt­zahl – mini­mal mög­li­che Punkt­zahl Maxi­mal mög­li­che Punkt­zahl – mini­mal mög­li­che Punktzahl

  • 3.1.5.2 Systematisches Review zur Wirksamkeit und Sicherheit

Eine Bewer­tung der Stu­di­en­qua­li­tät von SR und HTA-Berich­ten wur­de nicht durch­ge­führt, da die­se nur dem Auf­fin­den wei­te­rer geeig­ne­ter Pri­mär­stu­di­en dien­ten. Für RCT erfolgt die Bewer­tung über das Risk of Bias Tool aus dem Coch­ra­ne Hand­buch (Coch­ra­ne hand­book 2011)83, sowohl auf Ebe­ne der Stu­die als auch bezo­gen auf die ein­zel­nen Ziel­grö­ßen. Je Stu­die wer­den die Ziel­grö­ßen für die Wirk­sam­keit und Sicher­heit in einer Risk of Bias Tabel­le zusam­men­ge­fasst, in der bei den Kri­te­ri­en zur Ver­blin­dung nach sub­jek­ti­ven und objek­ti­ven Ziel­grö­ßen unter­schie­den wird. Die Stu­di­en­qua­li­tät von Beob­ach­tungs­stu­di­en wird nicht über ein Bewer­tungs­in­stru­ment bewer­tet, sofern die Ziel­grö­ßen zur Sicher­heit nur für die Mis­tel­grup­pe berich­tet wer­den. Grund hier­für ist, dass sich die meis­ten Punk­te bei der Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als auf einen Grup­pen­ver­gleich bezie­hen. Wenn für die Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie kei­ne Effek­te geschätzt wer­den, beschränkt sich die Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als auf eine Ver­zer­rung durch den Loss-to-fol­low-up und selek­ti­ves Berich­ten. Dies wird deskrip­tiv berichtet.

  • 3.1.6 Analyse und Informationssynthese

  • 3.1.6.1 Leitlinien

Die Cha­rak­te­ris­ti­ka der Leit­li­ni­en sowie deren Qua­li­täts­be­wer­tung wer­den zusam­men­fas­send in Tabel­len und Text beschrie­ben. Die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se der Emp­feh­lun­gen erfolgt in Textform.

  • 3.1.6.2 Systematisches Review zur Wirksamkeit und Sicherheit

Die Ergeb­nis­se für die Pri­mär­stu­di­en zur Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs wer­den in Evi­denz­ta­bel­len prä­sen­tiert und in zusam­men­fas­sen­den Tex­ten beschrie­ben. Zur zusam­men­fas­sen­den Beschrei­bung von Pati­en­ten­cha­rak­te­ris­ti­ka und Ziel­grö­ßen aus meh­re­ren Stu­di­en wer­den sofern rele­vant, Medi­an und Spann­wei­te berech­net. Gege­be­nen­falls kann auch der Medi­an aus klas­sier­ten Daten berech­net wer­den.86 Meta­ana­ly­sen kön­nen für die Evi­denz aus RCT durch­ge­führt wer­den, wenn die Hete­ro­ge­ni­tät der Stu­di­en nicht zu groß ist. Falls Meta­ana­ly­sen durch­ge­führt wer­den, wird das Soft­ware­pro­gramm Review Mana­ger® der Coch­ra­ne Col­la­bo­ra­ti­on und zum Tes­ten der Hete­ro­ge­ni­tät der dort ver­füg­ba­re Chi2-Test, als Maß für die Stär­ke der Hete­ro­ge­ni­tät das Inkon­sis­tenz­maß I2 ver­wen­det. Wenn Meta­ana­ly­sen sinn­voll erschei­nen, wer­den für dicho­to­me Ziel­grö­ßen als Effekt­maß das Rela­ti­ve Risi­ko, für Über­le­bens­zeit­da­ten das Hazard Ratio und für kon­ti­nu­ier­li­che Ziel­grö­ßen mit unter­schied­li­chen Ska­len wie dies z. B. bei Lebens­qua­li­tät-Scores der Fall ist, die stan­dar­di­sier­te Mit­tel­wert­dif­fe­renz verwendet.

  • 3.2 Bewertung von Kosten und Kosteneffektivität

Zur Bewer­tung der Kos­ten und der Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät wird ein SR in ana­lo­gen Schrit­ten zur medi­zi­ni­schen Bewer­tung durch­ge­führt. Die Ein­schluss­kri­te­ri­en für gesund­heits­öko­no­mi­sche Stu­di­en wer­den um den Zeit­ho­ri­zont der Ana­ly­se und die gesund­heits­öko­no­mi­sche Per­spek­ti­ve, aus der die Eva­lua­ti­on durch­ge­führt wird, ergänzt. Brust­krebs ist eine chro­ni­sche, lebens­lan­ge Krank­heit und dem­entspre­chend soll­te der Zeit­ho­ri­zont der Ana­ly­se lebens­lang sein. Grund­sätz­lich wird in deut­schen und inter­na­tio­na­len Emp­feh­lun­gen für gesund­heits­öko­no­mi­sche Eva­lua­tio­nen meis­tens die gesamt­ge­sell­schaft­li­che Per­spek­ti­ve emp­foh­len, in die alle Kos­ten und Effek­te ein­be­zo­gen wer­den, unab­hän­gig davon, wer sie trägt. Weit ver­brei­tet ist auch die Eva­lua­ti­on aus der Per­spek­ti­ve des Gesund­heits­sys­tems, in der nur Kos­ten und Effek­te, die für das Gesund­heits­sys­tem anfal­len, ein­be­zo­gen wer­den. Im Fall der Mis­tel­the­ra­pie erscheint auch eine Eva­lua­ti­on aus der Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve sinn­voll, weil im Fall der adju­van­ten Behand­lung die Pati­en­tin die Kos­ten zu tra­gen hat. Auf­grund der zu erwar­ten­den spär­li­chen Stu­di­en­la­ge wer­den hin­sicht­lich Per­spek­ti­ve und Zeit­ho­ri­zont für die Ein­schluss­kri­te­ri­en zwar kei­ne Ein­schrän­kun­gen fest­ge­legt, die­sen Aspek­ten wird jedoch in der Bewer­tung der Stu­di­en­qua­li­tät Rech­nung getra­gen. Es wer­den aus­schließ­lich Stu­di­en aus Deutsch­land ein­be­zo­gen, weil gesund­heits­öko­no­mi­sche Ergeb­nis­se aus ande­ren Län­dern in der Regel nicht auf das deut­sche Gesund­heits­sys­tem über­tra­gen wer­den kön­nen.87–95

  • 3.2.1 Einschlusskriterien für gesundheitsökonomische Studien

Für die Bewer­tung der gesund­heits­öko­no­mi­schen Aspek­te zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wer­den Kos­ten­ana­ly­sen oder voll­stän­di­ge gesund­heits­öko­no­mi­sche Eva­lua­tio­nen ein­be­zo­gen (sie­he Tabel­le 16), die sich auf den deutsch­spra­chi­gen Raum bezie­hen. Ent­spre­chend des Vor­ge­hens bei der medi­zi­ni­schen Bewer­tung wer­den auch Stu­di­en zu ande­ren Krebs­er­kran­kun­gen ein­ge­schlos­sen, wenn die Ergeb­nis­se zu Brust­krebs im Ver­gleich zur Stan­dard­the­ra­pie allein getrennt dar­ge­stellt und ent­nehm­bar sind. Gesund­heits­öko­no­mi­sche Stu­di­en zu kom­ple­men­tä­rer Medi­zin im All­ge­mei­nen ohne kon­kre­te Anga­ben zu den Kos­ten der Mis­tel­the­ra­pie wer­den ausgeschlossen.

Für einen Ein­schluss muss min­des­tens eine der in Tabel­le 16 auf­ge­lis­te­ten Ziel­grö­ßen berich­tet werden.

Tabel­le 16: Ein­schluss­kri­te­ri­en für gesund­heits­öko­no­mi­sche Studien

For­schungs­fra­ge

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behand­lung) Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behand­lung). Es kann sich auch um ein Teil­kol­lek­tiv der Stu­die han­deln, wenn die Ergeb­nis­se getrennt für das rele­van­te Kol­lek­tiv berich­tet werden.

Inter­ven­ti­on

The­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Stan­dard­the­ra­pie mit oder ohne Placebogabe

Ziel­grö­ßen

Inkre­men­tel­le Kos­ten (direk­te und indi­rek­te) der beglei­ten­den Misteltherapie

Inkre­men­tel­le Kos­ten (direk­te und indi­rek­te) pro gewon­ne­nem qua­li­täts­ad­jus­tier­ten Lebensjahr

Zusätz­li­che Kos­ten (direk­te und indi­rek­te) pro gewon­ne­nem Lebensjahr

Stu­di­en­ty­pen

Kos­ten­ana­ly­sen, Kos­ten-Mini­mie­rungs-Ana­ly­sen, Kosten-Konsequenzen

Ana­ly­sen, Kos­ten­ef­fek­ti­vi­täts­ana­ly­sen, Kos­ten-Nutz­wert-Ana­ly­sen Kosten-NutzenAnalysen

Zeit­ho­ri­zont

Kei­ne Einschränkung

Per­spek­ti­ve

Kei­ne Ein­schrän­kung Gesund­heits­sys­tem, gesamt­ge­sell­schaft­lich, Patient

Set­ting

Deutsch­spra­chi­ger Raum

Spra­chen

Deutsch, Eng­lisch

  • 3.2.2 Literaturrecherche und ‑Selektion

Da die Lite­ra­tur­re­cher­che zur medi­zi­ni­schen Bewer­tung in den biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken in der Such­stra­te­gie kei­ne ein­schrän­ken­de Ver­knüp­fung mit Stu­di­en­ty­pen vor­ge­nom­men hat, kön­nen die­se Recher­che­er­geb­nis­se auch als Aus­gangs­ma­te­ri­al für die Iden­ti­fi­zie­rung von gesund­heits­öko­no­mi­schen Stu­di­en ver­wen­det wer­den. Die Selek­ti­on der Stu­di­en wird anhand der Ein­schluss­kri­te­ri­en für gesund­heits­öko­no­mi­sche Stu­di­en und ansons­ten ana­log zur medi­zi­ni­schen Bewer­tung vor­ge­nom­men. Auch hier wird ein PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur Abbil­dung der Stu­di­en­se­lek­ti­on erstellt (sie­he Abbil­dung 4 in Kapi­tel 4.2).

  • 3.2.3 Datenextraktion

In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se ein­ge­schlos­se­ne Stu­di­en wer­den in sys­te­ma­ti­schen Kurz­be­schrei­bun­gen zusam­men­ge­fasst. Die Beschrei­bung der Zie­le, des Stu­di­en­de­signs und der Ergeb­nis­se jeder gesund­heits­öko­no­mi­schen Stu­die erfolgt ent­spre­chend der „Doku­men­ta­ti­ons­struk­tur für die stan­dar­di­sier­te Bericht­erstat­tung von gesund­heits­öko­no­mi­schen Pri­mär­stu­di­en und Syn­the­sen von Pri­mär­stu­di­en”, fest­ge­legt von der „Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy Assess­ment for Health Care“ (Tabel­le 109).96 Die stan­dar­di­sier­ten Berich­te basie­ren auf den Infor­ma­ti­ons­auf­be­rei­tungs­struk­tu­ren der Daten­ban­ken DARE und NEED und wur­den an die The­men­be­rei­che des Kri­te­ri­en­ka­ta­logs angepasst.

Aus den berück­sich­tig­ten Stu­di­en wer­den die rele­van­ten qua­li­ta­ti­ven Merk­ma­le extra­hiert und stan­dar­di­siert wie­der­ge­ge­ben. Die Struk­tur der extra­hier­ten Daten ent­spricht dem von der Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy for Health Care ent­wi­ckel­ten Ras­ter zur stan­dar­di­sier­ten Bericht­erstat­tung der wesent­li­chen metho­di­schen Merk­ma­le und Ergeb­nis­pa­ra­me­ter in den Ein­zel­stu­di­en.96 Die qua­li­ta­ti­ven Merk­ma­le umfas­sen die Iden­ti­fi­ka­ti­on (Autor, Jahr, Land), den Eva­lua­ti­ons­typ und die Per­spek­ti­ve der gesund­heits­öko­no­mi­schen Eva­lua­ti­on, Merk­ma­le der Ziel­po­pu­la­ti­on, das Set­ting, die zu ver­glei­chen­den Tech­no­lo­gien, die Wir­kungs­di­men­si­on bezie­hungs­wei­se den Zeit­ho­ri­zont, den Ursprung der kli­ni­schen Effekt­da­ten (Ori­gi­nal­stu­die, Lite­ra­tur­stu­die, mit bezie­hungs­wei­se ohne ent­schei­dungs­ana­ly­ti­sche Model­lie­rung), die Berück­sich­ti­gung von Nutz­wer­ten (z. B. QALY), die berück­sich­tig­ten Kos­ten­kom­po­nen­ten, Art und Erhe­bung des Men­gen­ge­rüs­tes, Art und Quel­le der Prei­se, Wäh­rung und Bezugs­jahr, Dis­kon­tie­rungs­ra­ten, Behand­lung von Unsi­cher­hei­ten (Varia­blen der Sen­si­ti­vi­täts­ana­ly­sen) und die Autoren­schluss­fol­ge­run­gen. Außer­dem wer­den die in den Publi­ka­tio­nen dis­ku­tier­ten oder im Rah­men der Bewer­tung der Stu­di­en­qua­li­tät auf­ge­fal­le­nen Bias­ty­pen sys­te­ma­tisch doku­men­tiert. Als quan­ti­ta­ti­ve Ergeb­nis­pa­ra­me­ter wer­den sys­te­ma­tisch extra­hiert und berich­tet: Kos­ten (indi­vi­du­ell oder popu­la­ti­ons­agg­re­giert), Wirk­sam­keit, Kos­ten-Effek­ti­vi­täts-Ver­hält­nis und durch­schnitt­li­che und/​oder inkre­men­tel­le Wer­te für jede der in den ein­zel­nen Stu­di­en unter­such­ten Ver­gleichs­tech­no­lo­gien, soweit die Para­me­ter jeweils in den Publi­ka­tio­nen der berück­sich­tig­ten Stu­di­en vor­han­den oder bere­chen­bar sind. Die qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en­merk­ma­le und die quan­ti­ta­ti­ven Ergeb­nis­pa­ra­me­ter wer­den sys­te­ma­tisch in Tabel­len­form zusam­men­ge­stellt und im Text berichtet.

  • 3.2.4 Bewertung der Studienqualität

Die ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en wer­den anhand des 56 Punk­te umfas­sen­den Kri­te­ri­en­ka­ta­logs zur metho­di­schen Qua­li­tät gesund­heits­öko­no­mi­scher Stu­di­en bewer­tet. Die­ser Kri­te­ri­en­ka­ta­log wur­de von ver­schie­de­nen gesund­heits­öko­no­mi­schen Pro­jekt­grup­pen der Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy Assess­ment in Health Care im Kon­sens­ver­fah­ren erstellt (sie­he Anhang Tabel­le 109).96

  • 3.2.5 Analyse und Informationssynthese

Qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka und quan­ti­ta­ti­ve Ergeb­nis­pa­ra­me­ter der ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en wer­den sys­te­ma­tisch in Evi­denz­ta­bel­len zusam­men­ge­fasst. Neben der Anga­be des zugrun­de­lie­gen­den öko­no­mi­schen Stu­di­en­typs sind dies die Art der ein­ge­schlos­se­nen Kos­ten und – sofern vor­han­den – die inkre­men­tel­len Kos­ten, die inkre­men­tel­le Effek­ti­vi­tät und das inkre­men­tel­le Kosten-EffektivitätsVerhältnis.

  • 3.3 Bewertung von Patienten- und sozialen Aspekten

Es wird ein SR zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten durch­ge­führt. Neben an quan­ti­ta­ti­ven Ziel­grö­ßen ori­en­tier­ten Stu­di­en wer­den auch Stu­di­en mit qua­li­ta­ti­vem Stu­di­en­de­sign in die Aus­wer­tung ein­be­zo­gen. Quan­ti­ta­ti­ve Ergeb­nis­se sind zu erwar­ten von Quer­schnitt­stu­di­en zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie und Stu­di­en zu Ein­stel­lun­gen und Erfah­run­gen, die bei­spiels­wei­se in Likert-Ska­len (Aus­sa­ge plus abge­stuf­te Ant­wort­mög­lich­kei­ten wie „trifft zu“, „trifft eher zu“, „trifft eher nicht zu“, „trifft nicht zu“) abge­fragt wer­den. Qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en wer­den ein­be­zo­gen, um Fra­gen zum Ver­sor­gungs­pro­zess, des­sen Wahr­neh­mung, der Bedeu­tung für die Pati­en­tin und die Akzep­tanz, Ange­mes­sen­heit und Zufrie­den­heit mit der Mis­tel­the­ra­pie ver­tieft zu beant­wor­ten. Das SR zu Pati­en­ten-und sozia­len Aspek­ten erfor­dert eine Inte­gra­ti­on quan­ti­ta­ti­ver und qua­li­ta­ti­ver Stu­di­en­ergeb­nis­se. Es gibt meh­re­re Leit­fä­den, die sich mit der Metho­dik sol­cher Über­sichts­ar­bei­ten im Kon­text der Bewer­tung von Gesund­heits­tech­no­lo­gien befas­sen, die hier her­an­ge­zo­gen wer­den: Die Coch­ra­ne Qua­li­ta­ti­ve and Imple­men­ta­ti­on Methods Group Gui­dance Serie, das Coch­ra­ne Hand­buch und die Serie zur Anwen­dung von GRA­DE-CER­Qual für SR.97–100

  • 3.3.1 Ein- und Ausschlusskriterien für Studien

Für Fra­ge­stel­lun­gen zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wer­den quan­ti­ta­ti­ve und qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en aller Art ein­be­zo­gen, auch SR und Pri­mär­stu­di­en, sofern die­se wis­sen­schaft­lich publi­ziert sind. SR wer­den ein­ge­schlos­sen, wenn für die Domä­ne „Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te” der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie rele­van­te Infor­ma­tio­nen ent­hal­ten sind und die Ergeb­nis­se für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit Mis­tel­the­ra­pie getrennt ent­nehm­bar sind. Auch Stu­di­en zu ver­schie­de­nen Krebs­ar­ten oder KIM-Ver­fah­ren oder ver­schie­de­nen kom­ple­men­tä­ren The­ra­pien wer­den ver­wen­det, wenn sowohl für die Grup­pe der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs als auch für die Mis­tel­the­ra­pie die Ergeb­nis­se getrennt dar­ge­stellt und ent­nehm­bar sind. Wenn die Ergeb­nis­se nicht getrennt ent­nom­men wer­den kön­nen, muss der Anteil der für den HTA rele­van­ten Stu­di­en­po­pu­la­ti­on bei min­des­tens 80 % der gesam­ten Stu­di­en­po­pu­la­ti­on liegen.

Wir neh­men an, dass pati­en­ten-bezo­ge­ne Aspek­te und sozia­le Aspek­te in der Gesund­heits­ver­sor­gung auch maß­geb­lich vom kul­tu­rel­len Umfeld abhän­gig sind, und beschrän­ken des­halb die Ziel­po­pu­la­ti­on auf den deutsch­spra­chi­gen Raum. Auch Stu­di­en ohne Ver­gleichs­arm wer­den ein­be­zo­gen, da vie­le der Ziel­grö­ßen, wie Erwar­tun­gen an die Mis­tel­the­ra­pie oder Art, Umfang und Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie, kei­nen Ver­gleich erfor­dern. Die Stu­di­en müs­sen eine aus­rei­chend hohe Berichts­qua­li­tät auf­wei­sen, damit die Metho­dik der Daten­er­he­bung und die Ergeb­nis­se nach­voll­zo­gen wer­den kön­nen. Kom­men­ta­re zu Ver­öf­fent­li­chun­gen, Kon­fe­renz­bei­trä­ge in Form einer Zusam­men­fas­sung oder Auf­sät­ze wer­den ausgeschlossen.

Es wer­den nur Stu­di­en ein­ge­schlos­sen, die Infor­ma­tio­nen zu Pati­en­ten- oder sozia­len Aspek­ten berich­ten. Min­des­tens eine der in Tabel­le 17 gelis­te­ten rele­van­ten Ziel­grö­ßen muss in den Ver­öf­fent­li­chun­gen dar­ge­stellt sein. Für die Durch­sicht der Titel und Zusam­men­fas­sun­gen ist es aus­rei­chend, wenn zumin­dest ein Anhalts­punkt dafür gege­ben ist, dass min­des­tens einer der Aspek­te in der Ver­öf­fent­li­chung berich­tet wird.

Die Ziel­grö­ßen kön­nen sowohl aus der Per­spek­ti­ve der Pati­en­tin­nen beschrie­ben wer­den als auch aus der Per­spek­ti­ve der betreu­en­den Per­son, der Fami­li­en­an­ge­hö­ri­gen oder des behan­deln­den medi­zi­ni­schen Fachpersonals.

Tabel­le 17: Ein­schluss­kri­te­ri­en für Stu­di­en zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspekten

For­schungs­fra­ge

Popu­la­ti­on

Pati­en­tin­nen mit metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (pal­lia­ti­ve Behandlung)

Pati­en­tin­nen mit nicht-metasta­sier­tem Mam­ma­kar­zi­nom (adju­van­te Behandlung)

Ange­hö­ri­ge von Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs

Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs behan­deln­de Ärz­tin­nen und Ärzte

(jeweils im deutsch­spra­chi­gen Raum)

Inter­ven­ti­on

The­ra­pie mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten (sub­ku­tan, intra­ve­nös, ins Tumor­ge­we­be, ins Rip­pen­fell) zusätz­lich zur Standardtherapie

Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on

Kein Ver­gleichs­arm

Stan­dard­the­ra­pie mit oder ohne Placebogabe

Ziel­grö­ßen

Ein­stel­lung gegenüber/​Akzeptanz der beglei­ten­den Misteltherapie

Erwar­tun­gen an die beglei­ten­de Misteltherapie

Wis­sen über die beglei­ten­de Misteltherapie

Inan­spruch­nah­me der beglei­ten­den Misteltherapie

Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für ver­schie­de­ne Patientengruppen

Erfah­run­gen mit der beglei­ten­den Misteltherapie

Zufrie­den­heit mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie im Alltagsleben

Art, Umfang und Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on zur beglei­ten­den Misteltherapie

Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on hin­sicht­lich der beglei­ten­den Misteltherapie

Beson­de­re Punk­te, die kom­mu­ni­ziert wer­den sol­len, um adäqua­te Inan­spruch­nah­me zu gewährleisten

Stu­di­en­ty­pen

SR qua­li­ta­ti­ver und quan­ti­ta­ti­ver Stu­di­en zu oben genann­ten Fra­ge­stel­lun­gen und Zielgrößen

Qua­li­ta­ti­ve und quan­ti­ta­ti­ve Pri­mär­stu­di­en zu oben genann­ten. Fra­ge­stel­lun­gen und Zielgrößen

Per­spek­ti­ven

(falls rele­vant)

Pati­en­tin­nen, Betreu­en­de Person/​Familienangehörige, Ärzte

SR = Sys­te­ma­ti­sche Übersichtsarbeit.

Die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung der Ziel­grö­ßen für die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en erfolg­te in Anleh­nung an die in den „Assess­ment ele­ments“ gestell­ten Fra­gen der Domä­ne Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te im EUnetH­TA HTA Core Model®.71

  • 3.3.2 Literaturrecherche und ‑Selektion

Die Lite­ra­tur­re­cher­che umfasst die Such­ergeb­nis­se aus der domä­nen­über­grei­fen­den Suche in den biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken (sie­he Abschnitt 3.1.2.1) sowie einer Rei­he an zusätz­li­chen Suchen in wei­te­ren biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken, die auch sozi­al­wis­sen­schaft­li­che und psychosoziale

The­men­be­rei­che erfas­sen und der Suche nach grau­er Lite­ra­tur im Inter­net. Auch die in der Suche zur ethi­schen Bewer­tung (sie­he Abschnitt 3.4) iden­ti­fi­zier­ten Refe­ren­zen sowie die Leit­li­ni­en zur Brust­krebs­be­hand­lung, wer­den auf ihre Ver­wend­bar­keit für die Beant­wor­tung der Fra­gen zu Pati­en­ten-und sozia­len Aspek­te durch­ge­se­hen. Schließ­lich erfolgt eine Hand­su­che nach zusätz­li­chen Pri­mär­stu­di­en in den Lite­ra­tur­ver­zeich­nis­sen der ein­ge­schlos­se­nen Studien.

  • 3.3.2.1 Bibliografische Datenbanken

Die domä­nen­über­grei­fen­de Suche ist in Kapi­tel 3.1.2.1 „Biblio­gra­fi­sche Daten­ban­ken“ kon­kret beschrie­ben. Ergänzt wird die­se Suche durch Such­stra­te­gien, die auch Quel­len her­an­zie­hen, die nicht nur den medi­zi­ni­schen Bereich abde­cken, son­dern auch ande­re Fach­be­rei­che wie Psy­cho­lo­gie oder Öko­no­mie, um Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te auch von einer ande­ren Per­spek­ti­ve abzu­bil­den als über mehr­heit­lich eng­lisch­spra­chi­ge, ein­schlä­gig medi­zi­ni­sche Daten­ban­ken. Die ver­wen­de­ten Such­be­grif­fe in der ergän­zen­den Suche sind weni­ger sys­te­ma­tisch und struk­tu­riert als die domä­nen­über­grei­fen­de Suche, weil die Such­be­grif­fe den Anfor­de­run­gen der jewei­li­gen Such­funk­ti­on ange­passt wer­den, um Ergeb­nis­se mit Bezug zu kom­ple­men­tä­rer und alter­na­ti­ver Medi­zin zu erhal­ten. Da sozia­le Aspek­te in der Regel nicht über kon­trol­lier­te The­sau­ru­s­such­be­grif­fe ver­schlag­wor­tet sind, wer­den eini­ge Frei­text­be­grif­fe zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten im Such­term ergänzt. Die­se Frei­text­be­grif­fe erge­ben sich aus einer Kom­bi­na­ti­on von Begrif­fen, die sich the­ma­tisch auf die gesuch­ten Ziel­grö­ßen zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten bezie­hen, wie sie in den Ein­schluss­kri­te­ri­en in Tabel­le 17 auf­ge­führt sind.

Über EBSCO wer­den die Daten­ban­ken Psy­c­IN­FO, Psy­cAR­TIC­LES, CINAHL Com­ple­te und Aca­de­mic Search Éli­te und über Ovid die Daten­ban­ken Books@Ovid, Journals@Ovid Full Text, BIOSIS Pre­views, Emba­se und Ovid MEDLINE(R) durch­sucht. Die aus­führ­li­che Recher­chestra­te­gie ist im Anhang zu fin­den: Tabel­le 92 zu den Daten­ban­ken, die in die Suche über Ovid inte­griert sind; in Tabel­le 94 Daten­ban­ken, die Teil der Suche über EBSCO sind. Zudem wird in der fach­be­reichs­über­grei­fen­den Daten­bank Web of Sci­ence gesucht. Details hier­zu befin­den sich im Anhang in Tabel­le 91, in der Such­be­grif­fe zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten gelis­tet sind.

Im August 2020 wird zusätz­lich auf Emp­feh­lung eines Gut­ach­ters eine Suche in Daten­ban­ken für Kom­ple­men­tär­me­di­zin Allied and Alter­na­ti­ve Medi­ci­ne (AMED) und Alt Heal­thWatch via EBSCO durch­ge­führt. Die ver­wen­de­ten Such­be­grif­fe befin­den sich im Anhang in Tabel­le 95.

Für den Zeit­raum von Mai 2017 bis Okto­ber 2020 wur­den regel­mä­ßi­ge Update-Suchen in Pub­med durch­ge­führt. Mög­li­cher­wei­se rele­van­te Titel wur­den von einer Autorin (CS) durch­ge­se­hen und falls die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfüllt erschie­nen oder dies anhand der Zusam­men­fas­sung (des Abs­tract) nicht geklärt wer­den konn­te im Voll­text besorgt, um den Inhalt der jewei­li­gen Stu­die und die Refe­renz­lis­ten der Ver­öf­fent­li­chung durch­zu­se­hen. Die­se neu­en Tref­fer wur­den behan­delt wie zusätz­li­che Ver­öf­fent­li­chun­gen aus der Handsuche.

33.2.2 Internetrecherche

Zur Iden­ti­fi­zie­rung rele­van­ter Inter­net­sei­ten zu Fach­ge­sell­schaf­ten, HTA-Insti­tu­tio­nen und ande­ren Quel­len, die mög­li­cher­wei­se Infor­ma­tio­nen zu inte­gra­ti­ver Onko­lo­gie und Mis­tel­ex­trak­ten beinhal­ten könn­ten, wird in ers­ter Linie auf die Check­lis­te „Grey Mat­ters – A Prac­ti­cal Search Tool for Evi­dence Based Medi­ci­ne” zurück­ge­grif­fen, die vom Infor­ma­ti­ons­dienst der kana­di­schen HTA-Agen­tur Cana­di­an Agen­cy for Drugs and Tech­no­lo­gies in Health (CADTH) ver­öf­fent­licht wur­de.101 Zudem wird gezielt nach poten­zi­ell rele­van­ten Publi­ka­tio­nen auf den Inter­net­sei­ten von Fach­ge­sell­schaf­ten gesucht.

Tabel­le 19 fasst die Inter­net­su­che zusam­men. Jeder der Such­läu­fe ist im Anhang im Detail doku­men­tiert inklu­si­ve der ver­wen­de­ten Such­be­grif­fe und der Anzahl an gefun­de­nen Refe­ren­zen. Die voll­stän­di­ge Such­stra­te­gie zur grau­en Lite­ra­tur ist im Anhang in Tabel­le 90 dokumentiert.

Tabel­le 18: Durch­such­te Inter­net­sei­ten zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten der Misteltherapie

Gesellschaft/​Organisation

Web­site

Cam on Pubmed

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?&orig_db=PubMed&cmd_cur rent=Limits&pmfilter_Subsets=Complementary %20Medicine

Pub­Med „social aspects“

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Kar­ger Ver­lag (2008 bis 2016)

ent­hal­te­ne Journals:

For­schen­de Kom­ple­men­tär­me­di­zin; Com­ple­men­ta­ry Medi­ci­ne Rese­arch; Onco­lo­gy Rese­arch and Tre­at­ment; Trans­la­tio­nal Rese­arch in Bio­me­di­ci­ne; Schwei­ze­ri­sche Zeit­schrift für Ganzheitsmedizin

https://karger.com/search-results?page=1&q=Mistel

PRiO: Prä­ven­ti­on und inte­gra­ti­ve Onko­lo­gie. Eine Arbeits­ge­mein­schaft der Deut­schen Krebsgesellschaft

www.prio-dkg.de/wissenschaftliche-informationen/komplementaere-und-alternative-medizin

CADTH/​Grey Matters

www.cadth.ca/resources/finding-evidence/grey-matters

CADTH = Cana­di­an Agen­cy for Drugs and Tech­no­lo­gies in Health. CAM = Kom­ple­men­tä­re und alter­na­ti­ve Medizin.

Die Inter­net­sei­te der Arbeits­ge­mein­schaft PRiO der deut­schen Krebs­ge­sell­schaft hat kei­ne Such­ma­schi­ne. Die Ent­schei­dung, ob eine Publi­ka­ti­on vor­erst in die Durch­sicht ein­be­zo­gen wird, erfolgt anhand des Titels.

Der Ver­lag Kar­ger wird gewählt, um häu­fig zitier­te deutsch­spra­chi­ge Zeit­schrif­ten abzu­de­cken wie „For­schen­de Kom­ple­men­tär­me­di­zin“ und die „Schwei­zer Zeit­schrift für Ganz­heits­me­di­zin“. Da die Inter­net­sei­te des Kar­ger-Ver­lags eine Such­mas­ke besitzt, die in meh­re­ren Fach­zeit­schrif­ten gleich­zei­tig suchen kann, wer­den wei­te­re Zeit­schrif­ten des Ver­lags hin­zu­ge­fügt, die rele­vant erschei­nen. Die Titel der Zeit­schrif­ten sind Tabel­le 90 zu entnehmen.

Eine aus­führ­li­che Doku­men­ta­ti­on der Suche auf Web­sei­ten aus der „Grey Matters“-Checkliste101 mit ver­wen­de­ten Such­be­grif­fen und Anzahl der Tref­fer ist in Tabel­le 93 gelis­tet. Wenn Kon­fe­renz-Abs­tracts zu mög­li­cher­wei­se rele­van­ten Stu­di­en in den Daten­bank­su­chen iden­ti­fi­ziert wer­den, für die kei­ne Voll­text­pu­bli­ka­tio­nen vor­han­den sind, wird nach mög­li­chen Fol­ge­pu­bli­ka­tio­nen gesucht. Für Autoren der ein­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen wird in deren Publi­ka­ti­ons­lis­ten oder auf der Web­site des jewei­li­gen Lehr­stuhls nach wei­te­ren Publi­ka­tio­nen zum The­ma gesucht.

  • 3.3 . Li 3   Literaturverzeichnisse eingeschlossener Literatur

Auf­grund der schlech­ten Ver­schlag­wor­tung in biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken hat die Hand­su­che bei der Domä­ne Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te einen beson­de­ren Stel­len­wert. Im Rah­men der Durch­sicht der ein­ge­schlos­se­nen Voll­tex­te wer­den zusätz­lich nicht nur alle Refe­renz­lis­ten nach poten­zi­ell rele­van­ten Publi­ka­tio­nen durch­sucht, son­dern es wird auch nach wei­te­ren Publi­ka­tio­nen von Autoren der ein­ge­schlos­se­nen Lite­ra­tur gesucht. Dies erfolgt ent­we­der über die Autoren­su­che in Pub­Med oder die Durch­sicht der Publi­ka­ti­ons­lis­ten auf den jewei­li­gen Inter­net­sei­ten der Lehr­stüh­le, denen die Autoren ange­hö­ren, sofern die­se den Bereich der inte­gra­ti­ven Medi­zin betreffen.

  • 3.3.3 Literaturselektion

Die in den Daten­ban­ken iden­ti­fi­zier­ten Lite­ra­tur­stel­len und die zusätz­lich über das Inter­net iden­ti­fi­zier­ten Refe­ren­zen wer­den wie bei der Suche zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit in das Lite­ra­tur­ver­wal­tungs­pro­gramm End­No­te Ver­si­on X7 impor­tiert. Bei Refe­ren­zen mit feh­len­dem Titel oder feh­len­der Zusam­men­fas­sung, wer­den die­se Anga­ben ergänzt. Die Selek­ti­on erfolgt in einem zwei­stu­fi­gen Pro­zess. Zuerst wer­den Titel und Zusam­men­fas­sun­gen von zwei Autoren unab­hän­gig dar­auf durch­ge­se­hen, ob sie die Ein- bezie­hungs­wei­se Aus­schluss­kri­te­ri­en erfül­len. Für Lite­ra­tur­stel­len, die die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfüllt haben oder bei denen dies anhand von Titel und Zusam­men­fas­sung nicht ein­deu­tig ent­schie­den wer­den kann, wer­den Voll­tex­te besorgt.

Zwei Autorin­nen bewer­ten die Voll­tex­te unab­hän­gig von­ein­an­der, ob die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfüllt wer­den. Die Selek­ti­on der Stu­di­en wird anhand der Ein­schluss­kri­te­ri­en für Stu­di­en zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten vor­ge­nom­men, wie in Tabel­le 17 beschrie­ben. Dis­kre­pan­zen wer­den durch Dis­kus­si­on ausgeräumt.

Die Stu­di­en­se­lek­ti­on ist in Kapi­tel 4.3 „Ergeb­nis­se der Lite­ra­tur­su­che und ‑Selek­ti­on zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten” in Abbil­dung 5 dar­ge­stellt. Für die in der Hand­su­che in den Lite­ra­tur­ver­zeich­nis­sen ein­ge­schlos­se­ner Stu­di­en iden­ti­fi­zier­ten Pri­mär­stu­di­en wer­den die Zusam­men­fas­sun­gen besorgt. Die Beur­tei­lung der Tex­te erfolgt durch zwei Autoren unab­hän­gig ana­log zum Vor­ge­hen bei der Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit. Die­se so iden­ti­fi­zier­ten Stu­di­en sind in auch im PRIS­MA­Dia­gramm in Abbil­dung 5 erfasst.

  • 3.3.4 Datenextraktion

Aus den quan­ti­ta­ti­ven und qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en wer­den, soweit ver­füg­bar, fol­gen­de Merk­ma­le zu den Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka in Über­sichts­ta­bel­len extrahiert:

Fra­ge­stel­lung, Stu­di­en­typ, Ort und Zeit der Rekru­tie­rung, Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en, Art der Stan­dard­the­ra­pie, auch Erst‑, Zweit­li­ni­en­the­ra­pie und ggf. wei­te­re ange­wand­te The­ra­pien, Form der Mis­tel­the­ra­pie in allen ana­ly­sier­ten Grup­pen, Cha­rak­te­ris­ti­ka der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on, Anzahl der ein­ge­schlos­se­nen, aus­ge­wer­te­ten und aus­ge­schie­de­nen Patienten.

Für quan­ti­ta­ti­ve Ziel­grö­ßen wer­den zusätz­lich Tabel­len extra­hiert zu fol­gen­den Merk­ma­len: Anzahl der ein­ge­schlos­se­nen, aus­ge­wer­te­ten und aus­ge­schie­de­nen Pati­en­ten für jede ana­ly­sier­te Ver­gleichs­grup­pe, Art der sta­tis­ti­schen Ana­ly­se (z. B. Stör­grö­ßen­ad­jus­tie­rung), Defi­ni­ti­on der Ziel­grö­ßen und Ergeb­nis­se zu Ziel­grö­ßen (Effekt­schät­zer und Unsi­cher­heits­maß). Falls RCT zu ana­ly­sie­ren sind, wird die Metho­dik ana­log zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit erfol­gen wie im Kapi­tel 3.1.4.2 beschrieben.

Für die Daten­ex­trak­ti­on der Ergeb­nis­se qua­li­ta­ti­ver Stu­di­en, mit dem Ziel eine the­ma­ti­sche Inhalts­ana­ly­se durch­zu­füh­ren, wird die Soft­ware MAXQDA 18102, ver­wen­det. Es han­delt sich dabei um ein Lite­ra­tur­ver­wal­tungs- und Ana­ly­se­pro­gramm. Es ermög­licht die Erstel­lung von Tabel­len und ver­ein­facht die Struk­tu­rie­rung von Kodie­run­gen des zu ana­ly­sie­ren­den Inhalts. Die Soft­ware an sich hat kei­nen Ein­fluss auf den Inhalt der Aus­wer­tung und ver­än­dert das Daten­ma­te­ri­al nicht. Die Tex­te wer­den als PDF in die Soft­ware hoch­ge­la­den. Das Pro­gramm ermög­licht das Mar­kie­ren von Text­tei­len, die Ver­ga­be von Kodie­run­gen zu mar­kier­ten Text­tei­len und die Zusam­men­fas­sung von ähn­li­chen Kodie­run­gen zu Kategorien.

Wei­te­re Aus­füh­run­gen zum metho­di­schen Vor­ge­hen bei der the­ma­ti­schen Inhalts­ana­ly­se fol­gen in Abschnitt 3.3.6 zur Ana­ly­se und Informationssynthese.

  • 3.3.5 Bewertung der Studienqualität

Zur Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als der quan­ti­ta­ti­ven und qua­li­ta­ti­ven Pri­mär­stu­di­en auf Stu­di­en­ebe­ne wer­den die Check­lis­ten des „Cri­ti­cal App­rai­sal Skills Pro­gram­me” (CASP)103, 104 ver­wen­det. Die CASP-Check­lis­ten sind ein stu­di­en­typ-spe­zi­fi­sches Bewer­tungs­in­stru­ment für die Bewer­tung von Publi­ka­tio­nen, das von der Coch­ra­ne Qua­li­ta­ti­ve and Imple­men­ta­ti­on Methods Group emp­foh­len wird.105,106 Da es für die­se Check­lis­ten kei­ne offi­zi­el­le deut­sche Über­set­zung gibt, wer­den die eng­li­schen Check­lis­ten von einer der Autorin­nen (CS) über­setzt (sie­he Kapi­tel 9.3, Tabel­le 110 für die qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en und

Tabel­le 111 für Kohor­ten- bezie­hungs­wei­se Quer­schnitt­stu­di­en). Bei der Über­set­zung ins Deut­sche gab es klei­ne­re Anpas­sun­gen in der Wort­wahl, um den Sinn rich­tig abzu­bil­den. Die Erläu­te­run­gen zur Bewer­tung wur­den wie im eng­lisch­spra­chi­gen Ori­gi­nal beschrie­ben verwendet.

Die CASP-Check­lis­te für qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en103 wur­de unver­än­dert ver­wen­det. Für Quer­schnitt­stu­di­en gibt es kei­ne eige­ne CASP-Check­lis­te. Daher wird für die­se Stu­di­en­ty­pen die Check­lis­te für Kohor­ten­stu­di­en als Grund­la­ge ver­wen­det und ange­passt auf Kri­te­ri­en, die für Quer­schnitt­stu­di­en anwend­bar sind. Dadurch ent­fal­len die Fra­gen K5a, K5b, K6a, K6b, K8, K11 und K12. Die modi­fi­zier­te Check­lis­te mit Kom­men­ta­ren und Begrün­dun­gen zu Ände­run­gen ist in

Tabel­le 111 zu fin­den. Die Qua­li­tät der SR wird nicht bewer­tet, weil die­se selbst nicht in die Ana­ly­se ein­ge­schlos­sen, son­dern nur zur Durch­sicht nach poten­zi­ell rele­van­ten Stu­di­en ver­wen­det werden.

Die Ergeb­nis­se der CASP-Check­lis­ten wer­den in sys­te­ma­ti­schen Über­sichts­ta­bel­len zusam­men­ge­fasst und in Text­form dargestellt.

  • 3.3.6 Analyse und Informationssynthese

Die Ergeb­nis­se für die quan­ti­ta­ti­ven Pri­mär­stu­di­en zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs wer­den in Evi­denz­ta­bel­len prä­sen­tiert und in zusam­men­fas­sen­den Tex­ten beschrie­ben. Zur zusam­men­fas­sen­den Beschrei­bung von Pati­en­ten­cha­rak­te­ris­ti­ka und Ziel­grö­ßen aus meh­re­ren Stu­di­en wer­den, sofern rele­vant, Medi­an und Spann­wei­te berech­net. Gege­be­nen­falls kann auch der Medi­an aus klas­sier­ten Daten berech­net wer­den.86

Ein wich­ti­ges Kri­te­ri­um für die Aus­wahl der Ana­ly­se- und Syn­the­se­me­tho­de im Kon­text von SR über Gesund­heits­tech­no­lo­gien ist eine trans­pa­ren­te und nach­voll­zieh­ba­re Ablei­tung der Ergeb­nis­se aus dem Daten­ma­te­ri­al. Der vor­lie­gen­de Bericht ori­en­tiert sich hier an den Emp­feh­lun­gen der Coch­ra­ne Arbeits­grup­pe „Coch­ra­ne Qua­li­ta­ti­ve and Imple­men­ta­ti­on Methods Group“.99, 105–109 Die Ergeb­nis­se für die quan­ti­ta­ti­ven und qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en zu den Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs wer­den getrennt von­ein­an­der in Tabel­len und in zusam­men­fas­sen­den Tex­ten beschrie­ben. Publi­ka­tio­nen, die quan­ti­ta­ti­ve Ergeb­nis­se berich­ten, wer­den exzer­piert und zusam­men­ge­fasst. Die Ergeb­nis­se der qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en wer­den mit­tels the­ma­ti­scher Syn­the­se (the­ma­tic syn­the­sis)110, einer Form der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se, aus­ge­wer­tet.111, 112 Ziel der the­ma­ti­schen Syn­the­se ist es, die Ergeb­nis­se aus qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en hin­sicht­lich der Fra­ge­stel­lung der Über­sichts­ar­beit und den Ziel­grö­ßen zu den Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten zu inte­grie­ren.100

Bei der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se erge­ben sich die Ziel­grö­ßen aus dem Kodie­rungs­pro­zess. Die Kate­go­rien und Codes für den Beginn des Kodie­rungs­pro­zes­ses, wer­den deduk­tiv aus dem EUnetH­TA HTA Core Model®71 bezie­hungs­wei­se aus den Fra­ge­stel­lun­gen zu den Pati­en­ten und den sozia­len Aspek­ten abge­lei­tet (sie­he Tabel­le 19) und bil­den einen Kodier­leit­fa­den. Zei­le für Zei­le wer­den die Ergeb­nis­tei­le der Publi­ka­tio­nen zu den qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en mit ein­zel­nen Codes kodiert. Jedem Aspekt, den Pati­en­tin­nen oder Ärz­tin­nen und Ärz­te nen­nen, wird ein Code zuge­ord­net. Die­se ein­zel­nen Text­tei­le zu einem Code wer­den Kodie­rung genannt. Ein Code kann aus einem oder aus meh­re­ren Kodie­run­gen bestehen, die jeweils ein Anker­bei­spiel für den Code dar­stel­len. Über das induk­ti­ve Kodie­ren Zei­le für Zei­le im Text­ma­te­ri­al der ein­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen wer­den neue Codes zum Kate­go­ri­en­sys­tem ergänzt und die Kate­go­rien wei­ter spe­zi­fi­ziert (z. B. Aus­prä­gun­gen der Akzep­tanz der Mis­tel­the­ra­pie). Falls die vor­ge­ge­be­nen Kate­go­rien nicht aus­rei­chen, um den Inhalt adäquat zu erfas­sen, wer­den neue Kate­go­rien gebil­det. Neue Codes wer­den zum bereits bestehen­den Kate­go­ri­en­sys­tem (ent­spricht dem Kodier­leit­fa­den) hin­zu­ge­fügt, indem sie ent­we­der einer bestehen­den Unter­ka­te­go­rie zuge­ord­net wer­den oder es ent­ste­hen neue Unter­ka­te­go­rien. Wenn für bestehen­de Unter­ka­te­go­rien kei­ne Kodie­rung in den Publi­ka­tio­nen zu fin­den ist, wer­den die­se ent­fernt. Ergeb­nis ist ein the­ma­tisch geglie­der­tes Kate­go­ri­en­sys­tem aus drei Ebe­nen: die Haupt­ka­te­go­rien, Unter­ka­te­go­rien und ein­zel­ne Codes. Nach jeder Über­ar­bei­tungs­run­de folgt eine Dis­kus­si­ons­run­de (zwi­schen CS und PSI) zur Über­prü­fung auf die Kon­sis­tenz der Inter­pre­ta­ti­on der deskrip­ti­ven und ent­wi­ckel­ten ana­ly­ti­schen The­men100 und zur Ent­schei­dung, ob eine wei­te­re Über­ar­bei­tung der Kodie­rung der Tex­te not­wen­dig ist. Das Vor­ge­hen wird auch als axia­les Kodie­ren bezeichnet.

Die iden­ti­fi­zier­ten deskrip­ti­ven und ent­wi­ckel­ten ana­ly­ti­schen The­men wer­den in Tabel­len und Text­form dargestellt.

Kate­go­rie

Code (Sub­ka­te­go­rie)

Pati­en­ten­aspek­te

Ein­stel­lung gegen­über und Akzep­tanz der Misteltherapie

Pati­en­ten­aspek­te

Erwar­tun­gen an die Misteltherapie

Pati­en­ten­aspek­te

Wis­sen über die Misteltherapie

Pati­en­ten­aspek­te

Inan­spruch­nah­me der Misteltherapie

Pati­en­ten­aspek­te

Erle­ben der Misteltherapie

Pati­en­ten­aspek­te

Zufrie­den­heit mit der Misteltherapie

Pati­en­ten­aspek­te

Vor­er­fah­rung von Fami­lie und Angehörigen

Pati­en­ten­aspek­te

Vor­er­fah­rung von Patienten

Gesell­schaft­li­che Aspekte

Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie (Infra­struk­tur und finanziell)

Gesell­schaft­li­che Aspekte

Zugangs­be­schrän­kun­gen; Ver­hin­de­rung des Zugangs zur Misteltherapie

Kom­mu­ni­ka­ti­ons­aspek­te

Art, Umfang und Bewer­tung Patientinneninformation

Kom­mu­ni­ka­ti­ons­aspek­te

Art und Umfang der Arzt-Patienten-Kommunikation

Kom­mu­ni­ka­ti­ons­aspek­te

Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on aus Sicht des Patienten

Kom­mu­ni­ka­ti­ons­aspek­te

Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on aus Sicht des Arztes

  • 3.4 Ethische Bewertung

Die ethi­sche Bewer­tung besteht aus drei Tei­len. Im ers­ten Teil wird recher­chiert, ob bereits bestehen­de Emp­feh­lun­gen oder Leit­li­ni­en zum Umgang mit den genu­in ethi­schen Aspek­ten der Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs vor­lie­gen. Im zwei­ten Teil wird ein SR durch­ge­führt, das das Ziel ver­folgt, ethi­sche Aspek­te bei der Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs zu iden­ti­fi­zie­ren. Hier­für wird die ein­ge­schlos­se­ne Lite­ra­tur mit­tels Metho­den der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se aus­ge­wer­tet. In einem drit­ten Teil wer­den die Ergeb­nis­se der Lite­ra­tur­re­cher­che anhand des Rah­men­ge­rüsts von Strech und Marck­mann (sie­he 1.1.1.2), den für Medi­zin und Public Health rele­van­ten ethi­schen Prin­zi­pi­en (kurz: Nut­zen, Scha­den, Effi­zi­enz (Kos­ten), Gerech­tig­keit, Selbst­be­stim­mung und Legi­ti­mi­tät) zuge­ord­net. Die­ses Rah­men­ge­rüst wird bevor­zugt, da es für die Zwe­cke von HTA kon­kre­ter aus­ge­legt ist als bei­spiels­wei­se der weit­ver­brei­te­te Vier-Prin­zi­pi­en-Ansatz (der aber zwei­fel­los im Rah­men­ge­rüst wie­der­zu­fin­den ist). Zudem wer­den auf Basis theo­re­ti­scher Refle­xi­on wei­te­re Aspek­te hinzugefügt.

  • 3.4.1 Identifizierung bestehender Leitiinien/​Empfehiungen

Für die Iden­ti­fi­zie­rung bestehen­der Leit­li­ni­en oder Emp­feh­lun­gen wur­den mit­tels Goog­le Search mög­li­che rele­van­te (Fach-)Gesellschaften oder Orga­ni­sa­tio­nen in West­eu­ro­pa (vor allem deutsch­spra­chi­ger Raum auf­grund der dor­ti­gen Ver­brei­tung von Anthro­po­so­phie und Homöo­pa­thie) und Ver­ei­nig­ten Staa­ten gesucht, dann deren Web­sites nach Emp­feh­lun­gen oder Ori­en­tie­run­gen in Bezug auf die ethi­schen Aspek­te von (pal­lia­ti­ver) Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs durch­fors­tet. Eben­so wur­de direkt mit ent­spre­chen­den Such­be­grif­fen nach ethi­schen Emp­feh­lun­gen oder Leit­li­ni­en gesucht. Die fol­gen­de Tabel­le gibt Aus­kunft über die gefun­de­nen Gesell­schaf­ten oder Orga­ni­sa­tio­nen und deren Internetseiten.

Tabel­le 20: Inter­net­sei­ten, die nach Leit­li­ni­en zu ethi­schen Aspek­ten der Mis­tel­the­ra­pie durch­sucht wurden

Gesellschaft/​Organisation

Web­site

Anthro­po­so­phi­cal Socie­ty, England

www.anthroposophy.org.uk/index.php

Anthro­po­so­phi­cal Socie­ty, USA

www.anthroposophy.org

Anthro­po­so­phi­sche Gesell­schaft inDeutschland

www.anthroposophische-gesellschaft.org

Bri­tish Home­opa­thic Association

www.britishhomeopathic.org

Dach­ver­band Anthro­po­so­phi­scher Medi­zin in Deutsch­land (D.A.M.I.D)

damid.de

Deut­sche Gesell­schaft für Klas­si­sche Homöo­pa­thie (DGKH)

www.dgkh-homoeopathie.de

Gesell­schaft Anthro­po­so­phi­scher Ärz­te (GAÄD)

www.gaed.de

Homöo­pa­thie­ver­band Schweiz (HVS)

www.hvs.ch

Inter­na­tio­na­le Ver­ei­ni­gung Anthro­po­so­phi­scher Ärz­te­ge­sell­schaf­ten (IVAA)

www.ivaa.info/home

Medi­zi­ni­sche Sek­ti­on am Goe­the­a­num, Freie Hoch­schu­le für Geisteswissenschaft

www.medsektion-goetheanum.org

North Ame­ri­can Socie­ty of Home­opaths (NASH)

homeopathy.org

Phy­si­ci­ans’ Asso­cia­ti­on for Anthro­po­so­phic Medi­ci­ne (PAAM)

paam.wildapricot.org

Schwei­ze­ri­sche Ärz­te­ge­sell­schaft für Homöo­pa­thie (sahp)

www.sahp.ch

The Socie­ty of Homeopaths

www.homeopathy-soh.org

Ver­band Klas­si­scher Homöo­pa­then Deutsch­lands (VKHD)

www.vkhd.de

  • 3.4.2 Übersichtsarbeit zur Identifizierung ethischer Aspekte

Die Über­sichts­ar­beit ori­en­tiert sich an ver­gleich­ba­ren Arbei­ten zur Iden­ti­fi­zie­rung von ethi­schen Aspek­ten (Strech et al. (2013)113, Kahr­ass et al. (2016)114, Seit­zer et al. (2016)115). Sie wird fol­gen­de Fra­ge­stel­lung zu beant­wor­ten ver­su­chen: „Wel­che ethi­schen Aspek­te auf indi­vi­du­el­ler und berufs­ethi­scher Ebe­ne sind bei der pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs rele­vant?”. Für die Lite­ra­tur­su­che wer­den Pub­Med, Phil­Pa­pers, Sowi­port und Ethics­web ver­wen­det. Iden­ti­fi­ziert wer­den ethi­sche Aspek­te mit­tels der nor­ma­ti­ven Prin­zi­pi­en des erwähn­ten Rah­men­ge­rüs­tes (das heißt, etwas ist dann ein ethi­scher Aspekt, wenn der Aspekt einen Bezug hat zu Nut­zen, Scha­den, Gerech­tig­keit usw.).

Es kommt bei der Bear­bei­tung ethi­scher Aspek­te in HTA all­ge­mein nicht sel­ten vor, dass sich wenig Lite­ra­tur zu einer spe­zi­fi­schen The­ra­pie fin­den lässt (mit Aus­nah­me von The­ra­pie­for­men und Dia­gno­se­me­tho­den auf­grund meis­tens inno­va­ti­ver tech­ni­scher Mög­lich­kei­ten, die offen­kun­dig ethi­sche Fra­gen auf­wer­fen, wie bei­spiels­wei­se Geno­me­di­tie­rung, Prä­na­tal­dia­gnos­tik oder tie­fe Hirn­sti­mu­la­ti­on). Da zudem davon aus­zu­ge­hen ist, dass die ethi­sche For­schung zu spe­zi­fi­schen kom­ple­men­tär- oder inte­gra­tiv­me­di­zi­ni­schen The­ra­pien – nicht zu kom­ple­men­tä­rer oder inte­gra­ti­ver Medi­zin all­ge­mein ‑noch gerin­ger aus­fällt als bei kon­ven­tio­nel­len bio­me­di­zi­ni­schen The­ra­pien, ist ein „emp­ty review” denk­bar. Des­halb wird die Suche nach ethi­schen Aspek­ten beim Vor­lie­gen weni­ger brauch­ba­rer Tref­fer aus­ge­wei­tet auf „ethi­sche Aspek­te beim Ein­satz von kom­ple­men­tär- und inte­gra­tiv­me­di­zi­ni­schen Ansät­zen bei Krebs”. Zeigt eine explo­ra­ti­ve Test­su­che, dass damit zum einen brauch­ba­re Lite­ra­tur gefun­den wer­den kann, zum ande­ren aber die Tref­fer­zah­len noch bewäl­tig­bar im Rah­men der Mög­lich­kei­ten die­ses HTA-Berichts sind, wird die Lite­ra­tur­re­cher­che auf die­se Wei­se durch­ge­führt und Lite­ra­tur mit rele­van­ten Aspek­ten, die auf die ursprüng­li­che Fra­ge­stel­lung über­trag­bar sind, aufgenommen.

Die aus der ein­ge­schlos­se­nen Lite­ra­tur extra­hier­ten ethi­schen Aspek­te wer­den anhand des ethi­schen Rah­men­ge­rüsts, mit dem sie iden­ti­fi­ziert wur­den, auch kate­go­ri­siert und mit­tels induk­ti­ver Kate­go­rien­bil­dung (das heißt, Bil­dung von über­ge­ord­ne­ten Kate­go­rien anhand des Ver­gleichs des gefun­de­nen Mate­ri­als) in wei­ter­ge­hen­de, spe­zi­fi­sche­re Unter­ka­te­go­rien eingeordnet.

  • 3.4.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien für Literatur

Da für die Suche von Lite­ra­tur zu ethi­schen Aspek­ten kein PICO-For­mat ver­wen­det wer­den kann (sie­he 2.4.), wur­den unab­hän­gig vom PICO-For­mat Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en bestimmt (sie­he Tabel­le 21). Die­se ori­en­tie­ren sich vor allem am Gegen­stand der Lite­ra­tur und der inhalt­li­chen Erör­te­rung die­ses Gegenstands.

Tabel­le 21: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Lite­ra­tur zu ethi­schen Aspekten

Ein­schluss­kri­te­ri­en für Lite­ra­tur zu ethi­schen Aspekten

Publi­ka­ti­ons­typ        Zeit­schrif­ten­ar­ti­kel (inklu­si­ve Edi­to­ri­als, Kom­men­ta­re, Mei­nun­gen (View­points) und

Tagungs­be­rich­te), wis­sen­schaft­li­ches Buch oder Kapi­tel aus einem sol­chen Buch

Spra­che              Deutsch und Englisch

Inhalt­lich               (a) Die Publi­ka­ti­on muss fol­gen­den Gegen­stand haben:

i. pal­lia­ti­ve Mis­tel­the­ra­pie (vor allem, aber nicht aus­schließ­lich, im Zusammenhang

mit Krebs­er­kran­kun­gen beim Men­schen), oder

ii. All­ge­mein Anwen­dun­gen inte­gra­ti­ver oder kom­ple­men­tä­rer Medi­zin (vor allem,

aber nicht aus­schließ­lich, im Zusam­men­hang mit Krebs­er­kran­kun­gen beim

Men­schen).

(b) Die Publi­ka­ti­on muss zudem expli­zi­te nor­ma­tiv-ethi­sche Inhal­te zu diesem

Gegen­stand ent­hal­ten, das heißt zum Bei­spiel sie muss:

i. ethi­sche Probleme/​Herausforderungen (bei­spiels­wei­se unklare

Ent­schei­dungs­fin­dung, Kon­flik­te zwi­schen Prinzipien/​Normen, erforderliche

Abwä­gun­gen zwi­schen ver­schie­de­nen ethi­schen Gütern oder ethi­sche Dilemmata)

the­ma­ti­sie­ren, oder

ii. ethi­sche Grün­de (Argu­men­te, Gesichts­punk­te, Posi­tio­nen) für oder gegen

bestimm­te Ent­schei­dun­gen oder Regu­lie­run­gen auf­füh­ren und/​oder diskutieren,

oder

iii. ethi­sche Regu­lie­run­gen oder Emp­feh­lun­gen zusam­men­fas­sen oder vorschlagen.

(c) Die­se nor­ma­tiv-ethi­schen Inhal­te müs­sen dar­über hin­aus (auch) auf der Ebene

indi­vi­du­el­ler Behand­ler (Ärztinnen/​Ärzte, Heilpraktikerinnen/​Heilpraktiker usw.)

ver­or­tet wer­den können.

Aus­schluss­kri­te­ri­en für Lite­ra­tur zu ethi­schen Aspekten

(a) Die Publi­ka­ti­on beschäf­tigt sich vom Gegen­stand her nur mit alternativmedizinischen

Anwen­dun­gen (unab­hän­gig der Erkran­kung); oder

(b1) Die Publi­ka­ti­on erwähnt nur impli­zit oder bei­läu­fig (zum Bei­spiel als Teil der

Diskussion/​Schlussfolgerungen einer empi­ri­schen Stu­die) nor­ma­tiv-ethi­sche Inhalte

(das heißt, es genügt nicht, dass die Ergeb­nis­se oder die Dis­kus­si­on ethisch

rele­vant sind, son­dern die Publi­ka­ti­on muss selbst ethi­sche Inhal­te als solche

the­ma­ti­sie­ren); oder

(b2) die Publi­ka­ti­on ist aus­schließ­lich auf recht­li­che Inhal­te bezo­gen; oder

(c) Die nor­ma­tiv-ethi­sche Inhal­te kön­nen aus­schließ­lich auf die Ebe­ne von

grund­sätz­li­chen poli­ti­schen Ent­schei­dun­gen im Gesund­heits­we­sen bezo­gen werden

(zum Bei­spiel ob grund­sätz­lich kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­sche Ansät­ze geför­dert oder

ange­bo­ten wer­den sol­len); oder

(d) Die nor­ma­tiv-ethi­schen Inhal­te haben aus­schließ­lich mit forschungsethischen

The­men zu tun (zum Bei­spiel ethi­sche Her­aus­for­de­run­gen der For­schung in

inte­gra­ti­ver oder kom­ple­men­tä­rer Medi­zin); oder

(e) die Publi­ka­ti­on ist in einer ande­ren Spra­che als Deutsch oder Eng­lisch verfasst

  • 3.4.2.2   Literaturrecherche und ‑Selektion

Neben der domä­nen­über­grei­fen­den Suche (sie­he 3.1.2.1), deren Tref­fer auch hin­sicht­lich der Ein­schluss­kri­te­ri­en für ethi­sche Aspek­te durch­ge­se­hen wer­den, erfolg­te eine wei­te­re Lite­ra­tur­re­cher­che in biblio­gra­fi­schen Daten­ban­ken. Neben Pub­Med wur­den wei­te­re Daten­ban­ken, von denen erwar­tet wer­den kann, dass Publi­ka­tio­nen mit ethi­schen Fra­ge­stel­lun­gen ent­hal­ten sind, ver­wen­det (Phil­Pa­pers, Sowi­port und Ethics­web). Für die Such­stra­te­gie wer­den, ange­passt an die jewei­li­ge Daten­bank, ver­schie­de­ne Kom­bi­na­tio­nen der Such­be­griff­fel­der zu Brust­krebs, Krebs, Mis­tel­prä­pa­rat, Kom­ple­men­tär­me­di­zin, Alter­na­tiv­me­di­zin, Inte­gra­ti­ve Medi­zin, Pal­lia­tiv­si­tua­ti­on und Ethik getes­tet. Der Such­block zur Alter­na­tiv­me­di­zin wird auf­ge­nom­men, obwohl es in die­sem HTA-Bericht nicht um alter­na­tiv­me­di­zi­ni­schen Ein­satz von Mis­tel­the­ra­pie geht. Der Grund hier­für liegt dar­in, dass die im Dis­kurs ver­wen­de­ten Begriff­lich­kei­ten (Alternativ‑, Komplementär‑, Inte­gra­tiv­me­di­zin) im All­ge­mei­nen unter­schied­lich von Autorin­nen und Autoren auf­ge­fasst wer­den kön­nen und daher nicht zwin­gend davon aus­ge­gan­gen wer­den kann, dass Lite­ra­tur, die „Alter­na­tiv­me­di­zin“ zum Gegen­stand hat, nicht damit (auch) das abdeckt, was in die­sem HTA-Bericht als „Kom­ple­men­tär­me­di­zin“ oder „inte­gra­ti­ve Medi­zin“ defi­niert wird. Zudem wur­den nur weni­ge zusätz­li­che Tref­fer durch die Auf­nah­me in den Such­block erzeugt. Daher wur­de ent­schie­den, dass erst auf der Ebe­ne der Selek­ti­on bestimmt wer­den soll, ob der Inhalt der jewei­li­gen Lite­ra­tur rele­vant ist oder nicht, nicht aber bereits auf der Ebe­ne der ver­wen­de­ten Suchbegriffe.

Für Pub­Med wur­den Frei­text­be­grif­fe und kon­trol­lier­te MESH-Begrif­fe ver­wen­det, für die ande­ren Daten­ban­ken nur Frei­text­be­grif­fe. Die genau­en Such­stra­te­gien und wel­che der Such­läu­fe jeweils für die Lite­ra­tur­se­lek­ti­on ver­wen­det wer­den, sind im Anhang in Tabel­le 96, Tabel­le 97 und Tabel­le 98 zu fin­den. Die Lite­ra­tur­se­lek­ti­on wur­de in zwei Schrit­ten jeweils von zwei Review­ern unab­hän­gig durch­ge­führt: ers­tens auf Titel und Zusam­men­fas­sungs- (Abs­tract-) ‑ebe­ne (MM und PSI, sowie MM und IO) zwei­tens auf Voll­text­ebe­ne (MM, IO).

  • 3.4.3 Theoriegestützte ethische Bewertung

  • 3.4.3.1 Theoretische Identifizierung weiterer ethischer Aspekte

Um sicher­zu­stel­len, dass die Über­sichts­ar­beit kei­ne ethi­schen Aspek­te über­se­hen hat, die theo­re­tisch zu berück­sich­ti­gen wären, wird zuerst sys­te­ma­tisch geprüft, ob bei Anwen­dung der jewei­li­gen Prin­zi­pi­en des Rah­men­ge­rüsts wei­te­re ethi­sche Aspek­te bei der pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie zu ver­or­ten sind. Etwa­ige wei­te­re Aspek­te wer­den den bestehen­den Aspek­ten hin­zu­ge­fügt und in bestehen­de Kate­go­rien oder, falls erfor­der­lich, neu­en Sub­ka­te­go­rien eingeordnet.

  • 3.4.3.2   Konkretisierung der Kriterien und Identifizierung von Konflikten

Anhand der iden­ti­fi­zier­ten und kate­go­ri­sier­ten ethi­schen Aspek­te wer­den die Bewer­tungs­kri­te­ri­en für pal­lia­ti­ve Mis­tel­the­ra­pie bei Brust­krebs kon­kre­ti­siert, das heißt, bestimmt, was ange­sichts eines jewei­li­gen ethi­schen Aspekts (oder einer ver­wand­ten Grup­pe sol­cher Aspek­te) bezüg­lich der Mis­tel­the­ra­pie ethisch zu for­dern wäre, bezie­hungs­wei­se wel­che Bedin­gun­gen erfüllt sein müs­sen, damit der Ein­satz der Mis­tel­the­ra­pie ethisch ver­tret­bar ist. Eben­so wer­den mög­li­che Kon­flik­te zwi­schen ver­schie­de­nen ethi­schen Prin­zi­pi­en dargestellt.

  • 3.4.3.3  Zusammenfassende Bewertung

Auf der Basis der Ergeb­nis­se wer­den ein Fließ­text sowie eine tabel­la­ri­sche Über­sicht zur deskrip­ti­ven Dar­stel­lung ethi­scher Aspek­te erstellt.

  • 4 Wissenssuche

    • 4.1 Ergebnisse der Literatursuche und ‑selektion zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

  • 4.1.1 Leitlinien

Die Leit­li­ni­en­su­che in Daten­ban­ken und Inter­net für den Zeit­raum von 2007 bis 2017 erziel­te 199 Tref­fer. Infor­ma­tio­nen zur Such­stra­te­gie für die Leit­li­ni­en befin­den sich in Tabel­le 86 und Tabel­le 87 im Anhang (Abschnitt 9.1). Nach dem Ent­fer­nen der Dupli­ka­te ver­blei­ben 184 Refe­ren­zen. 21 Tex­te sind ent­we­der nicht in deut­scher oder eng­li­scher Spra­che ver­füg­bar (n = 9), der Zugang zum Text ist nicht mög­lich oder die Leit­li­nie ist bereits zurück­ge­zo­gen (n = 12). Die ver­blei­ben­den 163 Voll­tex­te wer­den aus dem Inter­net her­un­ter­ge­la­den. Drei der 163 Leit­li­ni­en oder Ver­öf­fent­li­chun­gen zu Leit­li­ni­en116–118 bezie­hen sich auf eine ande­re, mög­li­cher­wei­se rele­van­te Leit­li­nie der Kom­mis­si­on Mam­ma (2018) zur Dia­gnos­tik und The­ra­pie von Pati­en­tin­nen mit pri­mä­rem und metasta­sier­tem Brust­krebs – her­aus­ge­ge­ben von der Arbeits­ge­mein­schaft Gynä­ko­lo­gi­sche Onko­lo­gie e. V.119. Da in den aktu­ells­ten Fas­sun­gen der jähr­lich aktua­li­sier­ten Leit­li­nie – die über die Hand­su­che hin­zu­ge­fügt und im Voll­text durch­ge­se­hen wur­de – die sys­te­ma­ti­sche Lite­ra­tur­re­cher­che und ‑selek­ti­on nicht nach­voll­zieh­bar ist und kei­ne zugrun­de­lie­gen­den Stu­di­en zu den Emp­feh­lun­gen zitiert wer­den, wird die­se Leit­li­nie ausgeschlossen.

Wenn bereits eine aktu­el­le­re Fas­sung ver­füg­bar ist, wird die­se Ver­si­on ver­wen­det. Wenn für eine Leit­li­nie ein Leit­li­ni­en­re­port ver­füg­bar ist, wird die­ser eben­so ein­ge­schlos­sen. Die so iden­ti­fi­zier­ten zusätz­li­chen drei9,119,120 Refe­ren­zen sind im PRIS­MA-Dia­gramm (Abbil­dung 2) unter „Hand­su­che“ doku­men­tiert. Zusam­men mit den 163 Leit­li­ni­en aus der Daten­bank- und Inter­net­su­che ver­blei­ben 166 Leit­li­ni­en, die im Voll­text auf Eig­nung beur­teilt werden.

Drei Publi­ka­tio­nen zu zwei Leit­li­ni­en erfül­len die Ein­schluss­kri­te­ri­en und wer­den für die Bewer­tung ein­ge­schlos­sen. Eine der bei­den ein­ge­schlos­se­nen Leit­li­ni­en wur­de vom Leit­li­ni­en­pro­gramm Onko­lo­gie der Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten e. V. (AWMF), der Deut­schen Krebs­ge­sell­schaft e. V. und der Deut­schen Krebs­hil­fe e. V. erstellt, mit dem Titel „Inter­dis­zi­pli­nä­re S3-Leit­li­nie für die Dia­gnos­tik, The­ra­pie und Nach­sor­ge des Mam­ma­kar­zi­noms“.13 Ver­wen­det wird die aktua­li­sier­te Ver­si­on.9 Der zuge­hö­ri­ge Leit­li­ni­en­re­port der AWMF120 ent­hält detail­lier­te Infor­ma­tio­nen zur Metho­dik und wur­de des­we­gen auch als Infor­ma­ti­ons­quel­le für die Bewer­tung der Qua­li­tät der Leit­li­nie ein­ge­schlos­sen. Die zwei­te ein­ge­schlos­se­ne Leit­li­nie wur­de von der Socie­ty for Inte­gra­ti­ve Onco­lo­gy her­aus­ge­ge­ben: Cli­ni­cal prac­ti­ce gui­de­lines on the use of inte­gra­ti­ve the­ra­pies as sup­port­i­ve care in pati­ents trea­ted for breast can­cer).121

Die 163 aus­ge­schlos­se­nen Leit­li­ni­en sind im Anhang in Tabel­le 100 mit Aus­schluss­grund aufgelistet.

Eine Erwei­te­rung der Unter­su­chung auf kom­ple­men­tä­re und alter­na­ti­ve Behand­lungs­me­tho­den im All­ge­mei­nen ist auf­grund der Ergeb­nis­se nicht not­wen­dig. Eine Ver­all­ge­mei­ne­rung wäre nur in Betracht gezo­gen wor­den, wenn kei­ne Leit­li­nie Ergeb­nis­se zur Mis­tel­the­ra­pie beinhal­tet hät­te. Der Selek­ti­ons­pro­zess ist in Abbil­dung 2 dokumentiert.


Abbil­dung 2: PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur Leitliniensuche

PRISMA = Pre­fer­red Report­ing Items for Sys­te­ma­tic Reviews and Meta-Analyses.


  • 4.1.2 Systematisches Literaturreview zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

  • 4.1.2.1 Primärstudien zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

Domä­nen­über­grei­fen­de Suche (doku­men­tiert in Tabel­le 84 (Über­sicht) und Tabel­le 85), Inter­net-122, 123 und Hand­su­che in Biblio­gra­fien124–131 lie­fern zusam­men 343 Refe­ren­zen, von denen nach dem Ent­fer­nen der Dupli­ka­te 242 Refe­ren­zen für die Durch­sicht der Titel und Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts) verbleiben.

Das PRIS­MA-Fluss­dia­gramm (in Abbil­dung 3) beinhal­tet die Selek­ti­on der Lite­ra­tur zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicherheit.

Von den 242 in die Vor­auswahl auf­ge­nom­me­nen Publi­ka­tio­nen wer­den Titel und Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts) auf die Erfül­lung von Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en über­prüft. 72 Publi­ka­tio­nen davon erschei­nen als mög­li­cher­wei­se geeig­net und wur­den – soweit beschaff­bar – im Voll­text auf Eig­nung über­prüft. Zusätz­lich wur­den bei neun iden­ti­fi­zier­ten SR57, 82, 132–138 die Refe­renz­lis­ten auf mög­li­che zusätz­li­che Stu­di­en, die die Ein­schluss­kri­te­ri­en erfül­len, durch­ge­se­hen. Zusam­men mit den acht Refe­ren­zen aus der Hand­su­che wur­den ins­ge­samt 80 Voll­tex­te auf Eig­nung beurteilt.

Aus­schluss­grün­de bei der Durch­sicht der Voll­tex­te sind, dass ent­we­der die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on nicht aus Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit beglei­ten­der Mis­tel­the­ra­pie besteht oder die Ergeb­nis­se zu Brust­krebs nicht getrennt ent­nom­men wer­den kön­nen (n = 3), die Inter­ven­ti­on kei­ne beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie ist (n = 3) die Ver­gleichs­grup­pe nicht aus Pati­en­tin­nen besteht, die nur eine Stan­dard­the­ra­pie bekom­men (n = 1) oder die Ziel­grö­ßen anders sind, als in den Ein- und Aus­schluss­grün­den in Tabel­le 12 defi­niert (n = 5). Tex­te wer­den auch aus­ge­schlos­sen, wenn die Anzahl der Pro­ban­din­nen sehr klein ist (unter 25) (n = 1), das Stu­di­en­de­sign nicht den Anfor­de­run­gen der Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en ent­spricht (n = 22), es sich um eine Dop­pel­pu­bli­ka­ti­on zu einer bereits ein­ge­schlos­se­nen Stu­die han­delt (n = 1) oder der Publi­ka­ti­ons­typ kei­ne wis­sen­schaft­li­che Ver­öf­fent­li­chung, son­dern nur ein Kom­men­tar oder Kon­fe­renz­bei­trag ist (n = 4). Eben­so wer­den Refe­ren­zen aus­ge­schlos­sen, wenn das The­ma der Ver­öf­fent­li­chung nicht zu den For­schungs­fra­gen zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit passt (n = 13). Für fünf Publi­ka­tio­nen ist kein Voll­text ver­füg­bar. Eine Über­sicht zum Selek­ti­ons­pro­zess ist in Abbil­dung 3 dargestellt.

In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit wer­den sechs Publi­ka­tio­nen, die über drei Stu­di­en berich­ten, ein­ge­schlos­sen. Die sechs ein­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit sind: Semi­gla­zov et al. (2004)139, Semi­gla­zov et al. (2006)140, Trö­ger et al. (2009 und 2012)141,142 und Trö­ger et al. (2014 und 2016)143, 144.

Semi­gla­zov et al. (2004)139 ist die eigen­stän­di­ge Dosis­fin­dungs­stu­die zu Semi­gla­zov et al. (2006)140. Das Pati­en­ten­kol­lek­tiv über­schnei­det sich nicht. Wei­te­re Infor­ma­tio­nen zu den Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka fol­gen in Abschnitt 5.1.2.1.2.

In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se zur Sicher­heit wer­den elf Publi­ka­tio­nen zu sie­ben Stu­di­en ein­ge­schlos­sen: Bock et al. (2004a)145, Bock et al. (2004b)146, Eisen­braun et al. (2011)147, Loe­we-Mesch et al. (2008)148, Schu­ma­cher et al. (2002)129, Schu­ma­cher et al. (2003)149, Semi­gla­zov et al. (2004)139, Semi­gla­zov et al. (2006)140, Trö­ger et al. (2009)141, Trö­ger et al. (2014)143 und von Hagens et al. (2005)131.

Die Refe­renz­lis­ten zu den aus­ge­schlos­se­nen Voll­tex­ten im Anhang (9.2) sind getrennt nach „sys­te­ma­ti­sche Reviews“, „medi­zi­ni­sche Wirk­sam­keit“ und „Sicher­heit“ im Anhang (Abschnitt 9.2) doku­men­tiert. Im PRIS­MA-Dia­gramm in Abbil­dung 3 bezie­hen sich die Aus­schluss­grün­de für die aus­ge­schlos­se­nen Voll­tex­te auf die Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit. Abwei­chen­de Aus­schluss­grün­de für die Bewer­tung der Sicher­heit sind in Tabel­le 103 mar­kiert. Eben­so sind in den Tabel­len in Abschnitt 9.2 alle Publi­ka­tio­nen mar­kiert, die für die Bewer­tung einer Ziel­grö­ße ein­ge­schlos­sen, für eine ande­re Ziel­grö­ße jedoch aus­ge­schlos­sen wur­den, da die­se im PRIS­MA­Dia­gramm nicht bei der Anzahl der aus­ge­schlos­se­nen Voll­tex­te mit Aus­schluss­grund mit­ge­zählt wurden.

‘Tro­ger 2012 und 2016 aus­ge­schlos­sen, weil kei­ne Daten zur Sicherheit

Abbil­dung 3: PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur Suche zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit PRISMA = Pre­fer­red Report­ing Items for Sys­te­ma­tic Reviews and Meta-Analyses.


  • 4.1.2.2  Systematische Reviews und Health Technology Assessment-Berichte

Ins­ge­samt wer­den über die domä­nen­über­grei­fen­de Suche in medi­zi­ni­schen Daten­ban­ken und einer Inter­net­su­che neun SR iden­ti­fi­ziert (Abbil­dung 3): Ernst et al. (2003)132, Hor­ne­ber et al. (2008)82, Kien­le et al. (2003)134, Kien­le und Kie­ne (2007)57, Kien­le et al. (2009)133, Kien­le und Kie­ne (2010)138, Oster­mann et al. (2009)135, Shneer­son et al. (2013)136 und Sood et al. (2007)137. Die­se SR wer­den durch­ge­se­hen, um wei­te­re rele­van­te Publi­ka­tio­nen zu fin­den, die über die Daten­bank­su­che nicht gefun­den wer­den. Bei der Suche zu sozia­len Aspek­ten wur­de noch ein wei­te­res SR von Kal­der et al. (2016)122 iden­ti­fi­ziert, das aber kei­ne zusätz­li­chen Stu­di­en erge­ben hat.

Im HTA-Bericht von Lan­ge-Lind­berg (2006)7 sind drei SR beschrie­ben, die über die Suche nicht gefun­den wur­den, aber die­se lie­fern kei­ne neu­en Studien.

Die Suche nach zusätz­li­chen HTA-Berich­ten unter Zuhil­fe­nah­me der „Grey Matters“-Liste der CADTH101, lie­fert kei­nen wei­te­ren Tref­fer. Die Doku­men­ta­ti­on der „Grey Matters“-Suche ist in Tabel­le 93 zu finden.

Aus den SR erge­ben sich elf zusätz­li­che, poten­zi­ell rele­van­te und – mit Aus­nah­me des Publi­ka­ti­ons­jahrs – den Ein­schluss­kri­te­ri­en ent­spre­chen­de Publi­ka­tio­nen, die im Voll­text durch­ge­se­hen wur­den: Auer­bach et al. (2005)125, Beuth (2008)128, Bock et al. (2004a)145, Bock et al. (2004b)146, Hei­ny et al. (1994)126, Hutt et al. (2001)127, Kien­le et al. (2003)124, Klo­se et al. (2003)130, Schu­ma­cher et al. (2002)129, Ste­e­le et al. (2014)150 und von Hagens et al. (2005)131, 150. Die Durch­sicht der Voll­tex­te der SR ergibt zwei zusätz­li­che Refe­ren­zen für Pri­mär­stu­di­en zur Domä­ne medi­zi­ni­sche Wirk­sam­keit und Sicher­heit: Schu­ma­cher et al. (2002)129 und von Hagens et al. (2005)131. Die bei­den neu hin­zu­ge­füg­ten Refe­ren­zen berich­ten kei­ne neu­en Ergeb­nis­se, son­dern sind Publi­ka­tio­nen zu Stu­di­en, zu denen bereits Arti­kel ein­ge­schlos­sen sind. Schu­ma­cher et al. (2002)129 berich­ten aus der­sel­ben Stu­die wie Schu­ma­cher et al. (2003)149 und von Hagens et al. (2005)131 berich­ten wei­te­re Ergeb­nis­se zur sel­ben Stu­die wie der Arti­kel von Loe­we-Mesch et al. (2005)148, der in der Durch­sicht der Tref­fer aus der domä­nen­über­grei­fen­den Suche ein­ge­schlos­sen wur­de. Für die Bewer­tung der Sicher­heit kön­nen bei­de Publi­ka­tio­nen zusätz­lich ein­ge­schlos­sen werden.

Die Stu­die von Auer­bach (2005)125 ist zwar ein RCT mit einer für die Bewer­tung der Lebens­qua­li­tät rele­van­ten Ziel­grö­ße, dem EORTC-QLQ-C30-Fra­ge­bo­gen, kann aber nicht in die Bewer­tung der Wirk­sam­keit ein­be­zo­gen wer­den, weil die Berichts­qua­li­tät der Ergeb­nis­se nicht aus­rei­chend ist. Weder Effekt­grö­ßen noch KI kön­nen der Publi­ka­ti­on ent­nom­men wer­den, daher wird die Publi­ka­ti­on nach der Durch­sicht des Voll­texts ausgeschlossen.

Die zusätz­lich iden­ti­fi­zier­ten Stu­di­en sind im PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur medi­zi­ni­schen Suche unter „Hand­su­che“ doku­men­tiert (Abbil­dung 3).

  • 4.1.2.3   Studienregister

Acht online zugäng­li­che Stu­di­en­re­gis­ter wer­den bezüg­lich lau­fen­der Stu­di­en oder SR zur Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs durch­sucht. Letz­ter Stand der Suche in den Regis­tern ist vom 25. Febru­ar 2019. Die Suche hat kei­ne Ein­gren­zung des Zeitraums.

Die ver­wen­de­ten Such­be­grif­fe und die Inter­net­links zu den Regis­tern sind im Anhang in Tabel­le 88 doku­men­tiert. Tabel­le 89 beinhal­tet die Ergeb­nis­se der Suche aus den Regis­tern. Ins­ge­samt wer­den im Zeit­raum von 2002 bis 2018 zehn Stu­di­en­re­gis­ter­ein­tra­gun­gen in drei Regis­tern gefun­den, davon fünf Dupli­ka­te. Von den fünf Stu­di­en sind zwei bereits abge­schlos­sen und drei lau­fend. Die bei­den abge­schlos­se­nen Stu­di­en von Man­sky (2007)151 und von Hagens (2005)131, 148 waren bereits in der Daten­bank­re­cher­che ent­hal­ten und bewer­tet. Bei den übri­gen drei han­delt es sich um noch nicht abge­schlos­se­ne Stu­di­en, zu denen es kei­ne publi­zier­ten Ergeb­nis­se gibt.

Eine Stu­die ist seit 2007 von der Bul­ga­ri­an Drug Agen­cy regis­triert (EudraCT-Num­mer: 2007–00084136) mit geplan­tem Start­da­tum 2011, aber bis­her sind kei­ne neu­en Infor­ma­tio­nen ver­füg­bar. Die zwei­te und drit­te Stu­die wur­den von der Uni­ver­si­ty of Bris­tol durch­ge­führt. Der Titel der Stu­die mit dem Start­da­tum 2011 (EudraCT-Num­mer: 2011–001224-37) lau­tet: „Mist­le­toe in ear­ly Breast Can­cer (MBC): A pilot stu­dy for a ran­do­mi­sed con­trol­led tri­al“. Die zwei­te Stu­die der Uni­ver­si­tät Bris­tol mit dem ein­ge­tra­ge­nen Start­da­tum 20. April 2018 (EudraCT-Num­mer: 2018–000279-34) trägt den Titel: „Mist­le­toe And Breast Can­cer (MAB): A pilot stu­dy for a ran­do­mi­zed dou­ble-blind con­trol­led trial“.

  • 4.2 Ergebnisse der Literatursuche und ‑selektion zu Kosten und Kosteneffektivität

Domä­nen­über­grei­fen­de Suche (sie­he Tabel­le 84 und Tabel­le 85) und Inter­net­su­che zu Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät lie­fern zusam­men 334 Refe­ren­zen, von denen nach Ent­fer­nen der Dupli­ka­te 243 Refe­ren­zen für die Durch­sicht der Titel und Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts) verbleiben.

Davon wer­den vier Arti­kel ins Voll­text-Scree­ning ein­ge­schlos­sen: Schöff­ski et al. (2009)152, Stan­dish et al. (2017)153, Stau­der et al. (2010)154 und Kal­der (2016)122. Ein wei­te­rer Arti­kel von Kien­le et al. (2013)155 wird über eine Hand­su­che identifiziert.

Ins­ge­samt wer­den vier der fünf Publi­ka­tio­nen aus­ge­schlos­sen: Zwei Publi­ka­tio­nen122, 155 wer­den aus­ge­schlos­sen, weil es sich um SR ohne Kos­ten- oder Kos­ten­ef­fek­ti­vi­täts­stu­di­en han­delt. Für die Refe­renz eines Kon­fe­renz­bei­trags154 ist kein Voll­text ver­füg­bar und eine Stu­die153 wird aus­ge­schlos­sen, weil sie nicht im deutsch­spra­chi­gen Raum, son­dern in den USA durch­ge­führt wurde.

Nach der Durch­sicht der Voll­tex­te wird für die Bewer­tung der Kos­ten eine Kos­ten­ana­ly­se von Schöff­ski et al. (2009)152 in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se eingeschlossen.

Abbil­dung 4: PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur Suche zur Kosteneffektivität

PRISMA = Pre­fer­red Report­ing Items for Sys­te­ma­tic Reviews and Meta-Analyses.

  • 4.3 Ergebnisse der Literatursuche und ‑selektion zu Patienten- und sozialen Aspekten

Datenbank‑, Inter­net- und Hand­su­che erge­ben 409 Refe­ren­zen. Die Such­ergeb­nis­se resul­tie­ren aus ver­schie­de­nen Quel­len: die domä­nen­über­grei­fen­de Suche (doku­men­tiert in Tabel­le 84 und Tabel­le 85), die Suche zu ethi­schen Aspek­ten (doku­men­tiert in Tabel­le 96 bis Tabel­le 99), die Suche zu Pati­en­ten-und sozia­len Aspek­ten in wei­te­ren Daten­ban­ken – Web of Sci­ence und wei­te­re Daten­ban­ken über die Such­ober­flä­chen Ovid und EBSCO (doku­men­tiert in Tabel­le 91, Tabel­le 92 und Tabel­le 94), die Inter­net­su­che zu deutsch­spra­chi­gen Zeit­schrif­ten und Inter­net­sei­ten (sie­he Tabel­le 90) und anhand der Grey Mat­ters-Check­lis­te (sie­he Tabel­le 93), die Hand­su­che in den Refe­renz­lis­ten bereits ein­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen und SR zum The­ma (in Abbil­dung 5 doku­men­tiert unter „Hand­su­che“).

Nach dem Ent­fer­nen der Dupli­ka­te ver­blei­ben 290 Refe­ren­zen aus der Daten­bank- und Inter­net­su­che sowie zwölf Refe­ren­zen aus der Hand­su­che für die Durch­sicht der Titel und Zusam­men­fas­sun­gen (Abs­tracts).

Von den 318 in die Vor­auswahl auf­ge­nom­me­nen Publi­ka­tio­nen wer­den 75 als mög­li­cher­wei­se geeig­net beur­teilt und im Voll­text beschafft. Inklu­si­ve der 21 Tex­te aus der Hand­su­che wer­den ins­ge­samt 96 Voll­tex­te – soweit ver­füg­bar – in die Prü­fung der Erfül­lung der Ein­schluss­kri­te­ri­en ein­be­zo­gen. In 57 Publi­ka­tio­nen67, 156–211 ist das The­ma der Ver­öf­fent­li­chung nicht pas­send für die Beant­wor­tung der For­schungs­fra­gen zur Bewer­tung der Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­te der adju­van­ten Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Drei­zehn Publi­ka­tio­nen63, 66, 123, 212–221 wer­den aus­ge­schlos­sen, weil die Ergeb­nis­se nicht für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit Mis­tel­the­ra­pie getrennt ent­nehm­bar sind oder der Anteil der für den HTA rele­van­ten Stu­di­en­po­pu­la­ti­on nicht bei min­des­tens 80 % liegt (rele­vant, falls für meh­re­re Krebs- oder KIM-Arten gleich­zei­tig berich­tet wird). Drei Refe­ren­zen wer­den aus­ge­schlos­sen, weil der Publi­ka­ti­ons­typ nicht ange­mes­sen ist, da es sich um einen Kom­men­tar zu einer ande­ren Stu­die222, eine Ankün­di­gung für einen HTA-Bericht223 oder um einen Kon­fe­renz­bei­trag224 han­delt. Fünf Refe­ren­zen68, 69, 225–227 wer­den aus­ge­schlos­sen, weil die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on nicht aus einem deutsch­spra­chi­gen Land stammt oder die Ergeb­nis­se der Publi­ka­ti­on sich nicht auf den deutsch­spra­chi­gen Raum bezie­hen. Bran­den­ber­ger et al.228 ist eine Dop­pel­pu­bli­ka­ti­on zu einer ein­ge­schlos­se­nen Veröffentlichung.

Das in Abbil­dung 5 dar­ge­stell­te PRIS­MA-Fluss­dia­gramm beinhal­tet die Selek­ti­on zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspekten.

Die in der domä­nen­über­grei­fen­den Suche iden­ti­fi­zier­ten Über­sichts­ar­bei­ten wer­den – wie beim medi­zi­ni­schen Teil – hin­sicht­lich zusätz­li­cher rele­van­ter Publi­ka­tio­nen durch­ge­se­hen. Zwei SR zum The­ma wur­den gefun­den: Kal­der et al. (2016)122 und Evans et al. (2016)229. Es wur­den in den SR kei­ne zusätz­li­chen rele­van­ten Publi­ka­tio­nen identifiziert.

In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten wer­den 15 Publi­ka­tio­nen zu 15 Stu­di­en ein­ge­schlos­sen: Bran­den­ber­ger et al. (2012)230, Drozd­off et al. (2018)231, Fasching et al. (2007)232, Fremd (2017)62, Gschwendt­ner et al. (2016)233, Hüb­ner et al. (2014)234, Kal­der et al. (2001)65, Klein et al. (2017)235, Konit­zer et al. (2001)236, Moschen et al. (2001)237, Mün­stedt (2000)238, Schad et al. (2018)239, Schö­ne­kaes et al. (2003)240, Tautz et al. (2012)241 und Temp­le­ton et al. (2013)242.

Die Ana­ly­se und Syn­the­se zu den Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten basiert auf die­sen 15 Publi­ka­tio­nen.62, 65, 230–242 Zehn der Publi­ka­tio­nen62, 65, 231, 232, 234, 235, 237, 238, 240–242 sind für die quan­ti­ta­ti­ve Erfas­sung der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs geeig­net – eine zusätz­li­che Stan­dard­the­ra­pie ist bei den Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten nicht not­wen­dig. Davon beinhal­ten fünf auch quan­ti­ta­tiv berich­te­te Ergeb­nis­se zu den Ziel­grö­ßen für die Pati­en­te- und sozia­len Aspek­te – zwei234237 zur Pati­en­tin­nen- und drei65235238 zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve. Die drei qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en230, 233, 236 wer­den in die qua­li­ta­ti­ve Inhalts­ana­ly­se einbezogen.

Aus sie­ben der Ver­öf­fent­li­chun­gen kön­nen aus­schließ­lich Infor­ma­tio­nen zur Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie ver­wen­det wer­den.62′ 231′ 232′ 239–242

Die qua­li­ta­ti­ve Stu­die von Gschwendt­ner et al. (2016)233 wur­de von den Autorin­nen dis­ku­tiert’ da sowohl der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs an der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on’ als auch der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie unter den Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs unter 80 % lie­gen. Die Stu­die wird den­noch ein­ge­schlos­sen’ da die Ergeb­nis­se zu den Beweg­grün­den sehr all­ge­mein beschrie­ben sind und kei­ner spe­zi­fi­schen Krebs­art zuge­ord­net wer­den kön­nen. Die Stu­die iden­ti­fi­ziert wich­ti­ge Aspek­te zur Wahr­neh­mung der Mis­tel­the­ra­pie’ zu Infor­ma­ti­on und Bera­tung und wel­che Aspek­te den Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie ver­hin­dern könnten.

Auch in der qua­li­ta­ti­ven Stu­die von Konit­zer et al. (2001)236 ist der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit neun von zwölf Stu­di­en­teil­neh­men­den knapp unter 80 %’ jedoch ist die Mis­tel­the­ra­pie die ein­zi­ge unter­such­te Inter­ven­ti­on. Des­we­gen wird die­se Stu­die eingeschlossen.

Abbil­dung 5: PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur Suche zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten PRISMA = Pre­fer­red Report­ing Items for Sys­te­ma­tic Reviews and Meta-Analyses.

  • 4.4 Ergebnisse der Literatursuche und ‑selektion zu ethischen Aspekten

  • 4.4.1 Leitlinienrecherche

Es gibt kei­ne bestehen­den genu­in ethi­schen Leit­li­ni­en oder ethi­schen Emp­feh­lun­gen zur Mis­tel­the­ra­pie gene­rell oder spe­zi­fisch zur pal­lia­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie. Die ver­schie­de­nen Fach­ge­mein­schaf­ten, Ver­bän­de oder sons­ti­gen Orga­ni­sa­tio­nen wie die Gesell­schaft Anthro­po­so­phi­scher Ärz­te (GAÄD), Dach­ver­band Anthro­po­so­phi­scher Medi­zin in Deutsch­land (D.A.M.I.D), aber auch die all­ge­mei­ne­re Anthro­po­so­phi­sche Gesell­schaft in Deutsch­land sowie der Ver­band Klas­si­scher Homöo­pa­then Deutsch­lands (VKHD) oder die Deut­sche Gesell­schaft für Klas­si­sche Homöo­pa­thie (DGKH) geben kei­ne spe­zi­fisch ethi­schen Leit­li­ni­en oder Emp­feh­lun­gen hin­sicht­lich des Ein­sat­zes der Mis­tel­the­ra­pie ‑oder über­haupt ethi­sche Ori­en­tie­run­gen bezüg­lich The­ra­pien. Das­sel­be gilt für die Medi­zi­ni­sche Sek­ti­on am Goe­the­a­num, Freie Hoch­schu­le für Geis­tes­wis­sen­schaft, oder für die Inter­na­tio­na­le Ver­ei­ni­gung Anthro­po­so­phi­scher Ärz­te­ge­sell­schaf­ten (IVAA), die jedoch zumin­dest gene­rel­le Ethik­ko­di­zes für die anthro­po­so­phi­sche Medi­zin fest­hält.243 Auch die Schwei­ze­ri­sche Ärz­te­ge­sell­schaft für Homöo­pa­thie (sahp), die sich mehr als Aus­bil­dungs­fo­rum ver­steht, oder der Homöo­pa­thie­ver­band Schweiz (HVS) publi­zie­ren kei­ne Empfehlungen.

Auch inter­na­tio­nal bie­ten Orga­ni­sa­tio­nen wie die Phy­si­ci­ans’ Asso­cia­ti­on for Anthro­po­so­phic Medi­ci­ne (PAAM), trotz eige­ner Unter­sei­te für Mis­tel­the­ra­pie, kei­ne ethi­schen Emp­feh­lun­gen oder Erwä­gun­gen an. Das­sel­be trifft auf die bri­ti­sche und auf die US-ame­ri­ka­ni­sche Anthro­po­so­phi­cal Socie­ty zu. Eben­so sind bei der euro­päi­schen Socie­ty of Home­opaths, der Bri­tish Home­opa­thic Asso­cia­ti­on und der North Ame­ri­can Socie­ty of Home­opath (NASH) kei­ne ent­spre­chen­den nor­ma­ti­ven Infor­ma­tio­nen zu fin­den, selbst wenn NASH einen all­ge­mei­nen „code of ethics“244 anbietet.

Sofern es Emp­feh­lun­gen für die Mis­tel­the­ra­pie gibt, wie bei­spiels­wei­se von anthro­po­so­phi­scher Sei­te (z. B. durch die Gesell­schaft Anthro­po­so­phi­scher Ärz­te in Deutsch­land245), beschrän­ken sich die­se auf die Fra­gen der Wirk­sam­keit, Sicher­heit und Ver­träg­lich­keit bezie­hungs­wei­se Neben­wir­kun­gen, geben aber kei­ne Ori­en­tie­rung hin­sicht­lich wei­te­rer ethi­schen Her­aus­for­de­run­gen, die ent­we­der unab­hän­gig von der Evi­denz­la­ge oder auf­grund der unkla­ren Evi­denz­la­ge bestehen. Das­sel­be gilt für wei­te­re kom­ple­men­tär­me­di­zi­nisch aus­ge­rich­te­te Aus­kunfts­or­ga­ne (wie bei­spiels­wei­se CAM-Can­cer 2015246). Eini­ge weni­ge ethi­sche Anhalts­punk­te für die The­ra­pie­ent­schei­dung, jedoch aus Sicht der Pati­en­tin­nen, ent­hal­ten die Infor­ma­tio­nen des Deut­schen Krebs­for­schungs­zen­trums.35 Die Zusam­men­fas­sung des Natio­nal Can­cer Insti­tu­te (NIH)247 sowie die bereits in der medi­zi­ni­schen Bewer­tung erwähn­ten SR (vgl. 4.1.2 Sys­te­ma­ti­sches Lite­ra­tur­re­view zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit) beschrän­ken sich auf Aus­sa­gen über die gegen­wär­ti­ge medi­zi­ni­sche Evidenzlage.

Auch die S3-Leit­li­nie der AWMF zu Mam­ma­kar­zi­no­men13 äußert sich nur – nega­tiv – zur Evi­denz­la­ge, ent­hält aber kei­ne ethi­schen Emp­feh­lun­gen („Eine Mis­tel­the­ra­pie ver­län­gert das Über­le­ben von Pati­en­tin­nen mit Mam­ma­kar­zi­nom nicht, eine Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät ist nach der­zei­ti­ger Daten­la­ge frag­lich’, S. 282). Die Leit­li­nie weist aber all­ge­mein zum Umgang mit kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­schen The­ra­pien dar­auf hin, dass zum einen in der Auf­klä­rung der Pati­en­tin „[e]iner For­de­rung […] nach Infor­ma­tio­nen über alle rele­van­ten ver­füg­ba­ren Maß­nah­men, inklu­si­ve sup­port­i­ver und kom­ple­men­tä­rer Behand­lungs­mög­lich­kei­ten […] nach­ge­kom­men werde[n] [soll­te]” (S. 203), dass aber auch auf die mög­li­chen Risi­ken und Inter­ak­tio­nen mit Stan­dard­the­ra­pien hin­ge­wie­sen wer­den sol­len (S. 280). Dar­über hin­aus wird fest­ge­hal­ten, dass die dia­gnos­ti­schen Maß­nah­men, die „im Rah­men von kom­ple­men­tä­ren und alter­na­ti­ven The­ra­pie­kon­zep­ten” ange­bo­ten wer­den und „auf wis­sen­schaft­lich nicht beleg­ten Kon­zep­ten” oder auf „fal­schen Inter­pre­ta­tio­nen von Zusam­men­hän­gen der Kör­per­funk­tio­nen” beru­hen, nicht emp­foh­len wer­den soll­ten (S. 280). Alter­na­ti­ve The­ra­pie­ver­fah­ren, nicht kom­ple­men­tär zur Stan­dard­the­ra­pie, sol­len nicht emp­foh­len wer­den (S. 284).

  • 4.4.2 Bibliografische Datenbanken

In der Daten­bank­su­che (doku­men­tiert im Anhang in Tabel­le 96, Tabel­le 97, Tabel­le 98 und Tabel­le 99) wer­den 826 Refe­ren­zen gefun­den. Es wur­de kei­ne zusätz­li­che Inter­net- oder Hand­su­che durch­ge­führt. Nach der Ent­fer­nung von Dupli­ka­ten ver­blei­ben 732 Refe­ren­zen, die anhand von Titel und Zusam­men­fas­sung (Abs­tract) hin­sicht­lich der Erfül­lung der Ein­schluss­kri­te­ri­en durch­ge­se­hen wer­den. Davon wer­den 56 Refe­ren­zen im Voll­text bestellt. Sechs Tex­te sind nicht ver­füg­bar. Von den 50 im Voll­text durch­ge­se­he­nen Refe­ren­zen wer­den 17 in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se ein­ge­schlos­sen. 39 Arti­kel wer­den aus­ge­schlos­sen, weil ent­we­der Ethik nur impli­zit adres­siert wird (n = 3), das The­ma Ethik nur ober­fläch­lich behan­delt wird (n = 9) oder weil das The­ma der Publi­ka­ti­on für die Fra­ge­stel­lung des HTA-Berichts nicht rele­vant oder nicht über­trag­bar ist (n = 10). Eine der Publi­ka­tio­nen, die als nicht über­trag­bar gewer­tet wird, ist Shaw (2010)248, da die­ser Text aus­schließ­lich dafür Argu­men­te anführt, dass das eng­li­sche Natio­nal Health Sys­tem (NHS) Homöo­pa­thie grund­sätz­lich nicht finan­zi­ell för­dern soll­te und damit eine gesund­heits­po­li­ti­sche Debat­te in einem ande­ren Land beschreibt, die nicht für pal­lia­ti­ve oder adju­van­te Mis­tel­the­ra­pie in Deutsch­land anwend­bar ist. Daher wird die­ser aus der Infor­ma­ti­ons­syn­the­se aus­ge­schlos­sen. Bei elf Publi­ka­tio­nen ist das The­ma anders als gesucht.

Der Selek­ti­ons­pro­zess ist im PRIS­MA-Dia­gramm in Abbil­dung 6 dargestellt.

In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se ein­ge­schlos­sen wer­den: Adams et al. (2002)249, Ben-Arye et al. (2008)250, Braun et al. (2014)251, Cohen et al. (2006)252, Ernst (1996)253, Flet­cher (1992)254, Gru­ner (2000)255, Lyn­oe (1992)256,     Mertz (2007)257,     Sade (2003)258,     Shah­vi­si (2016)259,     Smith (2012)260,

Sug­ar­man (2003)261, Til­burt et al. (2007)262,     Tor­cel­lo (2013)263,     Tyre­man (2011)264 und

Ver­hoef et al. (2008)206.

Abbil­dung 6: PRIS­MA-Fluss­dia­gramm zur Suche zu ethi­schen Aspek­ten PRISMA = Pre­fer­red Report­ing Items for Sys­te­ma­tic Reviews and Meta-Analyses.

  • 5 Analyse und Synthese der Suchergebnisse

  • 5.1 Ergebnisse der Analyse und Synthese zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

  • 5.1.1 Leitlinien

Ins­ge­samt wur­den zwei Leit­li­ni­en in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se ein­ge­schlos­sen: Die „Inter­dis­zi­pli­nä­re SS-Leit­li­nie für die Früh­erken­nung, Dia­gnos­tik, The­ra­pie und Nach­sor­ge des Mam­ma­kar­zi­noms“ der AWMF9 aus Deutsch­land von 2017 gibt Emp­feh­lun­gen zum gesam­ten Spek­trum medi­zi­ni­scher Maß­nah­men zum Mam­ma­kar­zi­nom. Ver­fah­ren der inte­gra­ti­ven Medi­zin und die Mis­tel­the­ra­pie ste­hen hier nicht beson­ders im Fokus, sind aber ent­hal­ten. Die Leit­li­nie der Socie­ty for Inte­gra­ti­ve Onco­lo­gy „Clin­cal Prac­ti­ce Gui­de­lines on the Evi­dence-Based Use of Inte­gra­ti­ve The­ra­pies During and After Breast Can­cer Tre­at­ment”265 aus den USA von 2017 hin­ge­gen befasst sich aus­schließ­lich mit Emp­feh­lun­gen zur inte­gra­ti­ven Medi­zin bei Brust­krebs und geht ent­spre­chend detail­lier­ter auf die Maß­nah­men aus dem Bereich der inte­gra­ti­ven Medi­zin, unter ande­rem die Mis­tel­the­ra­pie ein.

  • 5.1.1.1 Methodische Qualität

Bei der Bewer­tung der Qua­li­tät der bei­den ein­ge­schlos­se­nen Leit­li­ni­en liegt der Fokus vor allem auf der Metho­dik der Leit­li­ni­en­er­stel­lung. Daher beschränkt sich die Qua­li­täts­be­wer­tung in Tabel­le 22 auf die Domä­ne 3 aus dem AGREE II Tool: Genau­ig­keit der Leit­li­ni­en­ent­wick­lung.85 Die Gesamt­punkt­zahl von Domä­ne 3 wird als pro­zen­tua­ler Anteil der maxi­mal mög­li­chen Punkt­zahl aus­ge­drückt (sie­he Abschnitt 3.1.5.1). In den Spal­ten 2 bis 9 sind die erziel­ten Punkt­wer­te der Ein­zel­fra­gen für jede Leit­li­nie durch bei­de Bewer­te­rin­nen ange­ge­ben. Die mög­li­che Spann­wei­te pro Fra­ge durch zwei Bewer­te­rin­nen reicht von zwei bis 14 Punk­ten. Spal­te 10 beinhal­tet die Gesamt­punkt­zahl jeder Ein­zel­be­wer­tung für Domä­ne 3. Die ein­zel­nen Fra­gen der Domä­ne 3 sind in der Legen­de zu Tabel­le 22 aufgeführt.

Tabel­le 22: Ergeb­nis Leit­li­ni­en­be­wer­tung mit AGREE II

Fra­gen

Leit­li­nie, Jahr

7

8

9

10

11

12

13

14

Sum­me

AWMF, 2017

Bewer­tung 1

7

6

6

7

7

7

7

7

54

Bewer­tung 2

7

7

4

7

7

6

7

7

52

Green­lee, 2014

Bewer­tung 1

7

7

6

7

7

7

7

3

51

Bewer­tung 2

6

7

4

7

6

7

6

2

45

Domä­ne 3: Genau­ig­keit der Leitlinienentwicklung

7. Es wur­de sys­te­ma­tisch nach Evi­denz gesucht.

8. Die Kri­te­ri­en für die Aus­wahl der Evi­denz sind ein­deu­tig beschrieben.

9. Die Stär­ken und die Schwä­chen der Evi­denz sind ein­deu­tig beschrieben.

10. Das metho­di­sche Vor­ge­hen bei der For­mu­lie­rung der Emp­feh­lun­gen ist ein­deu­tig beschrieben.

11. Der gesund­heit­li­che Nut­zen, Neben­wir­kun­gen und Risi­ken wur­den bei der For­mu­lie­rung der Emp­feh­lun­gen berücksichtigt.

12. Die zugrun­de­lie­gen­de Evi­denz kann den Emp­feh­lun­gen ein­deu­tig zuge­ord­net werden.

13. Die Leit­li­nie wur­de vor ihrer Ver­öf­fent­li­chung durch exter­ne Exper­tin­nen und Exper­ten begutachtet.

14. Es exis­tiert ein Ver­fah­ren zur Aktua­li­sie­rung der Leitlinie.

AGREE = App­rai­sal of Gui­de­lines for Rese­arch and Eva­lua­ti­on. AWMF = Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten e. V.

Die Qua­li­tät und Trans­pa­renz der Metho­dik bei­der Leit­li­ni­en ist hoch. Die AWMF-Leit­li­nie erreicht 93,9 % der maxi­mal mög­li­chen Punkt­zahl, die Leit­li­nie der Socie­ty for Inte­gra­ti­ve Onco­lo­gy (SIO) 83,7 %. Die Bewer­tung für die ein­zel­nen Items der Domä­ne sind Tabel­le 22 zu ent­neh­men. Bei der AWMF-Leit­li­nie sind die Qua­li­täts­be­wer­tun­gen der her­an­ge­zo­ge­nen Evi­denz für die Wirk­sam­keit und Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie nicht ange­ge­ben, da die­se Fra­ge­stel­lung nicht mit­tels eines neu durch­ge­führ­ten sys­te­ma­ti­schen Lite­ra­tur­re­views, son­dern über eine Leit­li­ni­en­re­cher­che adres­siert wur­de. Für die Qua­li­tät der ein­ge­schlos­se­nen Leit­li­ni­en gibt es aber nur gene­rel­le Sum­men-Scores zur Qua­li­tät der Leit­li­nie. Für die Emp­feh­lun­gen zur Mis­tel­the­ra­pie ist die Anga­be der stan­dar­di­sier­ten Evi­denz­le­vel der Leit­li­nie zu ent­neh­men. Es ist aber kon­kret nicht nach­voll­zieh­bar, wor­in die kon­kre­ten Män­gel der Stu­di­en bestan­den. In der Leit­li­nie der SIO sind die Vor- und Nach­tei­le der der Emp­feh­lung zugrun­de geleg­ten Evi­denz aus den vier ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en dis­ku­tiert, trotz­dem lässt sich die Kon­sis­tenz der Ein­schät­zung zwi­schen Stu­di­en­qua­li­tät und Grad der Emp­feh­lung nicht nach­voll­zie­hen, weil die Ergeb­nis­se der Qua­li­täts­be­wer­tung der ein­zel­nen Stu­di­en nicht berich­tet sind. Außer­dem feh­len Anga­ben zum Aktua­li­sie­rungs­ver­fah­ren. Da es sich bei der Leit­li­nie um eine Aktua­li­sie­rung der Leit­li­nie von 2014 han­delt, kann aller­dings fest­ge­stellt wer­den, dass Aktua­li­sie­run­gen durch­ge­führt werden.

  • 5.1.1.2 Evidenz- und Empfehlungsgrade der eingeschlossenen Leitlinien

In den fol­gen­den Tabel­len wer­den die Evi­denz- und Emp­feh­lungs­gra­de, die in den bei­den ein­ge­schlos­se­nen Leit­li­ni­en ver­wen­det wur­den, gezeigt. Da es sich bei der Gabe von Mis­tel­prä­pa­ra­ten um eine the­ra­peu­ti­sche Maß­nah­me han­delt, wer­den nur Klas­si­fi­ka­tio­nen von The­ra­pie­stu­di­en dar­ge­stellt. Die AWMF-Leit­li­nie ver­wen­det die Klas­si­fi­ka­ti­on des Oxford Cen­tres of Evi­dence-based Medi­ci­ne von 2009266. Die Leit­li­nie der SIO ver­wen­det kei­ne Evi­denz­klas­sen für ver­schie­de­ne Stu­di­en­ty­pen. Es wur­den aus­schließ­lich RCT eingeschlossen.

Tabel­le 23: Evi­denz­gra­de der AWMF-Leit­li­nie 20179 Über­set­zung der Autoren des HTA-Berichts

Klas­se        Studientypen

1a

Sys­te­ma­ti­sches Review mit homo­ge­nen RCT

1b

RCT mit schma­lem Konfidenzintervall

1c

Alles-oder-nichts-Situa­ti­on: Vor Ver­füg­bar­keit der The­ra­pie star­ben alle Pati­en­ten an der Krank­heit, seit Ver­füg­bar­keit der The­ra­pie über­le­ben eini­ge oder vor Ver­füg­bar­keit über­leb­ten eini­ge Pati­en­ten, jetzt über­le­ben alle.

2a

Sys­te­ma­ti­sches Review mit homo­ge­nen Kohortenstudien

2b

Kohor­ten­stu­die (inklu­si­ve RCT mit < 80 % Follow-up)

2c

Ver­sor­gungs­for­schung (Out­co­mes Rese­arch), öko­lo­gi­sche Studien

3a

Sys­te­ma­ti­sches Review mit homo­ge­nen Fall-Kontrollstudien

3b

Fall-Kon­troll­stu­die

4

Fall­se­ri­en und Kohor­ten- oder Fall-Kon­troll­stu­di­en mit gerin­ger Qualität

5

Exper­ten­mei­nung ohne kri­ti­sche Bewer­tung, phy­sio­lo­gi­sche Stu­di­en, Labor­stu­di­en, „ers­te Pri nzipien“

AWMF = Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten e. V. HTA = Health Tech­no­lo­gy Assess­ment. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Studie.

Tabel­le 24: Emp­feh­lungs­gra­de der AWMF-Leit­li­nie 20179, 120

Emp­feh­lungs­grad

Beschrei­bung

Aus­drucks­wei­se

A

Star­ke Empfehlung

Soll

B

Emp­feh­lung

Soll­te

0

Offen

Kann

EK

EK: Emp­feh­lun­gen, zu denen kei­ne aus­rei­chen­de Evi­denz aus Stu­di­en, Leit­li­ni­en oder ande­rer agg­re­gier­ter Lite­ra­tur vor­liegt. Die­se Emp­feh­lun­gen adres­sie­ren meis­tens Vor­ge­hens­wei­sen der guten kli­ni­schen Pra­xis, zu denen kei­ne wis­sen­schaft­li­chen Stu­di­en not­wen­dig sind bezie­hungs­wei­se erwar­tet wer­den können.

Der Emp­feh­lungs­grad ergibt sich nur durch die Aus­drucks­wei­se soll/​sollte/​kann

Star­ker Konsens

> 95 % der Stimmberechtigten

-

Kon­sens

75 bis 95 % der Stimmberechtigten

-

Mehr­heit­li­che Zustimmung

50 bis 75 % der Stimmberechtigten

-

Dis­sens

< 50 % der Stimmberechtigten

-

AWMF = Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten e. V. EK = Expertenkonsens.

Grund­sätz­lich lehnt sich der Emp­feh­lungs­grad bei der AWMF-Leit­li­nie an den Grad der Evi­denz an. Ein hoher Evi­denz­grad soll auch zu einer star­ken Emp­feh­lung füh­ren. Zur Wahl des Emp­feh­lungs­grads wur­den dar­über hin­aus zusätz­li­che Kri­te­ri­en ein­ge­führt, die even­tu­ell zu einer Auf- oder Abstu­fung füh­ren kön­nen: Kon­sis­tenz der Stu­di­en­ergeb­nis­se, kli­ni­sche Rele­vanz der End­punk­te und Effekt­stär­ken, das Nut­zen-Risi­ko-Ver­hält­nis, ethi­sche, recht­li­che, öko­no­mi­sche Erwä­gun­gen, Pati­en­ten­prä­fe­ren­zen sowie Anwend­bar­keit und Umsetz­bar­keit. Beim Exper­ten­kon­sens wird die Stär­ke des Kon­sen­ses unterschieden.

Die Leit­li­nie der SIO ver­wen­det eine modi­fi­zier­te Form der Emp­feh­lungs­gra­de der United Sta­tes Pre­ven­ti­ve Ser­vices Task Force (USPSTF), einem unab­hän­gi­gen Exper­ten­gre­mi­um in den USA, das vom Gesund­heits­mi­nis­te­ri­um unter­stützt wird. Bei einem Ver­gleich mit den Ori­gi­nal­emp­feh­lun­gen der USPSTF zeigt sich, dass die Modi­fi­ka­ti­on dar­in besteht, dass in der Leit­li­nie ein zusätz­li­cher Emp­feh­lungs­grad H ein­ge­führt wird, für Maß­nah­men, die mehr scha­den als nüt­zen. Die­se Maß­nah­men sind ursprüng­lich in der D‑Empfehlung mit­er­fasst. Als wei­te­re Kri­te­ri­en zur Klas­si­fi­zie­rung wer­den die Unter­schei­dung zwi­schen kli­ni­scher und sta­tis­ti­scher Signi­fi­kanz genannt, sowie das Abwer­ten von klei­nen Stu­di­en mit weni­ger als 100 Teilnehmenden.

Tabel­le 25: Emp­feh­lungs­gra­de der SIO-Leit­li­nie 2017267

Emp­feh­lungs­grad

Beschrei­bung

A

Emp­fiehlt die Maß­nah­me anzu­bie­ten. Es besteht hohe Sicher­heit, dass es einen beträcht­li­chen Net­to­nut­zen gibt.

B

Emp­fiehlt die Maß­nah­me anzu­bie­ten. Es besteht hohe Sicher­heit, dass es einen mode­ra­ten Net­to­nut­zen gibt oder die Sicher­heit ist mode­rat, dass es einen mode­ra­ten bis beträcht­li­chen Net­to­nut­zen gibt.

C

Emp­fiehlt die Maß­nah­me nur aus­ge­wähl­ten Pati­en­ten basie­rend auf ärzt­li­chem Urteil und Pati­en­ten­prä­fe­ren­zen anzu­bie­ten. Es besteht min­des­tens mode­ra­te Sicher­heit, dass der Nut­zen klein ist.

D

Emp­fiehlt die Maß­nah­me nicht anzu­wen­den. Es besteht mode­ra­te oder hohe Sicher­heit, dass die Maß­nah­me kei­nen Nut­zen bringt.

H

Emp­fiehlt die Maß­nah­me nicht anzu­wen­den. Es besteht mode­ra­te oder hohe Sicher­heit, dass der Scha­den den Nut­zen überwiegt.

I                      Die Evi­denz ist nicht beweiskräftig.

SIO = Socie­ty for Inte­gra­ti­ve Oncology.

  • 5.1.1.3 Leitlinien-Empfehlungen zur Misteltherapie

AWMF-Leitlinie

In der AWMF-Leit­li­nie ist als „pro­pa­gier­ter Ein­satz“ die „Anti­tu­mo­ra­le Wir­kung, Rezi­div­prä­ven­ti­on, Ver­bes­se­rung der Ver­träg­lich­keit der Che­mo­the­ra­pie“ genannt. Als Neben­wir­kun­gen wer­den genannt: All­er­gien und ein bei in vitro Stu­di­en auf­ge­tre­te­ner för­dern­der Effekt des Tumor­wachs­tums. Zu Inter­ak­tio­nen mit ande­ren The­ra­pien kann kei­ne Aus­sa­ge getrof­fen werden.

Das kon­sens­ba­sier­te State­ment lau­tet: „Eine Mis­tel­the­ra­pie ver­län­gert das Über­le­ben von Pati­en­tin­nen mit Mam­ma­kar­zi­nom nicht, eine Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät ist nach der­zei­ti­ger Daten­la­ge frag­lich.“9 Zwar gäbe es Hin­wei­se auf eine Stei­ge­rung der Lebens­qua­li­tät durch die Mis­tel­the­ra­pie, aber die Qua­li­tät der zugrun­de­lie­gen­den Stu­di­en sei zu gering.

Greenlee et al.

In der Leit­li­nie von Green­lee et al. (2017)268 sind die Zie­le der kli­ni­schen Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie die Stei­ge­rung der Lebens­qua­li­tät und der kör­per­li­chen Funk­tio­na­li­tät. Emp­foh­len wird, – basie­rend auf einem Exper­ten­kon­sens mit Evi­denz­grad C – die Gabe von Mis­tel­ex­trak­ten in Erwä­gung zu zie­hen, um auf kur­ze Sicht die Lebens­qua­li­tät zu erhö­hen. Lang­zeit­ef­fek­te, Inter­ak­tio­nen und die Toxi­zi­tät wur­den nur in der vor­her­ge­hen­den Ver­si­on der Leit­li­nie von Green­lee et al.268 adres­siert. Es wur­de der Hin­weis gege­ben, dass bei hohen Dosen von Mis­tel rever­si­ble Leber­to­xi­zi­tät auf­ge­tre­ten wäre. Die Evi­denz, die hier­für her­an­ge­zo­gen wur­de, war jedoch sehr beschränkt: Eine Pha­se-I-Stu­die269, in der ein gen­tech­nisch her­ge­stell­tes Mistel­lek­tin I (rVis­cu­min) ver­wen­det wur­de, das in der gegen­wär­ti­gen Mis­tel­the­ra­pie nicht ver­wen­det wird. In der Dis­kus­si­on wei­sen Green­lee et al. dar­auf hin, dass vor allem die nicht aus­rei­chen­de Evi­denz zu Inter­ak­tio­nen und Lang­zeit­ef­fek­ten dazu geführt hat, dass die Emp­feh­lung von Grad B (aus­rei­chend Evi­denz um die Inter­ven­ti­on zu unter­stüt­zen) auf Grad C (nicht aus­rei­chend Evi­denz für Ent­schei­dung für oder gegen Inter­ven­ti­on, aber Emp­feh­lung kann auf ande­ren Grün­den basie­ren) her­un­ter­ge­stuft wird. Die aktua­li­sier­te Fas­sung von 2017268 beinhal­tet kei­ne Infor­ma­tio­nen mehr zu Lang­zeit­ef­fek­ten oder zur Toxi­zi­tät der Misteltherapie.

Aktu­ell (Dezem­ber 2020) gibt es in Deutsch­land bereits eine neue Fas­sung (4.3) der inter­dis­zi­pli­nä­ren S3-Leit­li­nie für die Früh­erken­nung, Dia­gnos­tik, The­ra­pie und Nach­sor­ge des Mam­ma­kar­zi­noms36, in der aber sowohl die Evi­denz­grund­la­ge als auch die Emp­feh­lun­gen zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie unver­än­dert aus Fas­sung (4.0) von 2017 über­nom­men wurden.

Im Novem­ber 2020 ist eine vor­läu­fi­ge Kon­sul­ta­ti­ons­fas­sung der „S3-Leit­li­nie Kom­ple­men­tär­me­di­zin in der Behand­lung von onko­lo­gi­schen Pati­en­tIn­nen“50 für das öffent­li­che Stel­lung­nah­me­ver­fah­ren ver­öf­fent­licht wor­den. Die Inhal­te die­ser Leit­li­nie sind noch nicht end­gül­tig beschlos­sen und sie konn­te hier in den Ergeb­nis­teil nicht mehr ein­ge­schlos­sen wer­den. Sie wird jedoch in der Dis­kus­si­on berücksichtigt.

  • 5.1.2 Systematisches Literaturreview zu klinischen Studien zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit

Ins­ge­samt wer­den drei ran­do­mi­sier­te Stu­di­en mit ins­ge­samt 719 Teil­neh­men­den in die Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie ein­be­zo­gen139–141, 143. Nur zur Bewer­tung der Wirk­sam­keit zur Ziel­grö­ße krank­heits­frei­es Über­le­ben wur­den zwei wei­te­re Publi­ka­tio­nen zu einer der Stu­di­en zur Nach­be­ob­ach­tung nach fünf Jah­ren ein­ge­schlos­sen.142, 144 Für die Bewer­tung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie wer­den zusätz­lich die Behand­lungs­ar­me, die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie erhal­ten haben, aus vier Beob­ach­tung­s­tu­di­en129, 131, 145–149 mit 1.232 Teil­neh­me­rin­nen zur deskrip­ti­ven Dar­stel­lung der UAW der Mis­tel­the­ra­pie ein­ge­schlos­sen, ins­ge­samt also 1.951 Patientinnen.

In den fol­gen­den Kapi­teln wer­den zunächst die Ergeb­nis­se der ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit berich­tet, danach die Ergeb­nis­se zur Sicher­heit. Für alle ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en wer­den neben den Ergeb­nis­sen fol­gen­de Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka berich­tet: die Fra­ge­stel­lung und das Stu­di­en­de­sign (5.1.2.1.1 bezie­hungs­wei­se 5.1.2.2.1), die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on mit Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en (5.1.2.1.2 bezie­hungs­wei­se 5.1.2.2.2), die Inter­ven­ti­on und Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on (5.1.2.1.3 bezie­hungs­wei­se 5.1.2.2.3) und die pri­mä­ren und sekundären

Ziel­grö­ßen (5.1.2.1.4 bezie­hungs­wei­se 5.1.2.2.4). Für die RCT wird das Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al der Publi­ka­tio­nen anhand des Risk of Bias Tools (RoB) der Coch­ra­ne Col­la­bo­ra­ti­on bewer­tet. Die RoB-Tabel­len beinhal­ten sowohl die Ziel­grö­ßen für die Wirk­sam­keit als auch für die Sicher­heit (5.1.2.1.5). Für die ein­ar­mi­gen Beob­ach­tungs­stu­di­en zur Bewer­tung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie wer­den Loss-to-fol­low-up und Hin­wei­se auf selek­ti­ves Berich­ten beschrie­ben (5.1.2.2.5).

5 1.2.1 Eingeschlossene Primärstudien zur medizinischen Wirksamkeit

  • 5.1.2.1.1 Fragestellung und Studiendesign

Zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit wur­den nur RCT ein­ge­schlos­sen. Von den drei ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en wei­sen die bei­den Stu­di­en von Semi­gla­zov star­ke Ähn­lich­keit auf, da die ers­te Stu­die (Semi­gla­zov et al. (2004)139) eine Pilot- und Dosis­fin­dungs­stu­die zur zwei­ten Stu­die (Semi­gla­zov et al. (2006)140) ist. Die Ergeb­nis­se der drei­ar­mi­gen Stu­die von Trö­ger wur­den in vier Publi­ka­tio­nen ver­öf­fent­licht: der Isca­dor®-Arm im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe in Trö­ger et al. (2009 und 2012)141, 142 und der Helix­or® A‑Arm im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe in Trö­ger et al. (2014 und 2016)143, 144.

Tabel­le 26: Stu­di­en­de­sign der ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirksamkeit

Stu­die, Jahr

Rekru­tie­rung: Land (Anzahl Stu­di­en­zen­tren), Zeitraum

Stu­di­en­typ

Ver­blin­dung

Anzahl ran­do­mi­siert

Fol­low-up-Dau­er

Semi­gla­zov (2004)

Russ­land, Bul­ga­ri­en, Ukrai­ne (9); n. b.

RCT, 4‑armig

Ärz­te und Patientinnen

272

15 Wochen

Semi­gla­zov

Russ­land, Bulgarien,

RCT,

Ärz­te und

352

16 – 24 Wochen

(2006)

Ukrai­ne (6); n. b.

2‑armig

Pati­en­tin­nen

+ 2 Monate

Trö­ger (2009), (2014) (2012) (2016)

Ser­bi­en (1);

12.2005–02.2007

RCT, 3‑armig

Kei­ne

95

18 Wochen und 5 Jahre

n. b. = nicht beschrie­ben. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die, engl.: ran­do­mi­sed con­trol­led trial.

In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 wird unter­sucht, ob PS76A2, ein wäss­ri­ger stan­dar­di­sier­ter Mistel­lek­tinex­trakt, einen Ein­fluss auf die Lebens­qua­li­tät von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie nach dem CMF-Sche­ma hat. Die Stu­die ist eine vier­ar­mi­ge ran­do­mi­sier­te, pla­ce­bo­kon­trol­lier­te, dop­pel­blin­de Stu­die zur Dosis­fin­dung. Die Stu­di­en­ar­me bestehen aus drei ver­schie­de­nen Inter­ven­ti­ons­grup­pen und einer Kon­troll­grup­pe. Das Pla­ce­bo war in Aus­se­hen, Geruch und Ver­pa­ckung nicht von dem Ver­um zu unter­schei­den. In neun ver­schie­de­nen Stu­di­en­zen­tren in Russ­land, Bul­ga­ri­en und in der Ukrai­ne wur­den Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs rekru­tiert. Der Rekru­tie­rungs­zeit­raum ist nicht beschrie­ben. Die Rekru­tie­rung der Teil­neh­men­den muss­te vor dem ers­ten Zyklus der Che­mo­the­ra­pie abge­schlos­sen sein. 272 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wur­den ran­do­mi­siert auf die vier Stu­di­en­ar­me ver­teilt. Die Beob­ach­tungs­dau­er (Fol­low-up-Zeit) beträgt 15 Wochen – zwölf Wochen wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie und bis zum ers­ten Tag der drit­ten Woche nach der Che­mo­the­ra­pie. Spon­so­rin der Stu­die ist die dama­li­ge Her­stel­le­rin des Lek­ti­nol®-Mis­tel­ex­trakts, die MADAUS GmbH aus Köln, Deutschland.

Die zwei­te Stu­die von Semi­gla­zov et al.140, deren Ergeb­nis­se 2006 ver­öf­fent­licht wur­den, unter­sucht den Ein­fluss des Mis­tel­ge­samt­ex­trakts PS76A2, in der laut Vor­stu­die kli­nisch effek­ti­ven Dosis, auf die Lebens­qua­li­tät von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie. Ziel der Stu­die ist, die Ergeb­nis­se aus der ers­ten Stu­die zu bestä­ti­gen. Die Stu­die ist eine zwei­ar­mi­ge, ran­do­mi­sier­te, pla­ce­bo­kon­trol­lier­te, dop­pel­blin­de Stu­die. Das Pla­ce­bo war in Aus­se­hen, Geruch und Ver­pa­ckung nicht von dem Ver­um zu unter­schei­den. Für die Stu­die wur­de in sechs Stu­di­en­zen­tren in Russ­land, Bul­ga­ri­en und in der Ukrai­ne rekru­tiert. Der Rekru­tie­rungs­zeit­raum ist nicht beschrie­ben, allein dass die Rekru­tie­rung vor dem ers­ten Che­mo­the­ra­pie­zy­klus been­det sein muss­te. 352 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wur­den ran­do­mi­siert auf die zwei Stu­di­en­ar­me ver­teilt. Die Inter­ven­ti­ons- und Beob­ach­tungs­pha­se dau­ert zwi­schen 16 und 24 Wochen wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie, abhän­gig davon, wie vie­le Zyklen der Che­mo­the­ra­pie der Pati­en­tin ver­ab­reicht wur­den (zwi­schen vier und sechs Zyklen in einem Abstand von 28 Tagen). Nach Abschluss der Che­mo­the­ra­pie wird die Mis­tel­the­ra­pie für wei­te­re zwei Mona­te fort­ge­setzt. Auch die­se Stu­die ist, wie die Pilot­stu­die von 2004, durch die MADAUS GmbH in Köln finan­ziert, der Her­stel­le­rin der Studienmedikation.

Die Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 unter­sucht den Ein­fluss einer beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie, zusätz­lich zur Che­mo­the­ra­pie, auf die Lebens­qua­li­tät und die Häu­fig­keit von Neu­tro­pe­nie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Die drei­ar­mi­ge Stu­die ist ein RCT, das jedoch nicht pla­ce­bo-kon­trol­liert und somit nicht ver­blin­det ist. Die Pati­en­ten im ers­ten Arm erhiel­ten Isca­dor®, die im zwei­ten Arm Helix­or® A, und der drit­te Arm stell­te die Kon­troll­grup­pe ohne Mis­tel­ex­trakt dar. Über die bei­den akti­ven Behand­lungs­ar­me im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe wird getrennt in zwei Publi­ka­tio­nen berich­tet. Die Rekru­tie­rung wur­de im Stu­di­en­zen­trum in Bel­grad, Ser­bi­en, durch­ge­führt. Alle Pati­en­tin­nen, die zwi­schen Dezem­ber 2005 und Febru­ar 2007 am Insti­tut für Onko­lo­gie und Radio­lo­gie am natio­na­len Krebs­for­schungs­zen­trum in Ser­bi­en behan­delt wur­den, wur­den auf Eig­nung für die Stu­die über­prüft. 95 Pati­en­tin­nen wur­den ran­do­mi­siert auf die drei Stu­di­en­ar­me ver­teilt. Die Beob­ach­tungs­dau­er liegt bei 18 Wochen und setzt sich zusam­men aus 15 Wochen wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie und einer sieb­ten Erhe­bung drei Wochen nach dem letz­ten Che­mo­the­ra­pie­zy­klus. Der Isca­dor®-Arm der Stu­die wur­de finan­zi­ell unter­stützt von der Gesell­schaft für Krebs­for­schung (Arle­sheim, Schweiz), einem Ver­ein, der sich unter ande­rem mit der Ent­wick­lung von Mis­tel­prä­pa­ra­ten zur Krebs­be­hand­lung befasst. Spon­sor für den Helix­or® A‑Arm war die Helix­or® Heil­mit­tel GmbH & Co. KG (Rosen­feld, Deutschland).

Die Publi­ka­tio­nen von Trö­ger et al. (2012 und 2016)142, 144 sind Fol­ge­pu­bli­ka­tio­nen der Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143, die das krank­heits­freie Über­le­ben nach fünf Jah­ren Nach­be­ob­ach­tung nach Ran­do­mi­sie­rung aus jeweils einem der akti­ven Stu­di­en­ar­me im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe berichten.

Die sta­tis­ti­sche Ana­ly­se ist bei allen drei Stu­di­en eine Intention-to-treat-Analyse.

Tabel­le 27: Stu­di­en zur medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit: Sta­tis­ti­sche Analyse

Stu­die, Jahr

Sta­tis­ti­sche Analyse

Semi­gla­zov (2004)

Inten­ti­on-to-tre­at und zusätz­lich eine Kova­ri­anz­ana­ly­se mit Base­line-Mes­sung als Kova­ria­te, da zu Beginn der Stu­die trotz Ran­do­mi­sie­rung eine Ungleich­ver­tei­lung der Teil­neh­men­den bezüg­lich der GLQ-8-Sum­me vorliegt

Semi­gla­zov (2006)

Inten­ti­on-to-tre­at

Trö­ger (2009), (2014)

Inten­ti­on-to-tre­at

Trö­ger (2012), (2016)

Inten­ti­on-to-tre­at

Inten­ti­on to tre­at: Zuord­nung auch der Stu­di­en­ab­bre­cher und Pati­en­ten, die die Behand­lungs­grup­pen gewech­selt haben wie zum Zeit­punkt der Randomisierung.

Per pro­to­col: Nur Per­so­nen, die so behan­delt wur­den wie im Pro­to­koll vor­ge­se­hen, wer­den ent­spre­chend der ran­do­mi­sier­ten Grup­pe in die Aus­wer­tung eingeschlossen.

GLQ‑8 = Glo­bal Life Quality.

  • 5.1.2.1.2 Studienpopulation

In Tabel­le 28 wer­den die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en der RCT zur Bewer­tung der Wirk­sam­keit der Mis­tel­the­ra­pie, unter­glie­dert nach den ein­zel­nen Stu­di­en, genannt. Die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en für Semi­gla­zov et al. (2004) und Semi­gla­zov et al. (2006) sind iden­tisch, da sich die Ziel­po­pu­la­ti­on von der Dosis­fin­dungs­stu­die zur Haupt­stu­die nicht geän­dert hat. Die Stu­di­en­po­pu­la­tio­nen der bei­den Stu­di­en sind unab­hän­gig von­ein­an­der und über­schnei­den sich nicht.

Stu­die, Jahr

Ein- und Ausschlusskriterien

Semi­gla­zov (2004)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on: pT1-T3, N0‑N+ (0–10 posi­ti­ve Lymph­kno­ten) M0

  • - Alter: 18 bis 55 Jah­re (prä- und postmenopausal)

  • - Ope­ra­ti­on

  • - Che­mo­the­ra­pie nach dem CMF-Schema

  • - Min­des­tens 7 Jah­re Schulbildung

  • - Rekru­tie­rung der Teil­neh­men­den muss vor dem ers­ten Zyklus der Che­mo­the­ra­pie abge­schlos­sen sein

Aus­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Teil­nah­me an ande­rer Stu­die oder bereits The­ra­pie mit Mistelextrakt

  • - Meta­sta­sen oder Zweit­tu­mor zu Studienbeginn

  • - Unver­träg­lich­keit gegen­über Pro­te­inen und Mistelextrakten

  • - Zeit­raum zwi­schen Ope­ra­ti­on und Che­mo­the­ra­pie > 4 Wochen

  • - Geplan­te Hor­mon­the­ra­pie oder Bestrah­lung > 60 Gray

  • - Rele­van­te Begleit­erkran­kung, chro­ni­sche, pro­gres­si­ve Infektionen

  • - Alkohol‑, Niko­tin oder Dro­gen­miss­brauch: > 50 g Ethanol/​Tag, > 20 Zigaretten/​Tag

  • - Schwan­ger­schaft, Stillzeit

  • - Zusätz­li­che Ste­ro­id­the­ra­pien (außer am Tag der intra­ve­nö­sen Che­mo­the­ra­pie) oder bio­lo­gi­sche Respon­se Modifiers

  • - Rekru­tie­rung nach Beginn der Che­mo­the­ra­pie, z. B. wäh­rend des ers­ten Zyklus

Semi­gla­zov (2006)

Iden­tisch zu Semi­gla­zov (2004)

Trö­ger (2009), (2014), (2012), (2016)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on: pT1-T3, N0-N2; M0

  • - KPI >= 60 %

  • - Alter: älter als 18 Jahre

  • - Ope­ra­ti­on

  • - Ver­ord­nung von sechs Zyklen Che­mo­the­ra­pie nach dem CAF-Schema

Aus­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Meta­sta­sen

  • - Leber­funk­ti­ons­stö­rung: SGOT und SGPT höher als das 2,5‑fache des obe­ren Schwel­len­werts der jewei­li­gen Insti­tu­ti­on, Hepatitis

  • - Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: Krea­ti­nin > 2mg %, Niereninsuffizienz

  • - Kno­chen­marks­funk­ti­ons­stö­rung: Leu­ko­zy­ten < 3.000/mm3, Throm­bo­zy­ten

< 100.000/mm3 im Serum; Gabe von Immun­sti­mu­lan­ti­en oder Immun­sup­pres­si­va (außer gegen Übel­keit und Erbrechen)

  • - Geplan­te Hor­mon­the­ra­pie oder Bestrahlung

  • - Rele­van­te Begleit­erkran­kung, phy­sisch oder psy­chisch, schwe­re Depres­si­on, schwe­re Infektion

  • - Alko­hol- oder Drogenmissbrauch

  • - Schwan­ger­schaft, Stillzeit

CAF = Cyclo­phos­pha­mid, Adria­my­cin und 5‑Fluorouracil. CMF = Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil. KPI = Kar­nof­sky Per­for­mance Index. TNM = T: Tumor, N: Nodus, M: Meta­sta­sen. SGOT = Serum-Glut­amat-Oxal­ace­tat-Tran­sami­na­se. SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase.

Die Ein­schluss­kri­te­ri­en der Stu­di­en sind ver­gleich­bar. Das Alter der gewünsch­ten Ziel­po­pu­la­ti­on beginnt bei 18 Jah­ren. Semi­gla­zov et al.139, 140 haben als Alters­ober­gren­ze 55 Jah­re vor­ge­se­hen und set­zen min­des­tens sie­ben Jah­re Schul­bil­dung vor­aus. Außer­dem muss die Pati­en­tin in der Lage sein, den Fra­ge­bo­gen selbst­stän­dig aus­zu­fül­len. Trö­ger et al. beschrän­ken das Alter nach oben nicht, jedoch müs­sen die Pro­ban­din­nen min­des­tens einen KPI von 60 % errei­chen. Ein KPI von 60 % ent­spricht der Beschrei­bung: „Benö­tigt gele­gent­lich frem­de Hil­fe, kann die meis­ten per­sön­li­chen Ange­le­gen­hei­ten selbst erle­di­gen“.20

Eine Ope­ra­ti­on und die Indi­ka­ti­on für eine Che­mo­the­ra­pie nach dem gefor­der­ten The­ra­pie­sche­ma ‑CMF bei Semi­gla­zov et al.139, 140 und CAF bei Trö­ger et al.141, 143 (CAF = Cyclophosphamid,

Adria­my­cin und 5‑Fluorouracil, CMF = Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil) – sind für alle Stu­di­en Einschlusskriterium.

Alle drei Stu­di­en schlie­ßen Pati­en­tin­nen mit Meta­sta­sen und beein­träch­ti­gen­den Vor­er­kran­kun­gen, Schwan­ger­schaft und Still­zeit oder Alko­hol- oder Dro­gen­kon­sum aus und fokus­sie­ren auf die Tumor­klas­si­fi­ka­tio­nen T1 bis T3, d. h. ein inva­si­ver Tumor muss vor­lie­gen. Des Wei­te­ren müs­sen vor Stu­di­en­be­ginn eine Ope­ra­ti­on erfolgt und eine Che­mo­the­ra­pie geplant sein. Pati­en­tin­nen, die eine Hor­mon­the­ra­pie oder Bestrah­lung erhal­ten, wer­den ausgeschlossen.

  • 5.1.2.1.3 Intervention und Vergleichsintervention

Für alle drei Stu­di­en sind eine ope­ra­ti­ve Ent­fer­nung des Tumors und eine Indi­ka­ti­on zur Che­mo­the­ra­pie Vor­aus­set­zun­gen für die Stu­di­en­teil­nah­me und eine zusätz­li­che Bestrah­lung oder Hor­mon­the­ra­pie ein Aus­schluss­grund. Die Stan­dard­the­ra­pie ist im RCT-Set­ting vor­de­fi­niert und jeweils für alle Stu­di­en­ar­me die­sel­be. In Tabel­le 29 sind sämt­li­che Inter­ven­ti­ons­for­men im Rah­men der Stu­die mit Nen­nung der Wirk­stof­fe in der jeweils ver­wen­de­ten Dosis beschrieben.

Tabel­le 29: Inter­ven­ti­on und Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on der Studien

Stu­die, Jahr

Stan­dard­the­ra­pie

Intervention/​Form der

Mis­tel­the­ra­pie

Ver­gleichs­the­ra­pie

Zusätz­li­che Therapie

Semi­gla­zov (2004)

Ope­ra­ti­on + adju­van­te CMF-Che­mo­the­ra­pie i. v.

C: 500 mg/​m2,

M: 40 mg/​m2, 5‑FU: 600 mg/​m2;

4 Zyklen

Lek­ti­nol® 0,5 ml,

10, 30 oder 70 ng ML pro ml, 2 x pro Woche s. c., am 1.

und 4. Tag des Zyklus über 15 Wochen

Pla­ce­bo 2 x pro

Woche

Anti­eme­ti­sche The­ra­pie 10 mg Dexa­me­tha­son i. v. und 10 mg Meto­clo­p­ra­mid per os

Semi­gla­zov (2006)

Ope­ra­ti­on + adju­van­te CMF-Che­mo­the­ra­pie i. v. C: 600 mg/​m2, M: 40 mg/​m2, 5‑FU: 600 mg/​m2;

4 bis 6 Zyklen

Lek­ti­nol® 0,5ml,

30 ng ML pro ml,

2 x pro Woche s. c., am 1. und 4. Tag des Zyklus über 15 Wochen par­al­lel zur Che­mo­the­ra­pie und

zusätz­lich 2 Mona­te nach der Chemotherapie

Pla­ce­bo 2 x pro Woche

Anti­eme­ti­sche The­ra­pie 10 mg Dexa­me­tha­son i. v. und 10 mg Meto­clo­p­ra­mid per os

Trö­ger (2009), (2014), (2012), (2016)

Ope­ra­ti­on + CAF Che­mo­the­ra­pie i. v. C: 500 mg/​m2, A: 50 mg/​m2, 5‑FU: 500 mg/​m2;

6 Zyklen

Isca­dor®

Auf­do­sie­rungs­pha­se:

3 x pro Woche: 2x 0,01 mg, 2

x 0,1 mg, 11 x 1 mg, 8 x

2 mg;

Erhal­tungs­pha­se:

5 mg 3 x pro Woche;

Helix­or® A

Auf­do­sie­rungs­pha­se:

3 x 1 mg, 3 x 5 mg,

3 x 10 mg, 3 x 20 mg,

3 x 30 mg;

Erhal­tungs­do­sis: 50 mg 3 x pro Woche*

Nur

Stan­dard­the­ra­pie

Anti­eme­ti­sche The­ra­pie Ond­an­se­tron­chlo­rid 8 mg, Dexa­me­tha­son 8 mg und Ranit­i­din 50 mg

Trö­ger (2012), (2016)

Zusätz­li­che The­ra­pie nach der Inter­ven­ti­ons­pha­se von 18 Wochen Strah­len­the­ra­pie Hor­mon­the­ra­pie Tras­tu­zu­mab Docetaxel

A = Adria­my­cin, Wirk­stoff Dox­oru­bicin. C = Cyclo­phos­pha­mid. CAF = Cyclo­phos­pha­mid, Adria­my­cin und 5‑Fluorouracil.

CMF = Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil. i. v. = Intra­ve­nös. M = Metho­tre­xat. ML = Mistel­lek­tin. per os = Durch den Mund. s. c. = Sub­ku­tan. 5‑FU = 5‑Fluorouracil.

mg/​m2: Mil­li­gramm des Wirk­stoffs pro Qua­drat­me­ter Körperoberfläche.

* abwei­chend zu Trö­ger et al. (2014) wird in Trö­ger (2016) als maxi­ma­le Dosis für Helix­or® 100 mg 3 x wöchent­lich angegeben.

Im fol­gen­den Abschnitt wer­den die Inter­ven­tio­nen der Stu­di­en für jede Stu­die ein­zeln in der­sel­ben Rei­hen­fol­ge berich­tet: Ope­ra­ti­on, Che­mo­the­ra­pie, anti­eme­ti­sche The­ra­pie und Misteltherapie.

In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 ist bei allen Pati­en­tin­nen vor der Che­mo­the­ra­pie eine Ope­ra­ti­on erfolgt, jedoch wur­de bei man­chen Pati­en­tin­nen nicht die gesam­te Brust­drü­se ent­fernt, son­dern nur eine Teil­ent­fer­nung der Brust­drü­se durch­ge­führt, um die Brust zu erhal­ten. Unter­schie­den wird in der Publi­ka­ti­on zwi­schen voll­stän­di­ger oder ein­fa­cher Mas­tek­to­mie (als einer Grup­pe) und der par­ti­el­len Mas­tek­to­mie als zwei­ter Grup­pe. Eine voll­stän­di­ge oder ein­fa­che Mas­tek­to­mie erhiel­ten: 65 Pati­en­tin­nen (92,9 %) der Kon­troll­grup­pe, 60 Pati­en­tin­nen (89,6 %) der Grup­pe mit nied­ri­ger Dosis, 59 Pati­en­tin­nen (88,1 %) der Grup­pe mit mitt­le­rer Dosis und 75 Pati­en­tin­nen (83,8 %) der Grup­pe mit hoher Dosis. Eine par­ti­el­le Mas­tek­to­mie ist deut­lich sel­te­ner durch­ge­führt wor­den: bei fünf Pati­en­tin­nen (7,1 %) der Kon­troll­grup­pe, sie­ben Pati­en­tin­nen (10,4 %) der Nied­rig­do­sis­grup­pe, acht Pati­en­tin­nen (11,9 %) der Grup­pe mit mitt­le­rer Dosis und elf Per­so­nen (16,2 %) aus der Hoch­do­sis­grup­pe. Die Stu­di­en­in­ter­ven­ti­on star­tet erst nach der Operation.

Alle Teil­neh­me­rin­nen der Stu­die erhal­ten als adju­van­te Stan­dard­the­ra­pie eine Che­mo­the­ra­pie nach dem CMF-Sche­ma, bestehend aus vier Zyklen in einem Vier-Wochen-Inter­vall. Die Wirk­stof­fe der CMF-Che­mo­the­ra­pie sind: 500 mg/​m2 Cyclo­phos­pha­mid, 40 mg/​m2 Metho­tre­xat und 600 mg/​m2 5‑Fluorouracil. Die Wirk­stof­fe wer­den den Pati­en­tin­nen am ers­ten und ach­ten Tag des Zyklus intra­ve­nös inji­ziert. Die Che­mo­the­ra­pie ist nach zwölf Wochen been­det. Im Anschluss fol­gen drei Wochen, in denen die Pati­en­tin­nen nur noch die Mis­tel­the­ra­pie bezie­hungs­wei­se das Pla­ce­bo erhal­ten. Zusätz­lich wird den Pati­en­tin­nen eine anti­eme­ti­sche The­ra­pie ver­ab­reicht, um die Ver­träg­lich­keit der Zyto­sta­ti­ka zu ver­bes­sern indem Übel­keit und Erbre­chen ver­rin­gert wer­den. Die Pati­en­tin­nen erhal­ten dafür 10 mg Dexa­me­tha­son intra­ve­nös und vier Dosen mit je 10 mg Meto­clo­p­ra­mid, oral, am Tag der Chemotherapie.

Die drei Inter­ven­ti­ons­ar­me mit Mis­tel­the­ra­pie erhal­ten jeweils unter­schied­li­che Kon­zen­tra­tio­nen des­sel­ben Mis­tel­ex­trakts „Lek­ti­nol®“, ein auf Mistel­lek­tin stan­dar­di­sier­ter Mis­tel­ex­trakt. Der vier­te Stu­di­en­arm, die Kon­troll­grup­pe, erhält ein Pla­ce­bo, das in Geruch, Aus­se­hen und Ver­pa­ckung nicht vom Mis­tel­prä­pa­rat zu unter­schei­den ist und iden­tisch ange­wen­det wird. Über einen Zeit­raum von 15 auf­ein­an­der­fol­gen­den Wochen wer­den den Teil­neh­me­rin­nen zwei­mal pro Woche 0,5 ml der Stu­di­en­me­di­ka­ti­on sub­ku­tan ver­ab­reicht. Die Gabe der Mis­tel­ex­trak­te dau­ert drei Wochen län­ger als die Che­mo­the­ra­pie, die nach zwölf Wochen (vier Zyklen) been­det ist. Die Ver­gleichs­the­ra­pie besteht aus der Stan­dard­the­ra­pie und der Gabe eines Pla­ce­bos, das in Aus­se­hen, Geruch und Ver­pa­ckung nicht von dem Ver­um, dem wäss­ri­gen Mis­tel­ex­trakt, unter­schie­den wer­den konnte.

Auch bei Semi­gla­zov et al. (2006)140 wur­den alle Pati­en­tin­nen ope­riert, jedoch wird wie in Semi­gla­zov et al. (2004) nicht bei allen Pati­en­tin­nen ver­gleich­bar viel Gewe­be ent­fernt. Eine radi­ka­le oder ein­fa­che Mas­tek­to­mie haben 145 Pati­en­tin­nen (82,4 %) aus der Inter­ven­ti­ons- und 143 Pati­en­tin­nen (81,3 %) der Kon­troll­grup­pe erhal­ten. 31 Per­so­nen (17,6 %) aus der Lek­ti­nol®-Grup­pe und 33 Pati­en­tin­nen (18,8 %) aus der Kon­troll­grup­pe wird nur ein Teil der Brust­drü­se entnommen.

Die adju­van­te Stan­dard­the­ra­pie ist eine Che­mo­the­ra­pie nach dem CMF-Sche­ma, bestehend aus 600 mg/​m2 Cyclo­phos­pha­mid, 40 mg/​m2 Metho­tre­xat und 600 mg/​m2 5‑Fluorouracil, das den Pati­en­tin­nen am ers­ten und ach­ten Tag des Zyklus intra­ve­nös inji­ziert wird. Die Pati­en­tin­nen erhal­ten zwi­schen vier und sechs Zyklen der Che­mo­the­ra­pie. Ein Zyklus hat 28 Tage. Somit dau­er­te die Che­mo­the­ra­pie zwi­schen 16 und 24 Wochen. Pati­en­tin­nen erhal­ten am Tag der Che­mo­the­ra­pie als anti­eme­ti­sche The­ra­pie 10 mg Dexa­me­tha­son intra­ve­nös und vier­mal am Tag 10 mg Meto­clo­p­ra­mid oral.

Das ver­wen­de­te Mis­tel­prä­pa­rat ist Lek­ti­nol®. In Semi­gla­zov et al. (2006)140 wird eine Inter­ven­ti­ons- mit einer Kon­troll­grup­pe ver­gli­chen. Die ver­wen­de­te Dosis ist 30 ng Mistel­lek­tin pro ml, weil die­se in der Stu­die von Semi­gla­zov (2004)139 die bes­te Wirk­sam­keit und Ver­träg­lich­keit zeig­te. Das Pla­ce­bo hat ein iden­ti­sches Erschei­nungs­bild in Far­be, Geruch und Ver­pa­ckung, sodass die­ses nicht vom Mis­tel­prä­pa­rat zu unter­schei­den ist. 0,5 ml der Mis­tel­ex­trak­te bezie­hungs­wei­se des Pla­ce­bos wer­den zwei­mal pro Woche, immer am ers­ten und am vier­ten Tag der Woche, gege­ben. Falls der Tag mit der Che­mo­the­ra­pie zusam­men­trifft wird der Mis­tel­ex­trakt vor der Che­mo­the­ra­pie inji­ziert. Die Gabe der Mis­tel­ex­trak­te erfolgt über 16 bezie­hungs­wei­se 24 auf­ein­an­der­fol­gen­den Wochen, abhän­gig davon ob vier oder sechs Zyklen Che­mo­the­ra­pie gege­ben wer­den. Die Mis­tel­ex­trak­te bezie­hungs­wei­se das Pla­ce­bo wer­den auch wäh­rend der zwei Zyklen nach der Che­mo­the­ra­pie ver­ab­reicht. Für den HTA-Bericht wird die Beob­ach­tungs­pha­se von zwei Mona­ten nach der Che­mo­the­ra­pie, in der nur eine Mis­tel­the­ra­pie ver­ab­reicht wird, nur für die Bewer­tung der uner­wünsch­ten Wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie ver­wen­det, nicht jedoch für die Bewer­tung der Lebens­qua­li­tät, weil die pri­mä­re Ziel­grö­ße der Stu­die die Ver­än­de­rung von der Base­line-Erhe­bung bis zum Zeit­punkt nach 15 Wochen ist.

Für die Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 wur­den nur Pati­en­tin­nen rekru­tiert, die bereits ope­riert waren und im Anschluss eine adju­van­te Che­mo­the­ra­pie mit sechs Zyklen nach dem CAF-Sche­ma ver­ord­net bekom­men haben. Die ver­wen­de­ten Zyto­sta­ti­ka sind: Cyclo­phos­pha­mid (500 mg/​m2), Adria­my­cin (50 mg/​m2) und 5‑Fluorouracil (500 mg/​m2). Ein Zyklus dau­ert drei Wochen. Zusätz­lich bekom­men alle Pati­en­tin­nen vor jedem CAF-Zyklus eine anti­eme­ti­sche The­ra­pie am Tag der Che­mo­the­ra­pie. Sie besteht aus 8 mg Ond­an­se­tron­chlo­rid, 8 mg Dexa­me­tha­son und 50 mg Ranit­i­din, jeweils als Ein­zel­do­sis ver­ab­reicht. Wei­te­re The­ra­pien sind nicht erlaubt. Außer einer aus­ge­schie­de­nen Pati­en­tin aus der Kon­troll­grup­pe haben alle Teil­neh­me­rin­nen die geplan­ten sechs Zyklen der CAF-Che­mo­the­ra­pie erhalten.

Die drei­ar­mi­ge Stu­die von Trö­ger (2009, 2012, 2014 und 2016) ver­gleicht die bei­den Mis­tel­ex­trak­te Isca­dor® und Helix­or® mit einer Kon­troll­grup­pe. Par­al­lel zur Che­mo­the­ra­pie wur­den die Mis­tel­ex­trak­te über 18 Wochen von den Pati­en­tin­nen drei­mal pro Woche selbst inji­ziert. Die Dosis der Mis­tel­ex­trak­te wird nach Her­stel­ler­emp­feh­lun­gen schritt­wei­se auf­do­siert bis die Erhal­tungs­do­sis erreicht ist. Die Dosen in der Auf­do­sie­rungs­pha­se sind für Isca­dor®: 2 x 0,01 mg, 2 x 0,1 mg, 11 x 1 mg, 8 x 2 mg. Danach wird die Erhal­tungs­do­sis von 5 mg 3 x pro Woche gehal­ten. Die Kon­zen­tra­ti­on für Helix­or® ist in der Auf­do­sie­rungs­pha­se: 3 x 1 mg, 3 x 5 mg, 3 x 10 mg, 3 x 20 mg, 3 x 30 mg. Die Erhal­tungs­do­sis beträgt 50 mg. Wenn dosis­ab­hän­gi­ge Ent­zün­dun­gen an der Injek­ti­ons­stel­le auf­tra­ten und 5 cm Durch­mes­ser über­stie­gen, wur­de die Dosis redu­ziert oder die Mis­tel­the­ra­pie unter­bro­chen, bis die Reak­tio­nen wie­der abge­klun­gen waren.

Die Stu­di­en­me­di­ka­tio­nen mit den Mis­tel­ex­trak­ten in Koch­salz­lö­sung in unter­schied­li­chen Kon­zen­tra­tio­nen, wur­den von der WELEDA® AG bezie­hungs­wei­se von der Helix­or® Heil­mit­tel GmbH & Co. KG her­ge­stellt. Die Pati­en­tin­nen erhiel­ten zu Beginn der Stu­die Schu­lun­gen, wie sie sich die Mis­tel­ex­trak­te selbst inji­zie­ren kön­nen. Die Kon­troll­grup­pe erhielt nur die Stan­dard­the­ra­pie, kein Placebo.

Nach den 18 Wochen der Inter­ven­ti­ons­zeit und dem Ende der Ziel­grö­ßen­er­he­bung zu Lebens­qua­li­tät und UAW erhiel­ten die Pati­en­tin­nen in den drei Stu­di­en­ar­men zum Teil wei­te­re The­ra­pien, die das krank­heits­freie Über­le­ben beein­flus­sen kön­nen: Strah­len­the­ra­pie, anti­hor­mo­nel­le The­ra­pie mit Tam­oxi­fen, The­ra­pie mit Tras­tu­zu­mab oder Docetaxel.

  • 5.1.2.1.4 Zielgrößen

In Tabel­le 30 ist eine voll­stän­di­ge Lis­te der pri­mä­ren und sekun­dä­ren Ziel­grö­ßen, wie in den Stu­di­en zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit ange­ge­ben. Ziel­grö­ßen, die im Rah­men des HTA-Berichts für die Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit und Sicher­heit rele­vant sind, wer­den in Tabel­le 31 noch sepa­rat zusammengefasst.

Tabel­le 30: Pri­mä­re und sekun­dä­re Ziel­grö­ßen der Studien

Stu­die und Jahr

Ziel­grö­ßen

Semi­gla­zov (2004)

Pri­mä­re Zielgrößen:

  • - glq‑8 Bewertungsskala

  • - spit­zer-ana­logska­la (selbst auszufüllen)

Sekun­dä­re Zielgrößen:

  • - eortc-qlq C‑30

  • - Häma­to­lo­gi­sche Faktoren

  • - Ein­nah­me von anti­eme­ti­schen und anal­ge­ti­schen Arzneimitteln

  • - Anzahl der Krankenhaustage

  • - Uner­wünsch­te Nebenwirkungen

  • - Sicher­heits­re­le­van­te Labortests

Semi­gla­zov (2006)

Pri­mä­re Zielgrößen:

Lebens­qua­li­tät: Ver­än­de­rung von 3 FACT-G-Sub­s­ka­len (phy­si­sches, emo­tio­na­les und funk­tio­nel­les Wohlbefinden)

Sekun­dä­re Zielgrößen:

  • - glq‑8 Bewer­tungs­ska­la (Glo­bal Life Quality)

  • - spitzer-analogskala

  • - Häma­to­lo­gi­sche Effektivitätsvariablen

  • - Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen (Reak­tio­nen an der Einstichstelle)

  • - Sicher­heits­re­le­van­te Labortests

Trö­ger (2009), (2014)

Pri­mä­re Zielgrößen:

  • - Neutropenie

  • - Lebens­qua­li­tät (eortc-qlq-c30-fra­ge­bo­gen)

Sekun­dä­re Ziel­grö­ßen (nicht als Ziel­grö­ßen definiert):

  • - Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen (über Befra­gung der Patientinnen)

  • - Laborparameter

Trö­ger (2012), (2016)

Post-hoc-Ana­ly­se

Krank­heits­frei­es Über­le­ben nach 5 Jahren

  • - Ohne Rezidiv

  • - Ohne Metastasen

EORTC = Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer. FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral. GLQ‑8 = Glo­bal Life Quality.

Die Mes­sung der Lebens­qua­li­tät der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs stellt bei allen drei Stu­di­en min­des­tens eine der pri­mä­ren Ziel­grö­ßen dar. Eine Rei­he an zusätz­li­chen sekun­dä­ren Ziel­grö­ßen wird von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 erho­ben, um die Wir­kung und Ver­träg­lich­keit der Mis­tel­the­ra­pie zusätz­lich über Labor­tests zu häma­to­lo­gi­schen und immu­no­lo­gi­schen Para­me­tern zu beschrei­ben. Trö­ger et al.141, 143 berich­ten als Ziel­grö­ßen nur den Lebens­qua­li­täts­fra­ge­bo­gen EORTC-QLQ-C30 und Neu­tro­pe­nie, schrei­ben jedoch im Text zur Bewer­tung der Sicher­heit, dass sie die Pati­en­tin­nen zu UAW befra­gen und bei jedem Besuch Labor­tests erhe­ben und die Ergeb­nis­se ana­ly­sie­ren. In der Fol­low-up Erhe­bung nach fünf Jah­ren142, 144 wird das krank­heits­freie Über­le­ben ana­ly­siert. Die Pati­en­tin­nen kom­men ein­mal jähr­lich zur Nach­sor­ge­un­ter­su­chung, in der das Auf­tre­ten von Rezi­di­ven oder Meta­sta­sen kon­trol­liert wird. Sobald eines der bei­den Ereig­nis­se auf­ge­tre­ten ist, schei­den die Pati­en­tin­nen aus der Stu­die aus.

In Tabel­le 31 sind die im Metho­den­teil für die Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit defi­nier­ten Ziel­grö­ßen der Stu­di­en in einer Über­sichts­ta­bel­le zusam­men­ge­fasst. Zudem sind die Mess­in­stru­men­te genannt, die in den Stu­di­en zur Lebens­qua­li­täts­mes­sung ver­wen­det wer­den. Für Ziel­grö­ßen, die mit einem „x“ bewer­tet wer­den, sind Ergeb­nis­se für den HTA-Bericht ver­wert­bar berich­tet. Die Ergeb­nis­se wer­den im Abschnitt 5.1.2.1.8 aus­führ­lich dargestellt.

Tabel­le 31: Auf­lis­tung der rele­van­ten End­punk­te nach Studien

Semi­gla­zov (2004)

Semi­gla­zov (2006)

Trö­ger (2009), (2014)

Trö­ger (2012), (2016)

Pri­mä­re Zielgrößen

Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie (Fati­gue, Übel­keit, Schmerzen)

x

x

x

HRQOL

x

x

x

-

EORTC-QLQ-C-30 (Mit Unterskalen)

*

-

x

-

FACT‑G Score

-

x

-

-

GLQ‑8 Bewer­tungs­ska­la

x

x

-

-

Spit­zer-Ana­logska­la

x

x

-

-

Sekun­dä­re Zielgrößen

Gesamt­über­le­ben

-

-

-

-

Pro­gres­si­ons­frei­es Überleben

-

-

-

x

x Daten wer­den berich­tet und sind verwertbar.

* Ergeb­nis­se wer­den in Text­form berich­tet, sind aber nicht für die Bewer­tung der Wirk­sam­keit verwertbar.

- Es wer­den kei­ne Daten berichtet.

EORTC = Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer. FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral. GLQ‑8 = Glo­bal Life Quality.

In den ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit wer­den nicht alle der in den For­schungs­fra­gen des HTA in Kapi­tel 2.1 adres­sier­ten Ziel­grö­ßen unter­sucht, jedoch konn­ten Ergeb­nis­se zur HRQOL, zu den UAW der Stan­dard­the­ra­pie und zum pro­gres­si­ons­frei­en Über­le­ben berich­tet wer­den. Vier ver­schie­de­ne Instru­men­te zur Mes­sung der Lebens­qua­li­tät wer­den ver­wen­det. Der FACT-G-Score wird nur in Semi­gla­zov et al. (2006)140 abge­fragt. Die GLQ-8-Bewer­tungs­ska­la und die Spit­zer-Ana­logska­la wer­den bei­de sowohl in Semi­gla­zov et al. (2004)139 als auch in Semi­gla­zov et al. (2006)140 als Mess­in­stru­ment für die Lebens­qua­li­tät ver­wen­det. Der EORTC-QLQ-C30-Fra­ge­bo­gen ist sowohl in der Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 als auch bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 als Ziel­grö­ße auf­ge­führt, jedoch wer­den die Ergeb­nis­se nur für die drei Stu­di­en­ar­me der Trö­ger-Stu­die ver­wert­bar berichtet.

Die Mes­sung der Ziel­grö­ßen zur Lebens­qua­li­tät mit dem Zeit­punkt der Erhe­bung ist in allen Stu­di­en klar beschrie­ben. In der Publi­ka­ti­on von Semi­gla­zov et al. (2004)139 wird berich­tet, dass die im Ori­gi­nal eng­lisch­spra­chi­gen Ska­len (GLQ‑8 und Spit­zer-Ana­logska­la) vor der Ver­wen­dung in die bul­ga­ri­sche und rus­si­sche Spra­che über­setzt wur­den. Um sicher zu stel­len, dass die Pati­en­tin­nen die Fra­ge­stel­lun­gen rich­tig ver­ste­hen, stan­den Onko­lo­gen zur Ver­fü­gung, die bei­de Spra­chen flie­ßend beherr­schen. Der Erhe­bungs­pro­zess der Daten zur Lebens­qua­li­tät erfolgt nach vor­ab strikt fest­ge­leg­tem Ablauf. Die Pati­en­tin­nen fül­len die Ska­len zu sechs ver­schie­de­nen Zeit­punk­ten im Stu­di­en­zen­trum aus. Erhe­bungs­zeit­punk­te sind: zu Beginn jedes CMF-Zyklus vor der Gabe der Che­mo­the­ra­pie (ins­ge­samt vier Mes­sun­gen), zwei Wochen nach dem vier­ten Zyklus und drei Wochen nach dem vier­ten Zyklus. Die berich­te­ten Ziel­grö­ßen in GLQ‑8 und Spit­zer-Ana­logska­la berich­ten die Ver­än­de­rung der Mit­tel­wer­te von der Anfangs­mes­sung zu den Wer­ten in Woche 14 bezie­hungs­wei­se Woche 15. Zwei Mes­sun­gen fin­den statt nach­dem die Che­mo­the­ra­pie bereits zwei bezie­hungs­wei­se drei Wochen abge­schlos­sen ist. Bei Semi­gla­zov et al. (2006)140 wer­den die Lebens­qua­li­täts­fra­ge­bö­gen vor der Che­mo­the­ra­pie, am ers­ten Tag jedes Zyklus, und am 15. und 21. Tag des vier­ten Zyklus gemes­sen (ent­spricht 92 bezie­hungs­wei­se 99 Tagen ab Beginn der Che­mo­the­ra­pie). Die Tage ent­spre­chen jeweils dem ers­ten Tag in Woche 15 und 16. An die­sen bei­den Tagen wer­den die Daten für den Wert des Stu­di­en­end­punkts erho­ben. Der Ver­gleichs­wert nach 15 Wochen ist der Durch­schnitt aus den bei­den Mes­sun­gen. Die Fol­low-up-Pha­se wird im HTA nicht beachtet.

Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 ver­wen­den den EORTC-QLQ-C30 in der offi­zi­el­len ser­bi­schen Über­set­zung und erhe­ben die­sen bei sie­ben Arzt­be­su­chen der Pati­en­tin, vor jedem CAF-Zyklus und drei Wochen nach dem letz­ten Zyklus. Für jeden aus­ge­füll­ten Bewer­tungs­bo­gen wird der Mit­tel­wert, getrennt nach Stu­di­en­arm, für die Ver­än­de­rung zum Base­line-Wert berech­net und mit den ande­ren Grup­pen bezie­hungs­wei­se Stu­di­en­ar­men verglichen.

Die Mess­in­stru­men­te für die Ziel­grö­ßen zur Lebens­qua­li­tät und wie die­se zu inter­pre­tie­ren sind, ist in Tabel­le 32 genau­er beschrie­ben. Die Defi­ni­ti­on und Ope­ra­tio­na­li­sie­rung der Mess­in­stru­men­te zur Erhe­bung der Lebens­qua­li­tät bezieht sich auf die Ver­wen­dung in den ein­ge­schlos­se­nen Studien.

Tabel­le 32: Defi­ni­ti­on und Ope­ra­tio­na­li­sie­rung der Ziel­grö­ßen (Rei­hen­fol­ge alphabetisch)

Ziel­grö­ße

Defi­ni­ti­on und Operationalisierung

EORTC-QLQ-C-30-Ska­la270–273

Die Ska­la ist ein mehr­di­men­sio­na­ler Index zum aktu­el­len Gesund­heits­zu­stand, der von der Pati­en­tin selbst aus­ge­füllt wird. Der Fra­ge­bo­gen besteht aus 30 Fra­gen mit ins­ge­samt fünf Funk­ti­ons­ska­len: kör­per­li­che Funk­ti­on (5 Items), Rol­len­funk­ti­on (2 Items), kogni­ti­ve Funk­ti­on (2 Items), emo­tio­na­le Funk­ti­on (4 Items) und sozia­le Funk­ti­on (2 Items), glo­ba­ler Gesund­heits­sta­tus bezie­hungs­wei­se Lebens­zu­frie­den­heit und neun Sym­ptom­wer­ten in zusätz­li­chen Ska­len: Sym­ptom­ska­len zu Fati­gue (3 Items), Übel­keit und Erbre­chen (2 Items) sowie Schmerz (2 Items) und sechs Einzelitems.

Die Ska­len bezie­hungs­wei­se Items wer­den auf die Wer­te­be­rei­che von 0 bis 100 trans­for­miert. Höhe­re Wer­te bei Funk­ti­ons-Scores ent­spre­chen einem höhe­ren Funk­ti­ons­ni­veau und sind bes­ser als nied­ri­ge Wer­te. Bei Sym­ptom-Scores ent­spre­chen höhe­re Wer­te einer grö­ße­ren Sym­ptom­aus­prä­gung und sind schlech­ter als nied­ri­ge Werte.

Es gibt auch einen Gesamt-Score, bei dem die Wer­te von 13 Sub­s­ka­len addiert wer­den. Die Fra­gen zur Gesamt­le­bens­qua­li­tät und zu finan­zi­el­len Belas­tun­gen sind nicht im Gesamt-Score inte­griert. Sym­ptom­ska­len müs­sen vor dem Addie­ren umge­dreht wer­den, damit die Rich­tung des Effekts ver­gleich­bar ist mit dem der Funktionsskalen.

Zur Beur­tei­lung kli­nisch rele­van­ter Unter­schie­de für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wer­den von den Ent­wick­lern des Fra­ge­bo­gens Refe­renz­wer­te zur Ver­fü­gung gestellt, unter­schie­den nach Alters­grup­pe und Schwe­re­grad der Erkran­kung.271 King et al. (1996) beschrei­ben für jede ein­zel­ne Fra­ge im EORTC-QLQ-C30-Fra­ge­bo­gen Punkt­wer­te, ab denen ein Unter­schied als klei­ner oder gro­ßer kli­nisch rele­van­ter Effekt inter­pre­tiert wer­den kann.272 Eine Stu­die von Oso­ba et al. (1998) emp­feh­len Punkt­wer­te für einen kli­nisch rele­van­ten Unter­schied klei­nen Aus­ma­ßes ab einem Unter­schied von fünf bis zehn Punk­ten, für einen mode­ra­ten Unter­schied zehn bis 20 Punk­te und für einen gro­ßen Unter­schied über 20 Punk­te.273

FACT-G-Score274–276

Der FACT-G-Fra­ge­bo­gen ist ein Selbst­be­ur­tei­lungs­ver­fah­ren, d. h. der Fra­ge­bo­gen wird von der Pati­en­tin selbst aus­ge­füllt. Bezugs­zeit­raum sind die ver­gan­ge­nen sie­ben Tage. Es gibt je nach Loka­ti­on des Tumors in ver­schie­de­nen Fas­sun­gen. Das „G“ steht für „gene­ral“. Der FACT-G-Score ist die all­ge­mei­ne Fas­sung des FACT-Fra­ge­bo­gens, den es auch in tumor­spe­zi­fi­schen Fas­sun­gen gibt, mit vier Kate­go­rien: kör­per­li­ches Wohl­be­fin­den (6 Items), Funk­ti­ons­fä­hig­keit (7 Items), Ver­hält­nis zu Freun­den, Bekann­ten und Fami­lie (6 Items) und see­li­sches Wohl­be­fin­den (6 Items).

Jedes Ele­ment kann fünf ver­schie­de­ne Aus­prä­gun­gen anneh­men: 0, 1, 2, 3 und 4. Die Punk­te wer­den für den Ziel­wert, dem FACT‑G Score, addiert. Spann­wei­te für die Gesamt­punkt­zahl ist somit bei 25 Fra­gen mit jeweils maxi­mal vier Punk­ten pro Fra­ge von 0 (schlech­tes­tes) bis 100 (bes­tes Ergebnis).

GLQ‑8277, 278

Der GLQ-8-Fra­ge­bo­gen ist ein Instru­ment, um uner­wünsch­te Effek­te einer Krebs­er­kran­kung und ‑the­ra­pie zu erhe­ben. Der GLQ-8-Score ist die Sum­me aus acht linea­ren Ana­logska­len (LASA)*. Die Fra­gen beinhal­ten fol­gen­de acht Berei­che: 1. Angst­zu­stän­de oder Depres­si­on, 2. Unwohl­sein (Übel­keit oder Schwin­del), 3. Taub­heit oder Krib­beln, 4. Haar­aus­fall, 5. Müdig­keit, 6. Appe­tit oder Geschmacks­sinn, 7.

Sexu­al­le­ben, und 8. die Über­zeu­gung, eine Behand­lung zu bekommen.

Bei der Stan­dard-LASA wird jeder Punkt auf einer Ska­la von 0 bis 2 bewer­tet und anschlie­ßend auf­sum­miert. Ergeb­nis ist ein Sum­men-Score zwi­schen 0 und 10. Semi­gla­zov et al. ver­wen­den eine adap­tier­te Fas­sung, die von 0 bis 100 geht. 0 ent­spricht dabei der höchs­ten Lebens­qua­li­tät und 100 der nied­rigs­ten Lebens­qua­li­tät. Ein posi­ti­ver Effekt der Mis­tel­the­ra­pie hät­te eine Abnah­me des Scores zur Fol­ge. Die acht linea­ren Ana­logska­len wer­den von der Pati­en­tin selbst aus­ge­füllt. Je nied­ri­ger der Sum­men-Score ist, des­to besser.

Spit­zer-

Ana­logska­la278, 279

Die Spit­zer-Ana­logska­la ist eine ein­zel­ne LASA-Ska­la zur all­ge­mei­nen Lebensqualität.

Die Spit­zer-Ana­logska­la wird im Eng­li­schen auch als „Unis­ca­le“ bezeich­net und ist kein Teil des Spit­zer-Index, son­dern ein eigen­stän­di­ges vali­dier­tes Instru­ment zur Erhe­bung des aktu­el­len Gesund­heits­zu­stands. Der Spit­zer-Index ist ein krebs­spe­zi­fi­sches Mess­in­stru­ment für die Lebens­qua­li­tät mit fünf LASA-Ska­len zu den Berei­chen Akti­vi­tät, All­tags­le­ben, Gesund­heit, Unter­stüt­zung und Erwar­tung an das wei­te­re Leben, die zu einem Index auf­sum­miert wer­den.280

Die visu­el­le Ana­logska­la kann Aus­prä­gun­gen von 0 bis 100 anneh­men und wird von der Pati­en­tin aus­ge­füllt, indem die Stel­le mar­kiert wird, die den aktu­el­len Gesund­heits­zu­stand abbil­det. Der Abstand der Mar­kie­rung vom lin­ken Rand wird in Mil­li­me­tern gemes­sen und stellt die Ziel­grö­ße des Instru­ments dar. Der Extrem­wert 0 beschreibt den best­mög­li­chen und 100 den schlech­tes­ten vor­stell­ba­ren Gesund­heits­zu­stand. Eine nied­ri­ge Punkt­zahl ent­spricht einer guten Lebens­qua­li­tät und eine hohe Punkt­zahl einer schlech­ten Lebens­qua­li­tät der Patientin.

EORTC-QLQ-C-30 = Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer Qua­li­ty of Life Ques­ti­on­n­aire ‑brust­krebs­spe­zi­fi­sche Ver­si­on). FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral. GLQ = Glo­bal Life Qua­li­ty. LASA: = Line­ar ana­lo­gue self-assessment.

  • 5.1.2.1.5 Bewertung des Verzerrungspotenzials (Risk of Bias)

Die Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als, auf Eng­lisch „risk of bias“ (ROB), erfolgt auf Stu­di­en­ebe­ne und bezo­gen auf die jewei­li­gen Ziel­grö­ßen. Es wird unter­schie­den zwi­schen sub­jek­ti­ven und objek­ti­ven Ziel­grö­ßen. Zu den sub­jek­ti­ven Ziel­grö­ßen gehö­ren alle Fra­ge­bö­gen zur Erhe­bung der Lebens­qua­li­tät und von Pati­en­tin­nen oder Behan­deln­den bewer­te­te Neben­wir­kun­gen der Che­mo- oder Mis­tel­the­ra­pie. Ent­schei­dend für die Ein­schät­zung von End­punk­ten, die von Pati­en­tin­nen selbst berich­tet wer­den (Fra­ge­bo­gen­er­he­bun­gen oder Befra­gung), sind Infor­ma­tio­nen über den Pro­zess der Daten­er­he­bung, die in den Publi­ka­tio­nen groß­teils berich­tet wer­den. Objek­ti­ve Ziel­grö­ßen der Stu­di­en sind bei­spiels­wei­se Lokal­re­ak­tio­nen, die anhand der Grö­ße der Aus­deh­nung bewer­tet wer­den, oder Labor­test­ergeb­nis­se, die anhand vor­ab defi­nier­ter Grenz­wer­te ana­ly­siert und bewer­tet werden.

In Tabel­le 33 ist eine Über­sicht zur Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als über das ROB-Tool der Coch­ra­ne Col­la­bo­ra­ti­on. Die aus­führ­li­chen Tabel­len mit Begrün­dun­gen für die Bewer­tung sind im Anhang zu fin­den (sie­he Tabel­le 112, Tabel­le 113, Tabel­le 114 und Tabel­le 115).

Tabel­le 33: Risi­ko für Bias in den zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit ein­ge­schlos­se­nen Studien

Gene­rie­rung der Randomisierungssequenz

(Sel­ec­tion-Bias)

Ver­deck­te Grup­pen­zu­tei­lung (Sel­ec­tion-Bias)

Ver­blin­dung von Teil­neh­men­den n und Stu­di­en­per­so­nal sub­jek­ti­ve End­punk­te (Per­for­mance-Bias)

Ver­blin­dung von Teil­neh­men­den und Stu­di­en­per­so­nal objek­ti­ve End­punk­te (Per­for­mance-Bias)

Ver­blin­dung der End­punkt­er­he­bung sub­jek­ti­ve End­punk­te (Detec­tion-Bias)

Ver­blin­dung der End­punkt­er­heb objek­ti­ve End­punk­te (Detec­tion-Bias)

Unvoll­stän­di­ge Daten zu Endpunkten

(Attri­ti­on-Bias)

Selek­ti­ves Berich­ten von End­punk­ten (Report­ing-Bias)

Ande­re Ursa­chen für Bias

Semi­gla­zov (2004)

+

7

7

4

7

4

4

7

4

Semi­gla­zov (2006)

+

7

7

4

7

4

*4*

7

4

Trö­ger (2009)

(2012)

4

+

7

7

7

4

Trö­ger (2014)

4

4

7

7

1

7

4

Trö­ger (2016)

+

+

■f

7

4

7

4-

Hohes Risi­ko

Unkla­res Risiko

Gerin­ges Risiko

Die Gene­rie­rung der Ran­do­mi­sie­rungs­se­quenz erfolg­te in allen Stu­di­en über eine com­pu­ter­ba­sier­te Ran­do­mi­sie­rung und ist in allen Publi­ka­tio­nen berich­tet. Eine ver­deck­te Grup­pen­zu­tei­lung ist nur in den Publi­ka­tio­nen von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 berich­tet, Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 berich­ten nichts dazu und erhal­ten des­we­gen die Bewer­tung „unkla­res Risiko“.

Die Ver­blin­dung von Teil­neh­mern und Stu­di­en­per­so­nal erfolgt in bei­den Stu­di­en von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 über die Gabe eines Pla­ce­bos. Das Pla­ce­bo ist in Far­be, Geruch und Aus­se­hen nicht von dem Mis­tel­prä­pa­rat zu unter­schei­den. Da jedoch bei Mis­tel­in­jek­tio­nen häu­fig Lokal­re­ak­tio­nen auf­tre­ten, ist ein Durch­bre­chen der Ver­blin­dung wahr­schein­lich. Für sub­jek­ti­ve End­punk­te ist das Risi­ko für eine Ver­zer­rung des­halb mit unklar bewer­tet, für objek­ti­ve End­punk­te, in der Regel ärzt­lich erho­be­ne in ihrem Umfang vor­her defi­nier­te Lokal­re­ak­tio­nen oder Labor­pa­ra­me­ter wird ein gerin­ges Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al ange­nom­men. Bei Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 hin­ge­gen erhält die Kon­troll­grup­pe kein Pla­ce­bo und es besteht kei­ne Ver­blin­dung. Der Ein­fluss auf den Behand­lungs­pro­zess bei sub­jek­ti­ven End­punk­ten erscheint wahr­schein­lich, was einem hohen Risi­ko für eine Ver­zer­rung ent­spricht. Bei objek­ti­ven Ziel­grö­ßen wie dem krank­heits­frei­en Über­le­ben ist der Ein­fluss fraglich.

Zur Ver­blin­dung bei der End­punkt­er­he­bung gibt es in kei­ner der Publi­ka­tio­nen Infor­ma­tio­nen. Für die Publi­ka­tio­nen von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 bedeu­tet die Dop­pel­ver­blin­dung der Grup­pen mit­tels Pla­ce­bo für sub­jek­ti­ve End­punk­te auto­ma­tisch auch eine ver­blin­de­te End­punkt­er­he­bung, aber da eine Auf­de­ckung der Ver­blin­dung nicht unwahr­schein­lich ist, besteht daher für die sub­jek­ti­ven End­punk­te ein unkla­res Risi­ko für eine Ver­zer­rung der Ergeb­nis­se. Bei objek­ti­ven End­punk­ten erscheint das Risi­ko für eine Ver­zer­rung gering. Bei Trö­ger et al. ergibt sich auch hier durch die feh­len­de Ver­blin­dung bei sub­jek­ti­ven End­punk­ten – beson­ders für die Fra­ge­bö­gen zur Lebens­qua­li­tät – ein hohes Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al. Die Aus­wir­kung der feh­len­den Ver­blin­dung auf objek­ti­ve End­punk­te wie dem krank­heits­frei­en Über­le­ben wird als unklar bewertet.

In den drei Stu­di­en ist der Loss-to-fol­low-up rela­tiv gering (sie­he Zah­len zum Pati­en­tin­nen­fluss in Tabel­le 34). Die bei­den Stu­di­en von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 zei­gen einen sehr gerin­gen Loss-to-fol­low-up zwi­schen 1,5 und 6,8 % nach 15 Wochen. Die Stu­die von Trö­ger et al. hat zwei Fol­low-up-Zeit­punk­te, nach 18 Wochen und nach fünf Jah­ren. Wäh­rend im Isca­dor®-Stu­di­en­arm und in der Kon­troll­grup­pe kei­ne oder sehr gerin­ge Ver­lus­te nach 18 Wochen (0 bezie­hungs­wei­se 3,3 %) und auch nach fünf Jah­ren (6,7 bezie­hungs­wei­se 6,5 %) auf­tra­ten, schie­den im Helix­or®-Stu­di­en­arm mit 14,7 bezie­hungs­wei­se 17,6 % deut­lich mehr Pati­en­tin­nen aus.143, 144 Von den fünf Stu­di­en­ab­bre­chern nach 18 Wochen bezie­hungs­wei­se sechs nach fünf Jah­ren besteht nur für eine Per­son mit einer all­er­gi­schen Reak­ti­on auf die Mis­tel­the­ra­pie, ein Zusam­men­hang mit der Inter­ven­ti­on, die ande­ren haben ihre Ein­ver­ständ­nis­er­klä­rung zurück­ge­zo­gen. Aller­dings wird in der Publi­ka­ti­on von Trö­ger et al. (2009)141, in der Daten zur HRQOL ana­ly­siert wur­den, berich­tet, dass die aus­ge­fal­le­nen Per­so­nen ersetzt wor­den wären. Nähe­re Anga­ben wur­den nicht gemacht. Dies könn­te das Inten­ti­on-to-tre­at-Prin­zip infra­ge stel­len, des­halb wei­sen wir den Ergeb­nis­sen des Helix­or®-Stu­di­en­arms im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe nach 18 Wochen ein unkla­res Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al zu. Alle ande­ren Stu­di­en hier ein gerin­ges Ver­zer­rungs­ri­si­ko auf.

Zum Punkt „selek­ti­ves Berich­ten von End­punk­ten“ kann bei kei­ner Publi­ka­ti­on eine Ein­schät­zung abge­ge­ben wer­den, weil kei­ne Pro­to­kol­le zu den Stu­di­en ver­öf­fent­licht sind. Somit erhal­ten alle Publi­ka­tio­nen die Bewer­tung „Unkla­res Verzerrungsrisiko“.

In den Publi­ka­tio­nen wer­den kei­ne wei­te­ren Hin­wei­se auf Fak­to­ren gefun­den, die das Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al beeinflussen.

  • 5.1.2.1.6 Patientinnenfluss

Der Pati­en­tin­nen­fluss beschreibt die jewei­li­gen Grup­pen­grö­ßen der Stu­di­en­ar­me wäh­rend des Stu­di­en­ver­laufs und stellt dar, wie vie­le Pati­en­tin­nen aus wel­chen Grün­den aus­ge­schlos­sen wur­den. Die Anzahl der Grup­pen und der Teil­neh­me­rin­nen unter­schei­det sich in den drei Stu­di­en deut­lich. In Tabel­le 34 sind die jewei­li­gen Teil­neh­mer­zah­len je Grup­pe im Detail berichtet.

Stu­die, Jahr

Anzahl Grup­pen

Anzahl ran­do­mi­siert

Anzahl aus­ge­wer­tet (%)

Anzahl

aus­ge­schlos­sen (%)

Semi­gla­zov (2004)

4:

Nied­ri­ge Dosis, Mitt­le­re Dosis, Hohe Dosis,

Pla­ce­bo

272;

Nied­ri­ge Dosis: 67

Mitt­le­re Dosis: 67

Hohe Dosis: 68

Pla­ce­bo: 70

261

Nied­ri­ge Dosis: 66 (98,5)

Mitt­le­re Dosis: 65 (97,0)

Hohe Dosis: 64 (94,1)

Pla­ce­bo: 66 (94,3)

11

Nied­ri­ge Dosis: 1 (1,5)

Mitt­le­re Dosis: 2 (3,0)

Hohe Dosis: 4 (5,9)

Pla­ce­bo: 4 (5,7)

Semi­gla­zov (2006)

2:

Lek­ti­nol® (30 ng (ML)/ml),

Pla­ce­bo

352;

Lek­ti­nol®: 176

Pla­ce­bo: 176

337 nach Z4;

Lek­ti­nol®: 169 (96,0)*

Pla­ce­bo: 168 (95,5)* 331

Lek­ti­nol®: 167 (94,9)*

Pla­ce­bo: 164 (93,2)*

15 nach Z4: Lek­ti­nol®: 7 (4,0) Kon­troll­gr.: 8 (4,5) 21

Lek­ti­nol®: 9 (5,1) Kontrollgr.:12 (6,8)

Trö­ger (2009), (2014)

3:

Isca­dor®, Helix­or® A, Kontrollgr.

95;

Isca­dor®: 30

Helix­or® A: 34

Kon­troll­gr.: 31

Isca­dor®:

Nach 18 Wochen 30 (100)

Nach fünf Jahren

28 (93,3)

Helix­or® A:

Nach 18 Wochen

29 (85,3)

Nach fünf Jahren

28 (82,4)

Kon­troll­gr.:

Nach 18 Wochen

30 (96,7)

Nach fünf Jahren

29 (93,5)

Isca­dor®:

Nach 18 Wochen 0 (0)

Nach fünf Jahren

2 (6,7)

Helix­or® A:

Nach 18 Wochen 5 (14,7)

Nach fünf Jahren

6 (17,6)

Kon­troll­gr.:

Nach 18 Wochen

1 (3,2)

Nach fünf Jah­ren 2 (6,5)

Kon­troll­gr. = Kon­troll­grup­pe. ML = Mistellektin.

Nied­ri­ge Dosis: 10 ng(ML)/ml; Mitt­le­re Dosis: 30 ng(ML)/ml; Hohe Dosis: 70 ng(ML)/ml.

T1: Stu­di­en­start und Zeit­punkt vor der ers­ten Gabe von ML.

*Die Anga­be der Anzahl der Pati­en­tin­nen, die wirk­lich in die Ana­ly­se ein­gin­gen sind nicht ganz klar. Zum einen bil­den die 337 Pati­en­tin­nen, die min­des­tens vier Che­mo­the­ra­pie­zy­klen absol­viert haben das soge­nann­te „final ana­ly­sis set“, dies ent­spricht auch der Anzahl der ana­ly­sier­ten Pati­en­tin­nen, die in den Ergeb­nis­ta­bel­len ange­ge­ben sind. Zum ande­ren wird ange­ge­ben, dass sechs wei­te­re Pati­en­tin­nen „lost to fol­low up“ waren.

Da es sich bei der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 um eine Dosis­fin­dungs­stu­die han­delt, gibt es ver­schie­de­ne Inter­ven­ti­ons­grup­pen, die jeweils eine unter­schied­li­che Kon­zen­tra­ti­on des­sel­ben Mis­tel­ex­trak­tes Lek­ti­nol® erhal­ten. Die drei Grup­pen sind: 10 ng(ML)/ml, auch bezeich­net als „nied­ri­ge Dosis“, 30 ng(ML)/ml, auch „mitt­le­re Dosis“ genannt, und die hohe Dosis mit 70 ng(ML)/ml. Die Kon­troll­grup­pe dient als Kon­trol­le für alle drei Inter­ven­ti­ons­grup­pen. Die 272 Pati­en­tin­nen der Pilot­stu­die wer­den ran­do­mi­siert auf vier Grup­pen ver­teilt. Die Teil­neh­me­rin­nen wur­den zu Beginn der Stu­di­en ran­do­mi­siert auf die jewei­li­gen Stu­di­en­ar­me ver­teilt. Die Grup­pen bestehen aus 67 bis 70 Teil­neh­me­rin­nen. Es schei­den ins­ge­samt elf Pati­en­tin­nen im Lauf der Stu­die aus – eine aus der nied­ri­gen Dosis, zwei aus der mitt­le­ren Dosis, vier aus der hohen Dosis und vier aus der Pla­ce­bo­grup­pe. In der Publi­ka­ti­on ist nicht beschrie­ben, aus wel­chem Grund Pati­en­tin­nen aus wel­cher Grup­pe aus­ge­schie­den sind, jedoch schrei­ben die Autoren, dass kei­ner der Grün­de für das Aus­schei­den aus der Stu­die in Zusam­men­hang mit der Mis­tel­the­ra­pie steht. Von den elf aus­ge­schlos­se­nen Pati­en­tin­nen wur­de bei vier die Mis­tel­the­ra­pie auf­grund von Neben­wir­kun­gen abge­bro­chen, bei vier war es der eige­ne Wunsch der Pati­en­tin, die Stu­die zu been­den, und bei drei Pati­en­tin­nen wur­den sons­ti­ge Grün­de angegeben.

Bei Semi­gla­zov et al. (2006)140 bestehen die bei­den Stu­di­en­ar­me zu Beginn der Stu­die jeweils aus 176 Pati­en­tin­nen. Alle der 352 Pati­en­tin­nen haben min­des­tens eine Dosis der Stu­di­en­me­di­ka­ti­on erhal­ten und wur­den in die Aus­wer­tung zur Sicher­heit ein­be­zo­gen. Für die Bewer­tung der Wirk­sam­keit wur­den nur die Pati­en­tin­nen ein­be­zo­gen, für die eine voll­stän­di­ge Doku­men­ta­ti­on für die Ana­ly­se vorgelegen

hat. Das war der Fall für 337 Pati­en­tin­nen – 169 (96 %) bei der Inter­ven­ti­ons­grup­pe und 168 (97,2 %) in der Pla­ce­bo­grup­pe. Die 15 Pati­en­tin­nen, für die nicht min­des­tens vier CMF-Zyklen doku­men­tiert waren, wur­den nicht in die Bewer­tung der Wirk­sam­keit ein­ge­schlos­sen. Kei­ne der 337 Pati­en­tin­nen hat die Che­mo­the­ra­pie wäh­rend der ers­ten vier Che­mo­the­ra­pie­zy­klen abge­bro­chen. Da die für die Mes­sung der Lebens­qua­li­tät rele­van­ten Erhe­bun­gen wäh­rend die­ses Zeit­raums statt­ge­fun­den haben, beein­flus­sen Aus­fäl­le wäh­rend der Nach­be­ob­ach­tungs­pha­se das Ergeb­nis nicht. Für die Voll­stän­dig­keit wer­den die Grün­de für das Aus­schei­den der sechs Pati­en­tin­nen genannt: Zwei Pati­en­tin­nen aus der Mis­tel­grup­pe und eine Pati­en­tin aus der Kon­troll­grup­pe haben sich selbst für den Stu­di­en­ab­bruch ent­schie­den, eine Pati­en­tin aus der Pla­ce­bo­grup­pe erlitt eine schwe­re Neben­wir­kung und zwei wei­te­re Pati­en­tin­nen aus der Pla­ce­bo­grup­pe sind weggezogen.

In der Stu­die von Trö­ger et al. (2009, 2014, 2012, 2016)141–144 wur­den die 95 Pati­en­tin­nen auf drei Grup­pen ran­do­mi­siert: Isca­dor® 30, Helix­or® 34, nur Stan­dard­the­ra­pie: 31. In der Isca­dor®-Grup­pe bricht nach 18 Wochen kei­ne Pati­en­tin ab. Für den Fol­low-up für die Ziel­grö­ße krank­heits­frei­es Über­le­ben nach fünf Jah­ren wer­den zwei Pati­en­tin­nen (6,7 %) aus­ge­schlos­sen, weil hier bereits vor der Che­mo­the­ra­pie zu Beginn der Stu­die das Vor­han­den­sein von Meta­sta­sen unbe­kannt war. Das Neu­auf­tre­ten einer Meta­sta­se ist ein Ereig­nis, das das Ende des krank­heits­frei­en Über­le­bens defi­niert, des­halb muss der Sta­tus bekannt sein. Die Abbruch­quo­te für den Helix­or®-Arm nach 18 Wochen liegt mit fünf Abbrü­chen deut­lich höher, bei 14,7 %. Vier der fünf Pati­en­tin­nen haben die Ein­wil­li­gung für die Stu­di­en­teil­nah­me zurück­ge­zo­gen, eine, weil die Anrei­se zum Stu­di­en­zen­trum zu auf­wen­dig war. Eine Pati­en­tin ent­wi­ckel­te eine all­er­gi­sche Reak­ti­on (Rhi­no­kon­junk­ti­vi­tis), mit hoher Wahr­schein­lich­keit auf­grund der Mis­tel­the­ra­pie. Es wird ange­ge­ben, dass die­se fünf Pati­en­tin­nen ersetzt wur­den in der Ana­ly­se zu den Ziel­grö­ßen HRQOL, UAW der Che­mo­the­ra­pie (Neu­tro­pe­nie), damit in jeder Grup­pe min­des­tens 30 Teil­neh­me­rin­nen sind. Wie der Ersatz durch­ge­führt wur­de, wur­de nicht beschrie­ben. In der Fol­low-up-Ana­ly­se zum krank­heits­frei­en Über­le­ben nach fünf Jah­ren wur­den hin­ge­gen nur die ursprüng­lich ran­do­mi­sier­ten Pati­en­tin­nen ana­ly­siert. Zu den fünf aus­ge­schie­de­nen Pati­en­tin­nen nach 18 Wochen kam eine sechs­te Pati­en­tin nach fünf Jah­ren. Sie zog eben­falls ihre Ein­wil­li­gung zurück. Dem­nach wur­den von 28 von 34 Pati­en­tin­nen, also 82,4 % die Daten zum krank­heits­frei­en Über­le­ben ana­ly­siert. In der Publi­ka­ti­on von Trö­ger et al. (2016)144 wird im CONS­ORT-Fluss­dia­gramm ange­ge­ben, dass nur für 29 Pati­en­tin­nen, also ohne Ersatz die Lebens­qua­li­tät und Neu­tro­pe­nie nach 18 Wochen ana­ly­siert wor­den wäre. Aus den Abbil­dun­gen der Ergeb­nis­se in Trö­ger et al. (2014)143 geht jedoch her­vor, dass 32 Pati­en­tin­nen der Helix­or®-Grup­pe aus­ge­wer­tet wur­den. Aus der Kon­troll­grup­pe schei­det für die Ana­ly­se nach 18 Wochen eine Pati­en­tin aus, weil die Che­mo­the­ra­pie auf­grund einer Herz­er­kran­kung abge­bro­chen wer­den muss­te. Eine wei­te­re Pati­en­tin zog die Ein­wil­li­gung bis zum Fol­low-up nach fünf Jah­ren zurück. Es wur­den hier also 96,8 bezie­hungs­wei­se 93,5 % ausgewertet.

  • 5.1.2.1.7 Patientinnencharakteristika

Die Ver­tei­lung von Tumor­gra­den, Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on und Lymph­kno­ten­sta­tus in Inter­ven­ti­ons- und Kon­troll­grup­pen der Stu­di­en sind in Tabel­le 35 in dem Detail­grad abge­bil­det wie sie in der Publi­ka­ti­on berich­tet wer­den. Wei­te­re Aus­füh­run­gen zur TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on, mit detail­lier­te­ren Beschrei­bun­gen der Abkür­zun­gen und Sta­di­en, sind im Hin­ter­grund­teil in Abschnitt 1.2.3 erklärt.

Stu­die, Jahr

Alter in Jahren

Mit­tel­wert (SD)

Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on

Anzahl(%)

Befal­le­ne

Lymph­kno­ten

Tumor­grad

Anzahl(%)

Semi­gla­zov (2004)

Nied­ri­ge Dosis: 45,5 (5,3) Mitt­le­re Dosis: 44,6 (5,7) Hohe Dosis: 45,5 (5,5) KG:

43,5 (6,1)

n. b.

Nied­ri­ge Dosis: N0: 28 (41,8) N+: 39 (58,2) Mitt­le­re Dosis: N0: 26 (38,8) N+: 41 (61,2) Hohe Dosis:

N0: 25 (36,8) N+: 43 (63,2) KG:

N0: 32 (45,7) N+: 38 (54,3)

Nied­ri­ge Dosis:

G1: 2 (3,0)

G2: 32 (47,8)

G3: 19 (28,4)

G4: 3 (4,5)

G9: 11 (16,4) Mitt­le­re Dosis:

G1: 3 (4,5)

G2: 32 (47,8)

G3: 13 (19,4)

G4: 5 (7,5)

G9: 14 (20,9) Hohe Dosis:

G1: 1 (1,5)

G2: 35 (51,5)

G3: 15 (22,1)

G4: 4 (5,9)

G9: 13 (19,1)

Kon­troll­gr.:

G1: 3 (4,3)

G2: 33 (47,1)

G3: 13 (18,6)

G4: 5 (7,1)

G9: 16 (22,9)

Semi­gla­zov

Lek­ti­nol®: 46,4 (5,9)

Lek­ti­nol®:

Lek­ti­nol®:

Lek­ti­nol®:

(2006)

G: 45,9 (6,0)

T1: 38 (21,6)

T2: 128 (72,7)

T3: 10 (5,7)

KG:

T1: 53 (30,1)

T2: 116 (65,9)

T3: 7 (4,0)

N0: 109 (61,9)

N+: 67 (38,1)

KG:

N0: 118 (67,0)

N+: 58 (33,0)

G1: 12 (7,6)

G2: 82 (52,2)

G3: 47 (29,9)

G4: 16 (10,2)

G9: 19 (10,8)

KG:

G1: 10 (6,4)

G2: 77 (49,4)

G3: 48 (30,8)

G4: 21 (13,5)

G9: 20 (11,4)

Trö­ger (2009),

Isca­dor®: 48,4 (7,5)

Isca­dor®:

Isca­dor®:

Isca­dor®:

(2014)*

Helix­or® A: 50,4 (6,9)

T1: 7 (23,3)

N0: 10 (33,3)

G1: 1 (3,3)

KG: 50,8 (8,0)

T2: 21 (70)

N1: 19 (63,3)

G2: 24 (80,0)

T3: 1 (3,3)

N2: 1 (3,3)

G3: 5 (16,5)

Tx: 1 (3,3)

Helix­or® A:

Helix­or® A:

Helix­or® A:

N0: 16 (47,1)

G1: 3 (8,8)

T1: 9 (26,5)

N1: 16 (47,1)

G2: 28 (82,4)

T2: 24 (70,6)

N2: 2 (5,9)

G3: 3 (8,8)

T3: 1 (2,9)

KG:

KG.:

Tx: 0 (0)

N0: 16 (51,6)

G1: 1 (3,2)

KG:

N1: 14 (45,2)

G2: 24 (77,4)

T1: 9 (29,0)

N2: 1 (3,2)

G3: 6 (19,4)

T2: 19 (61,3)

T3: 2 (6,5)

Tx: 1 (3,2)

KG = Kon­troll­grup­pe. Ng(ML) = Nano­gramm Mistel­lek­tin. Nied­ri­ge Dosis

10 ng(ML)/ml.

Mitt­le­re Dosis: 30 ng(ML)/ml. Hohe

Dosis: 70 ng(ML)/ml. n. b.: Nicht beschrie­ben. SD = Standardabweichung.

Abkür­zun­gen Tumor­sta­di­en: T1: Tumor bis 2 cm (bei Trö­ger sind Tis, T1mic und T1 zusam­men­ge­fasst); T2: Tumor > 2 cm bis 5 cm; T3: Tumor > 5 cm; Tx: Pri­mär­tu­mor nicht beurteilbar.

Abkür­zun­gen befal­le­ne Lymph­kno­ten: N0: Kei­ne Lymph­kno­ten­me­ta­sta­sen; N1: Meta­sta­sen in beweg­li­chen ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten in der Ach­sel­höh­le, > 0,2 cm; N2: Meta­sta­sen an ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten in der Ach­sel­höh­le, unter­ein­an­der oder in ande­re Struk­tu­ren fixiert oder in kli­nisch erkenn­ba­ren ipsi­la­te­ra­len Lymph­kno­ten ent­lang der Arte­ria mamma­ria inter­na; N3: Metastase(n) an ipsi­la­te­ra­len infra­kla­vi­ku­lä­ren Lymph­kno­ten; Anmer­kung: Semi­gla­zov 2004 und 2006 berich­ten N1 bis N3 als „N+“; Abkür­zun­gen Tumor­gra­de: G1: gut dif­fe­ren­ziert; G2: mäßig dif­fe­ren­ziert; G3: schlecht differenziert;

G4: undif­fe­ren­zier­tes bös­ar­ti­ges Gewe­be; G9: Dif­fe­ren­zie­rungs­grad nicht beurteilbar.

*Die Wer­te der ana­ly­sier­ten Pati­en­tin­nen nach fünf Jah­ren (Trö­ger et al. 2012 und 2014) unter­schie­den sich unwe­sent­lich und wer­den des­halb hier nicht präsentiert.

Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 ist die Kon­troll­grup­pe mit durch­schnitt­lich 43,5 Jah­ren cir­ca ein bis zwei Jah­re jün­ger als die Inter­ven­ti­ons­grup­pen mit 45,5, 44,6 und 45,5 Jah­ren. In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2006)140 ist das durch­schnitt­li­che Alter etwa ver­gleich­bar mit 46,4 Jah­ren in der Inter­ven­ti­ons-ver­sus 45,9 Jah­ren in der Kon­troll­grup­pe. Bei Trö­ger141, 143 sind die drei Grup­pen im Durch­schnitt ähn­lich alt, alle drei Grup­pen lie­gen zwi­schen 48,4 und 50,8 Jah­ren. Ins­ge­samt sind die Grup­pen in allen drei Stu­di­en ver­gleich­bar in Bezug auf das Alter.

Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 ist die Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on nicht beschrie­ben. Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 ist die Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on im Schnitt für die Mis­tel­grup­pe höher (d.h. schlech­ter) als für die Kon­troll­grup­pe. Der Anteil an T1 liegt bei der Kon­troll- bei 30,1 % ver­sus 21,6 % in der Mis­tel­grup­pe. Bei T2 hat den höchs­ten Anteil die Mis­tel­grup­pe, jedoch ist der Tumor hier schon deut­lich grö­ßer. In der Stu­die von Trö­ger et al.141, 143 ist die Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on am nied­rigs­ten in der Helix­or®-Grup­pe mit cir­ca 97 % der Pati­en­tin­nen mit T1 oder T2. In der Isca­dor®-Grup­pe lie­gen noch cir­ca 93 % in die­sem Bereich und bei der Kon­troll­grup­pe cir­ca 91 %. Dafür hat die Kon­troll­grup­pe den höchs­ten Anteil an T1 mit 29 %. Der Befall von Lymph­kno­ten ist bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 am höchs­ten in den Grup­pen mit der mitt­le­ren Dosis ML (61,2 %) und der hohen Dosis ML (63,2 %). Den nied­rigs­ten Anteil mit Meta­sta­sen befal­le­ner Lymph­kno­ten haben die Pati­en­tin­nen in der Kon­troll­grup­pe (54,3 %). Der Unter­schied zwi­schen der mitt­le­ren Dosis und der Kon­troll­grup­pe ist mit 8,9 %punk­ten deut­lich. Auch in den Grup­pen der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2006)140 ist der Anteil der befal­le­nen Lymph­kno­ten in der Kon­troll­grup­pe nied­ri­ger (33,0 %) als in der Mis­tel­grup­pe (38,1 %).

Bei Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 unter­schei­den sich die Grup­pen deut­lich in Bezug auf die befal­le­nen Lymph­kno­ten (N1 und N2) mit 66,6 % bei Isca­dor®, 52,9 % bei Helix­or® und 48,4 % für die Kontrollgruppe.

In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 ist in der mitt­le­ren Dosis sowohl der Anteil der gut­dif­fe­ren­zier­ten als auch der undif­fe­ren­zier­ten bös­ar­ti­gen Tumo­re am höchs­ten. Eine mode­ra­te Dif­fe­ren­zie­rung liegt bei drei Grup­pen bei 47,1 bis 47,8 %, nur in der Grup­pe mit der hohen Dosis Mistel­lek­tin liegt der Anteil mit 51,5 % etwas höher. Der Unter­schied bei den schlecht dif­fe­ren­zier­ten Tumo­ren ist am größ­ten, bei 18,6 bis 28,4 %.

Bezüg­lich des Tumor­sta­tus sind die bei­den Arme in der Stu­die Semi­gla­zov et al. (2006)140 in etwa ver­gleich­bar, jedoch zeigt sich eine Ten­denz, dass in der Lek­ti­nol®-Grup­pe der Anteil der Patientinnen

in der gut und mode­rat dif­fe­ren­zier­ten Grup­pe 1 bis 3 % höher ist und die Kon­troll­grup­pe bei den schlecht dif­fe­ren­zier­ten und undif­fe­ren­ziert bös­ar­ti­gen Tumo­ren einen um 1 bis 3 % höhe­ren Anteil hat. In der Stu­die von Trö­ger et al.141, 143 ist der Tumor bei einer bis drei Pati­en­tin­nen (3 bis 9 %) gut dif­fe­ren­ziert. Zwi­schen 24 und 28 Pati­en­tin­nen (cir­ca 80 % der jewei­li­gen Grup­pe) haben die Pati­en­tin­nen eine mäßig gute Dif­fe­ren­zie­rung des Tumor­ge­we­bes zum umlie­gen­den Gewe­be. Der Anteil von Pati­en­tin­nen aus der Helix­or® A‑Gruppe ist bei G1 und G2 etwas höher als in der Isca­dor®-und in der Kon­troll­grup­pe. Schlecht dif­fe­ren­ziert ist der Tumor bei 8,8 % in der Helix­or® A- und 19,4 % in der Kon­troll­grup­pe. Ins­ge­samt ist der Tumor­sta­tus in der Kon­troll­grup­pe etwas schlech­ter als in der Isca­dor®-Grup­pe und deut­lich schlech­ter als in der Helix­or® A‑Gruppe.

Ins­ge­samt sind die Arme in den Stu­di­en sowie die Stu­di­en unter­ein­an­der hin­sicht­lich des Tumor­grads ver­gleich­bar. Es besteht jeweils die Ten­denz, dass die Pati­en­tin­nen in der Kon­troll­grup­pe wei­ter fort­ge­schrit­te­ne Tumo­re auf­wei­sen als die Inter­ven­ti­ons­grup­pe, ins­be­son­de­re bei Helix­or® in Trö­ger et al. (2009 und 2014)143 und in der Lek­ti­nol®-Grup­pe bei Semi­gla­zov et al. (2006)140.

  • 5.1.2.1.8 Ergebnisse zu Zielgrößen für die medizinische Wirksamkeit

In die­sem Abschnitt wer­den die Ergeb­nis­se zu den in Tabel­le 12 spe­zi­fi­zier­ten pri­mä­ren und sekun­dä­ren Ziel­grö­ßen nach­ein­an­der berich­tet in der Rei­hen­fol­ge wie dort auf­ge­führt. Nach der Dar­stel­lung der UAW der Stan­dard­the­ra­pie bezie­hungs­wei­se Che­mo­the­ra­pie fol­gen die Ergeb­nis­se zur Lebens­qua­li­tät, unter­teilt nach den Erhe­bungs­in­stru­men­ten in alpha­be­ti­scher Rei­hen­fol­ge: EORTC-LQ-C30, FACT‑G, GLQ‑8 und Spit­zer-Ana­logska­la. Im Anschluss wer­den die Ergeb­nis­se zum krank­heits­frei­en Über­le­ben prä­sen­tiert. Kei­ne der ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en unter­such­te das Gesamtüberleben.

Zielgröße: UAW der Standardtherapie (Fatigue, Übelkeit, Schmerzen)

Die Ziel­grö­ße „Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie“ wird über drei Aus­prä­gun­gen gemes­sen: „Fatigue/​Müdigkeit“, „Übel­keit“ und „Schmer­zen“. Alle drei Stu­di­en139–141, 143 berich­ten Infor­ma­tio­nen zu den Aus­prä­gun­gen, aber teil­wei­se nur als ein Item des Lebens­qua­li­täts­mess­in­stru­ments. Im Gegen­satz zur Bewer­tung der Lebens­qua­li­tät wer­den bei den uner­wünsch­ten Neben­wir­kun­gen die Scores für die jewei­li­gen Grup­pen berich­tet und nicht die Grup­pen­dif­fe­renz. Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 kön­nen für „Fatigue/​Müdigkeit“ und „Übel­keit“ nur die ent­spre­chen­den Items aus dem GLQ‑8 ver­wen­det wer­den und zu Schmer­zen wird in der Publi­ka­ti­on nur in Text­form berich­tet. Semi­gla­zov et al. (2006)140 berich­ten Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie auch zusätz­lich zum FACT‑G. Für die Items „Übel­keit“ und „Schmer­zen“, bestimmt nach den Vor­ga­ben der Kodier­richt­li­nie „Medi­cal Dic­tion­a­ry for Regu­la­to­ry Acti­vi­ties“ (Med­DRA), wur­den Häu­fig­kei­ten und pro­zen­tua­le Antei­le berich­tet. Über Med­DRA kann jedoch kein Schwe­re­grad abge­bil­det wer­den. Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 berich­ten zwar zahl­rei­che uner­wünsch­te Ereig­nis­se, zur Bewer­tung der drei gesuch­ten Aus­prä­gun­gen „Fati­gue“, „Übel­keit“ und „Schmer­zen“ eig­nen sind jedoch nur die Anga­ben aus dem EORTC-QLQ-C30. Tabel­le 36 stellt dar, wie die Neben­wir­kun­gen erho­ben wurden.

Tabel­le 36: Erhe­bung der uner­wünsch­ten Neben­wir­kun­gen der Standardtherapie

Fatigue/​Müdigkeit

Übel­keit

Schmer­zen

Semi­gla­zov (2004)

Erho­ben über GLQ‑8,

Fra­ge 5

Erho­ben über GLQ‑8,

Fra­ge 2

Nur in Text­form berichtet

Semi­gla­zov (2006)

Fra­ge 1 zum phy­si­schen Wohl­be­fin­den im FACT‑G (Ener­gie­lo­sig­keit)

Fra­ge 2 zum phy­si­schen Wohl­be­fin­den im FACT‑G und erho­ben über MedDRA

Fra­ge 4 zum phy­si­schen Wohl­be­fin­den im FACT‑G und erho­ben über Med­DRA (nur Kopfweh)

Trö­ger (2009, 2014)

Erho­ben über das Item „Müdig­keit“ im EORTC-QLQ-C30

Erho­ben über das Item „Übel­keit und Erbre­chen“ im EORTC-QLQ-C30

Erho­ben über das Item „Schmer­zen“ im EORTC-QLQ-C30

EORTC-QLQ-C30 = Krebs­spe­zi­fi­scher Fra­ge­bo­gen zur Lebens­qua­li­tät der Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer. FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral. GLQ = Glo­bal Life Qua­li­ty. Med­DRA = Medi­cal Dic­tion­a­ry for Regu­la­to­ry Activities.

Für die Bewer­tung der uner­wünsch­ten Wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie ist zu beach­ten, dass es immer eine Über­schnei­dung mit der sub­jek­tiv wahr­ge­nom­me­nen Wir­kung der Mis­tel­prä­pa­ra­te oder des Pla­ce­bos geben kann. Pati­en­tin­nen in der Pla­ce­bo­grup­pe, die zwar kei­ne kau­sal durch die Mis­tel­the­ra­pie her­vor­ge­ru­fe­nen Neben­wir­kun­gen haben kön­nen, kön­nen den­noch sub­jek­tiv Ver­bes­se­run­gen oder Ein­schrän­kun­gen durch die Injek­tio­nen wahr­neh­men, die sie dem Prä­pa­rat zuord­nen. Da die Ziel­grö­ßen sub­jek­tiv erho­ben wer­den und die Pati­en­tin­nen in der Kon­troll­grup­pe grund­sätz­lich zumin­dest zu Beginn der Stu­die auf­grund der Gabe des augen­schein­lich iden­ti­schen Prä­pa­rats davon aus­ge­hen, dass sie die Mis­tel­the­ra­pie erhal­ten, ist die Effekt­grö­ße zur Ver­än­de­rung der sicher­heits­re­le­van­ten Ziel­grö­ßen vor die­sem Hin­ter­grund zu bewerten.

In Tabel­le 37 sind die rele­van­ten Teil­ergeb­nis­se zum GLQ‑8, FACT‑G und EORTC-QLQ-C30 zusam­men mit nar­ra­tiv berich­te­ten Beschwer­den zusam­men­ge­fasst. Die Anga­ben ent­spre­chen für die Lebens­qua­li­täts­mess­in­stru­men­te dem Mit­tel­wert der Effekt­grö­ße des Scores mit Stan­dard­ab­wei­chung und p‑Wert und bei Neben­wir­kun­gen, die in Text­form oder über den Med­DRA berich­tet sind, wird die Anzahl und der pro­zen­tua­le Anteil der Aus­prä­gun­gen an allen Pati­en­tin­nen der Stu­die genannt.

Tabel­le 37: Ergeb­nis­se zu uner­wünsch­ten Neben­wir­kun­gen der Standardtherapie

Fatigue/​Müdigkeit

MW (SD)/

Dif­fe­renz MW/​p‑Wert

Übel­keit

MW (SD)/Differenz

MW/​p‑Wert

Schmer­zen

MW (SD)/Differenz

MW/​p‑Wert

Fol­low-up-

Dau­er

Semi­gla­zov (2004)

GLQ‑8, Fra­ge 5: ND: ‑2,1 mm (22,0) Dif­fe­renz zur KG: 1,5 mm/​n. b.

MD: ‑13,3 mm (27,2) Dif­fe­renz zur KG: ‑9,7 mm/​p < 0,05;

HD: ‑9,3 mm (23,7) Dif­fe­renz zur KG: ‑5,7 mm/​n. b.

KG:

-3,6 mm (24,8)/n. b.

GLQ‑8, Fra­ge 2: ND: +8,8 mm (27,4) Dif­fe­renz zur KG: ‑0,3 mm/​n. b.

MD: +0,3 mm (27,0) Dif­fe­renz zur KG: ‑8,8 mm/​p < 0,01;

HD: +7,0 mm (29,6) Dif­fe­renz zur KG:

-1,1 mm/​n. b.; KG:+9,1 mm (23,7)

Bei 2 (0,75 %) (Grup­pen­zu­tei­lung n. b.): Mus­kel­schmer­zen und Kopf­schmer­zen; unklar ob auf­grund Mis­tel- oder Chemotherapie

15 Wochen

Semi­gla­zov (2006)

Fra­ge 1 FACT‑G:

Lek­ti­nol®: +0,47 (1,21);

KG:-0,53 (1,08)/Differenz:

+1,0 (n. b.)/

p < 0,0001

Fra­ge 2 im FACT‑G: Lek­ti­nol®: ‑0,17 (1,16); KG: ‑0,64 (1,13) Dif­fe­renz: +0,47 (n. b.)/ p = 0,0002

Med­DRA (Übel­keit)* Anzahl (%): Lek­ti­nol®: 17 (9,7);

KG: 17 (9,7) Dif­fe­renz: 0 (n. b.)/p = 1,0000

Fra­ge 4 FACT‑G:

Lek­ti­nol®: +0,07 (0,80);

KG: ‑0,02 (0,81)/Differenz: +0,09 (n. b.)/ p = 0,2676

Med­DRA

(Kopf­schmer­zen)* Anzahl (%): Lek­ti­nol®: 14 (8);

KG: 10 (5,7)

Dif­fe­renz: 4/​p = 0,3976

14 bis 24

Wochen wäh­rend + acht

Wochen nach Ende der

_​ Che­mo­the­ra­pie

Trö­ger (2009, 2014)

EORTC-QLQ-C30:

Isca­dor®: +0,93 (n. b.)

KG: +5,84 (n. b.) Dif­fe­renz: ‑4,91 (-8,78; ‑1,05)/p = 0,009

EORTC-QLQ-C30:

Isca­dor®: +7,02 (n. b.)

KG: + 14,6 (n. b.) Dif­fe­renz: ‑7,58 (-12,25; ‑2,91)/p = 0,001

EORTC-QLQ-C30:

Isca­dor®: ‑9,81 (n. b.)

KG: + 2,66 (n. b.) Dif­fe­renz: ‑12,47 (-16,85; ‑8,08)/p < 0,001

18 Wochen

Helix­or® A: 3,67 (15)

KG: 5 (10,5)

Dif­fe­renz: ‑1,33 (n. b.)/p-

Wert n. s.

Helix­or® A: +7,23 (17,1)

KG: +13 (15) /​

Dif­fe­renz: ‑5,77

(n. b.)/p < 0,001

Helix­or® A: ‑8,15 (17)

KG: 2,66 (14,5) /​Differenz:

-10,81 (n. b.)/p < 0,001

* Die p‑Werte zum Med­DRA wur­den über einen Chi2-Test berech­net.

Effekt­gr. = Effekt­grö­ße. EORTC-QLQ-C30 = Krebs­spe­zi­fi­scher Fra­ge­bo­gen zur Lebens­qua­li­tät der Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer. FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral. GlQ = Glo­bal Life Qua­li­ty. KG = Kon­troll­grup­pe. Med­DRA = Medi­cal Dic­tion­a­ry for Regu­la­to­ry Acti­vi­ties. MW = Mit­tel­wert. n. b. = Nicht beschrie­ben. n. s. = Nicht signi­fi­kant (als Ersatz für einen p‑Wert, wenn die­ser nicht genau berich­tet ist). SD = Stan­dard­ab­wei­chung. ND = Nied­ri­ge Dosis: 10 ng(ML)/ml; MD = Mitt­le­re Dosis: 30 ng(ML)/ml; HD = Hohe Dosis: (70 ng(ML)/ml); zum Ver­gleich: Dosis Semi­gla­zov 2006: 30 ng(ML)/ml.

Drei Stu­di­en139–141, 143 mit 687 Pati­en­tin­nen berich­ten Ergeb­nis­se zur Fatigue/​Müdigkeit. Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 wur­den die Ergeb­nis­se im GLQ‑8 über das Item 5 „Müdig­keit“ erho­ben. Die Aus­prä­gung des Effekts ist die Ver­än­de­rung des Werts von der Anfangs­mes­sung zum Durch­schnitts­wert der bei­den Mes­sun­gen in Woche 15 in Mil­li­me­tern, getrennt nach Stu­di­en­arm. Die zugrun­de­lie­gen­de Ska­la geht von null bis 100 mm, wobei die Abnah­me des Werts eine Ver­bes­se­rung bedeu­tet. In der Kon­troll­grup­pe, die aus­schließ­lich die Che­mo­the­ra­pie erhielt, lag die Ver­än­de­rung bei ‑3,6 mm (SD: 24,8/p‑Wert n. b.; SD = Stan­dard­ab­wei­chung). Die Grup­pe mit der nied­ri­gen Dosis ver­bes­sert sich um ‑2,1 mm (SD: 22,0)/p‑Wert n. b.). Die Grup­pe mit der mitt­le­ren Dosis Mistel­lek­tin erreicht die größ­te Ver­bes­se­rung mit ‑13,3 mm (SD: 27,2/p < 0,05). Am zweit­höchs­ten ist die Ver­bes­se­rung in der Grup­pe mit der hohen Dosis mit ‑9,3 mm (SD: 23,7/p‑Wert n. b.). Die Effekt­grö­ße, die Grup­pen­dif­fe­renz zwi­schen den Ände­run­gen der Mil­li­me­ter­wer­te einer Grup­pe mit Mis­tel­the­ra­pie und der Kon­troll­grup­pe, beträgt für die nied­ri­ge Dosis 1,5 mm (p‑Wert n. b.), für die mitt­le­re Dosis ‑9,7 mm (p < 0,05) und für die hohe Dosis ‑5,7 mm (p‑Wert n. b.).

Bei Semi­gla­zov et al. (2006)140 ist die Müdig­keit wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie über die Fra­ge 1 zum phy­si­schen Wohl­be­fin­den des FACT‑G „I have a lack of ener­gy“ beant­wor­tet. Bezugs­zeit­raum sind jeweils die ver­gan­ge­nen sie­ben Tage. Jede Pati­en­tin hat die Fra­ge mit einer Punkt­zahl von null (schlech­tes­tes Ergeb­nis) bis vier (bes­tes Ergeb­nis) beant­wor­tet. Ziel­grö­ße ist die durch­schnitt­li­che Ver­än­de­rung für das ein­zel­ne Item zwi­schen Anfangs­mes­sung und dem Wert aus Woche 15, getrennt nach Stu­di­en­ar­men. Der Durch­schnitts­wert je Grup­pe hat sich in der Lek­ti­nol®-Grup­pe um +0,47 (SD: 1,21) Punk­te ver­bes­sert und in der Kon­troll­grup­pe um ‑0,53 (SD: 1,08) Punk­te ver­schlech­tert. Die Grup­pen­dif­fe­renz liegt bei einem Punkt mit einem p‑Wert von p < 0,0001.

Für Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 ist die Effekt­grö­ße die Dif­fe­renz der durch­schnitt­li­chen Ver­än­de­rung des Werts von der Anfangs­mes­sung ver­gli­chen mit den sechs Fol­ge­mes­sun­gen für das Item „Müdig­keit“ des EORTC-QLQ-C30. Eine Ver­rin­ge­rung der Punkt­zahl ent­spricht einer Ver­bes­se­rung, die ab fünf Punk­ten auch kli­nisch rele­vant ist. Für den Ver­gleich von Isca­dor® mit der Kon­troll­grup­pe beträgt die Dif­fe­renz für die Isca­dor®- +0,93 (SD n. b.) und für die Kon­troll­grup­pe +5,84 (SD n. b.). Dar­aus ergibt sich als Effekt­grö­ße ein Unter­schied von ‑4,91 (95%-KI: (-8,78; ‑1,05)/p = 0,009) zuguns­ten der Isca­dor®-Grup­pe.

Für den Ver­gleich von Helix­or® A zur Kon­troll­grup­pe lag der Wert für Helix­or® A bei +3,67 (SD 15) Punk­ten und für die Kon­troll­grup­pe bei +5 (SD 10,5) Punk­ten. Dar­aus ergibt sich eine Dif­fe­renz zuguns­ten der Helix­or® A von ‑1,33 (95 %-KI: n. b./p‑Wert nicht signi­fi­kant) Punk­ten. Zur Übel­keit als UAW berich­ten auch drei Stu­di­en139–141, 143 mit 687 Pati­en­tin­nen. Alle Pati­en­tin­nen erhal­ten bereits eine anti­eme­ti­sche The­ra­pie, die im Stu­di­en­pro­to­koll für alle Grup­pen vor­ge­se­hen ist. Die Wirk­stof­fe und Dosie­run­gen der anti­eme­ti­schen The­ra­pie sind in Tabel­le 29 beschrieben.

Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 sind Ergeb­nis­se zur Übel­keit in Fra­ge zwei des GLQ‑8 erho­ben „Fee­ling sick (nau­sea or vomi­ting)“. Die Inter­pre­ta­ti­on des GLQ-8-Werts ent­spricht der Beschrei­bung zur Müdig­keit. In der Kon­troll­grup­pe ver­schlech­tert sich die Wahr­neh­mung der Übel­keit in der Kon­troll­grup­pe mit +9.1 (23,7) am meis­ten, dicht gefolgt von der Grup­pe mit der nied­ri­gen Dosis +8,8 (SD: 27,4/p‑Wert n. b.). und der hohen Dosis +7,0 (SD: 29,6/p‑Wert n. b.). Die ein­zi­ge Grup­pe, in der sich die wahr­ge­nom­me­ne Übel­keit kaum erhöht, ist die Grup­pe mit der mitt­le­ren Dosis +0,3 (SD: 27,0/p‑Wert n. b.). Für die Effekt­grö­ße erge­ben sich dar­aus für die nied­ri­ge Dosis ‑0,3 mm (p‑Wert n. b.), für die mitt­le­re ‑8,8 mm (p < 0,01) und für die hohe ‑1,1 mm (p‑Wert n. b.).

Semi­gla­zov et al. (2006)140 erhe­ben die Stär­ke der wahr­ge­nom­me­nen Übel­keit über die zwei­te Fra­ge in der Kate­go­rie phy­si­sches Wohl­be­fin­den „I have nau­sea“. In der Lek­ti­nol®-Grup­pe ver­schlech­ter­te sich der Wert von der Aus­gangs­mes­sung bis zur Mes­sung in Woche 15 leicht, um ‑0,17 (SD: 1,16) Punk­te. Die wahr­ge­nom­me­ne Übel­keit ver­schlech­ter­te sich bei der Kon­troll­grup­pe etwas stär­ker, mit ‑0,64 (SD: 1,13) Punk­ten (Spann­wei­te: 0 bis 4). Der Unter­schied zwi­schen den bei­den Grup­pen liegt bei +0,43 Punk­ten mit p = 0,0002. Die Neben­wir­kun­gen, die laut Med­DRA zur Übel­keit gehö­ren, hat­ten sowohl 17 (SD: 9,7) Pati­en­tin­nen aus der Lek­ti­nol®- als auch 17 aus der Kon­troll­grup­pe (p = 1,0000).

In der Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 ist die Effekt­grö­ße die Dif­fe­renz der durch­schnitt­li­chen Ver­än­de­rung des Werts von der Anfangs­mes­sung ver­gli­chen mit den sechs Fol­ge­mes­sun­gen für das Item „Übel­keit und Erbre­chen“ des EORTC-QLQ-C30. Für den Ver­gleich von Isca­dor® mit der Kon­troll­grup­pe beträgt die Dif­fe­renz für die Isca­dor®- +7,02 (SD n. b.) und für die Kon­troll­grup­pe +14,6 (SD: n. b.). Dar­aus ergibt sich als Effekt­grö­ße ein Unter­schied von zuguns­ten der Isca­dor®-Grup­pe von ‑7,58 (-12,25; ‑2,91)/p = 0,001.

Für den Ver­gleich von Helix­or® A zur Kon­troll­grup­pe lag der Wert für Helix­or® A bei +7,23 (SD 17,1) Punk­ten und für die Kon­troll­grup­pe bei +13 (SD: 15) Punk­ten. Dar­aus ergibt sich eine Dif­fe­renz zuguns­ten der Helix­or® A von ‑5,77 (95 %-KI: n. b./p < 0,001) Punkten.

Drei Stu­di­en139–141, 143 mit 687 Pati­en­tin­nen berich­ten Ergeb­nis­se zu Schmer­zen, die bei zwei Stu­di­en139, 140 nach Anzahl der Nen­nun­gen berich­tet ist, und in zwei Stu­di­en sind Schmer­zen über den Lebens­qua­li­täts­fra­ge­bo­gen erho­ben140, 143, 281. Semi­gla­zov et al. (2004)139 berich­ten nur für zwei Pati­en­tin­nen (0,75 %) Schmer­zen als uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der Stan­dard­the­ra­pie, deren Grup­pen­zu­ge­hö­rig­keit unklar ist, eine Pati­en­tin mit Mus­kel- und eine Pati­en­tin mit Kopf­schmer­zen. Es ist unklar, ob die Schmer­zen auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren sein könnten.

Semi­gla­zov et al. (2006)140 erho­ben die Stär­ke der wahr­ge­nom­me­nen Schmer­zen über Fra­ge 4 in der Kate­go­rie phy­si­sches Wohl­be­fin­den „I have pain“ und zähl­ten die Anzahl der Pati­en­tin­nen, die an Kopf­schmer­zen lit­ten, defi­niert nach Med­DRA. In der Lek­ti­nol®-Grup­pe ver­bes­ser­ten sich die wahr­ge­nom­me­nen Schmer­zen bei einer Spann­wei­te von null bis vier um +0,07 (SD: 0,80) Punk­te. In der Kon­troll­grup­pe ver­schlech­ter­te sich der Punkt­wert leicht um ‑0,02 (SD: 0,81) Punk­te. Die Grup­pen­dif­fe­renz für die Fra­ge zu den Schmer­zen liegt bei +0,9 Punk­ten mit einem p‑Wert von p = 0,2676. Kopf­schmer­zen hat­ten 14 (8 %) Pati­en­tin­nen aus der Lek­ti­nol®- und zehn (5,7 %) Pati­en­tin­nen aus der Kon­troll­grup­pe (p = 0,3976).

In der Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 ist die Effekt­grö­ße die Dif­fe­renz der durch­schnitt­li­chen Ver­än­de­rung des Werts von der Anfangs­mes­sung ver­gli­chen mit den sechs Fol­ge­mes­sun­gen für das Item „Schmer­zen“ des EORTC-QLQ-C30. Für den Ver­gleich von Isca­dor® mit der Kon­troll­grup­pe beträgt die Dif­fe­renz für die Isca­dor®-Grup­pe ‑9,81 (SD: n. b.) und für die Kon­troll­grup­pe +2,66 (SD: n. b.). Dar­aus ergibt sich als Effekt­grö­ße ein Unter­schied von ‑12,47 (95%-KI: (-16,85; ‑8,08)/p < 0,001) zuguns­ten der Isca­dor®-Grup­pe.

Für den Ver­gleich von Helix­or® A zur Kon­troll­grup­pe lag der Wert für Helix­or® A bei ‑8,15 (SD: 17) Punk­ten und für die Kon­troll­grup­pe bei +2,66 (SD: 14,5) Punk­ten. Dar­aus ergibt sich eine Dif­fe­renz zuguns­ten der Helix­or® A von ‑10,81 (95 %-KI: n. b./p < 0,001) Punk­ten. Die Dif­fe­renz ist kli­nisch rele­vant mitt­le­ren Ausmaßes.

Zielgröße: HRQOL- EORTC-QLQ-C30-Skala

Eine Stu­die (von Trö­ger et al.141, 143) mit 89 Pati­en­tin­nen berich­tet Ergeb­nis­se zur Lebens­qua­li­täts­ska­la QLQ-C30 des EORTC. Die Effekt­grö­ße ist die Ver­än­de­rung der Lebens­qua­li­tät, gemes­sen mit der EORTC-QLQ-C30-Ska­la über einen Zeit­raum von 18 Wochen. Die ers­te Erhe­bung fand kurz vor dem ers­ten Zyklus der Che­mo­the­ra­pie statt. Vor dem Start eines neu­en Zyklus (zu Beginn des zwei­ten bis sechs­ten Zyklus) fand eine wei­te­re Erhe­bung statt. Die sieb­te und letz­te Erhe­bung wur­de drei Wochen nach der letz­ten Che­mo­the­ra­pie durch­ge­führt. Die bei­den Publi­ka­tio­nen von Trö­ger et al. berich­ten die Ver­än­de­rung zwi­schen dem Anfangs- und dem Mit­tel­wert der sechs Befra­gun­gen (der zwei­ten bis sieb­ten Erhe­bung) wäh­rend bezie­hungs­wei­se nach der Che­mo­the­ra­pie, sowohl für den Helix­or® A‑Arm als auch für den Isca­dor®-Arm jeweils ver­gli­chen mit der Kon­troll­grup­pe. Der Mini­mal­wert für den EORTC-Score ist null und der Maxi­mal­wert 100. Die Ergeb­nis­se sind für die ein­zel­nen Items der fünf Funk­ti­ons­ska­len (kör­per­li­che Funk­ti­on, Rol­len­funk­ti­on, kogni­ti­ve Funk­ti­on, emo­tio­na­le Funk­ti­on und sozia­le Funk­ti­on), die Gesamt­le­bens­qua­li­tät, und neun Sym­ptom­ska­len (Müdig­keit, Übel­keit und Erbre­chen, Schmer­zen, Kurz­at­mig­keit, Schlaf­lo­sig­keit, Appe­tit­lo­sig­keit, Ver­stop­fung, Durch­fall und Finan­zi­el­le Sor­gen) getrennt berich­tet. Die 15 Aus­prä­gun­gen des EORTC-QLQ-C30 in Tabel­le 38 wer­den wie folgt inter­pre­tiert: für die Gesamt­le­bens­qua­li­tät und die fünf Funk­ti­ons­ska­len bedeu­ten höhe­re Wer­te ein bes­se­res Ergeb­nis; bei den neun Sym­ptom­ska­len nied­ri­ge­re Wer­te. Als kli­ni­sch­re­le­van­ter Unter­schied zwi­schen den Grup­pen wer­den laut den Autoren143, die sich auf Oso­ba et al. (2005)282 beru­fen, fol­gen­de Ein­tei­lun­gen ver­wen­det: fünf bis zehn Punk­te bei einem klei­nen Unter­schied, elf bis 20 für einen mitt­le­ren Unter­schied und über 20 Punk­te für einen Unter­schied mit gro­ßer kli­ni­scher Rele­vanz. Die­se Ein­schät­zung zu Wer­ten für einen kli­nisch rele­van­ten Unter­schied ab fünf Punk­ten beschrei­ben auch King et al. (1996)272 und Oso­ba et al. (1998)273.

In Tabel­le 38 sind die durch­schnitt­li­chen Ände­run­gen der Mit­tel­wer­te zwi­schen Anfangs­mes­sung und dem Durch­schnitt aus der zwei­ten bis sieb­ten Mes­sung (d. h. der Durch­schnitt aus sechs Mes­sun­gen wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie) beschrie­ben, soweit die­se in den Publi­ka­tio­nen berich­tet sind. Für Helix­or® A und die zuge­hö­ri­ge Kon­troll­grup­pe bei Trö­ger (2014)143 wur­den die Ergeb­nis­se in der Publi­ka­ti­on in Form von Box­plots dar­ge­stellt und der Zah­len­wert für die jewei­li­gen Grup­pen­wer­te konn­te nur unge­fähr abge­le­sen wer­den, die Dif­fe­renz zwi­schen den Grup­pen, war jedoch in Zah­len­wer­ten zusätz­lich ange­ge­ben. Da sich sowohl die Isca­dor®- als auch die Helix­or® A‑Gruppe auf die­sel­be Kon­troll­grup­pe bezie­hen, wer­den die Zah­len­wer­te für die Mit­tel­wert­än­de­rung der Kon­troll­grup­pe aus der Publi­ka­ti­on zu Isca­dor®141 über­nom­men. Mit­hil­fe der berich­te­ten Wer­te zur Grup­pen­dif­fe­renz, zwi­schen dem Durch­schnitt der Mit­tel­wer­te der sechs Erhe­bun­gen in der Helix­or® A- im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe, wur­den die Wer­te für die Ände­rung des Mit­tel­werts in der Helix­or® A‑Gruppe von den Autoren des HTA-Berichts berech­net. Die SD für die Ände­run­gen der Mit­tel­wer­te und deren KI sind nicht ange­ge­ben. Über­ra­schend ist die Inkon­sis­tenz der Zah­len­an­ga­ben zu den Teil­neh­me­rin­nen. Obwohl die Kon­troll­grup­pe die­sel­be ist für bei­de Inter­ven­ti­ons­ar­me, unter­schei­det sich in den Publi­ka­tio­nen die Anzahl aus­ge­wer­te­ter Fäl­le je Item. Die p‑Werte für die Effekt­grö­ßen zu Isca­dor® sind mit dem Mann-Whit­ney U‑Test berech­net, die p‑Werte für die Helix­or® A‑Gruppe mit dem Dunnett-Test.

Tabel­le 38: Ergeb­nis­se zur gesund­heits­be­zo­ge­nen Lebens­qua­li­tät gemes­sen mit EORTC-QLQ-C30

Ziel­grö­ße               Zeit Inter­ven­ti­ons­grup­pe Kon­troll­grup­pe Effektgröße

MW

Ände­rung1

SD

N

MW

Ände­rung1

SD

N

Grup­pen­dif­fe­renz (95 %-KI)/p‑Wert

Trö­ger (2009) – Isca­dor® gegen­über Kontrollgruppe

Gesamt­le­bens­qua­li­tät

18 Wo 2,77

n. b.

30

-0,15

n. b.

31

2,92 (-2,15; 7,98)/0,393

Kör­per­li­che Funktion

18 Wo ‑0,52

n. b.

30

-4,08

n. b.

31

3,56 (0,61; 6,51)/ 0,014

Rol­len­funk­ti­on

18 Wo 12,88

n. b.

30

-1,21

n. b.

31

14,09 (9,02; 19,16)/< 0,001

Emo­tio­na­le Funktion

18 Wo 3,73

n. b.

30

-2,62

n. b.

31

6,35 (2,15; 10,54)/0,001

Kogni­ti­ve Funktion

18 Wo 1,81

n. b.

30

-2,28

n. b.

31

4,09 (-0,33; 8,53)/0,076

Sozia­le Funktion

18 Wo 2,08

n. b.

30

-5,66

n. b.

31

7,74 (3,37; 12,12)/< 0,001

Müdig­keit

18 Wo 0,93

n. b.

30

5,84

n. b.

31

-4,91 (-8,78; ‑1,05)/0,009

Übel­keit und Erbrechen

18 Wo 7,02

n. b.

30

14,6

n. b.

31

-7,58 (-12,25; ‑2,91)/0,001

Schmer­zen

18 Wo ‑9,81

n. b.

30

2,66

n. b.

31

-12,47 (-16,85; ‑8,08)/< 0,001

Kurz­at­mig­keit

18 Wo ‑2,32

n. b.

30

1,38

n. b.

31

-3,7 (-6,79; ‑0,60)/0,015

Schlaf­lo­sig­keit

18 Wo ‑2,53

n. b.

30

5,72

n. b.

31

-8,25 (-13,42; ‑3,09)/0,001

Appe­tit­lo­sig­keit

18 Wo ‑1,35

n. b.

30

5,3

n. b.

31

-6,64 (-12,28; ‑1,01)/0,017

Ver­stop­fung

18 Wo 7,21

n. b.

30

8,33

n. b.

31

-1,12 (-6,53; 4,29)/1

Durch­fall

18 Wo 0,16

n. b.

30

6,27

n. b.

31

-6,11 (-9,47; ‑2,75)/< 0,001

Finan­zi­el­le Sorgen

18 Wo 2,1

n. b.

30

11,04

n. b.

31

-8,94 (-14,21; ‑3,67)/ < 0,001

Trö­ger (2014) – Helix­or® A gegen­über Kon­troll­grup­pe (Wer­te geschätzt aus Boxplots)

Gesamt­le­bens­qua­li­tät

18 Wo

0,1

16

31

-1,2

17

28

1,3 (n. b.)/n. s.

Kör­per­li­che Funktion

18 Wo

-3

10

32

-4

11,5

29

1,0 (n. b.)/n. s.

Rol­len­funk­ti­on

18 Wo

8,5

20

32

-2

16,5

29

10,5 (n. b.)/< 0,001

Emo­tio­na­le Funktion

18 Wo

4,8

12

32

-2,1

n. b.

29

6,9 (n. b.)/< 0,001

Kogni­ti­ve Funktion

18 Wo

3,3

13,5

32

-1,5

20

29

4,8 (n. b.)/< 0,01

Sozia­le Funktion

18 Wo

-0,1

14

32

-6,3

n. b.

29

6,2 (n. b.)/< 0,05

Müdig­keit

18 Wo

3,67

15

32

5

10,5

29

-1,33 (n. b.)/n. s.

Übel­keit und Erbrechen

18 Wo

7,23

17,1

32

13

15

29

-5,77 (n. b.)/< 0,001

Schmer­zen

18 Wo

-8,15

17

32

2,66

14,5

29

-10,81 (n. b.)/< 0,001

Kurz­at­mig­keit

18 Wo

0,56

11

32

1

10

29

-0,44 (n. b.)/n. s.

Schlaf­lo­sig­keit

18 Wo

0,39

17,5

32

6,4

17

29

-6,01 (n. b.)/< 0,05

Appe­tit­lo­sig­keit

18 Wo

-3

11,1

32

5,3

17

29

-8,3 (n. b.)/< 0,001

Ver­stop­fung

18 Wo

2,97

18

32

7

19

29

-4,03 (n. b.)/< 0,05

Durch­fall

18 Wo

-0,5

7,2

32

6,55

14,2

29

-7,05 (n. b.)/< 0,001

Finan­zi­el­le Sorgen

18 Wo

13,29

19

32

11

18

29

2,29 (n. b.)/n. s.

EORTC-QLQ-C30 = Krebs­spe­zi­fi­scher Fra­ge­bo­gen zur Lebens­qua­li­tät der Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer. KI = Kon­fi­denz­in­ter­vall. MW = Mit­tel­wert. N = Anzahl Pati­en­tin­nen. n. b. = Nicht beschrie­ben. n. s. = Nicht signi­fi­kant. SD = Stan­dard­ab­wei­chung. Wo = Wochen. ND: Nied­ri­ge Dosis (10 ng(ML)/ml). MD: Mitt­le­re Dosis: 30 ng(ML)/ml. HD: Hohe Dosis (70 ng(ML)/ml); zum Ver­gleich: Dosis Semi­gla­zov (2006): 30 ng(ML)/ml.

*Ände­rung des MW von der Base­line-Unter­su­chung zum MW der sechs Fol­low-up-Unter­su­chun­gen. Wenn kein Vor­zei­chen, dann ist die Ände­rung positiv.

**Die Anga­ben zu den Ziel­grö­ßen wer­den für die Helix­or-Grup­pe aus der Dar­stel­lung in Trö­ger et al. (2014) aus Box­plots abge­le­sen. Für den Ver­gleich von Helix­or® A mit der Kon­troll­grup­pe sind die p‑Werte (berech­net über den post-hoc-Dun­nett-Test) nur in Kate­go­rien berich­tet: p < 0,001; p < 0,01; p < 0,05.

Der Gesamt-Score für die Lebens­qua­li­tät nach 18 Wochen (sechs Zyklen) ver­bes­sert sich bei der Isca­dor®- im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe um 2,92 (95 %-KI: (-2,15; 7,98)/p = 0,393) Punk­te. Bei der Helix­or® A‑Gruppe ver­bes­sert sich der Gesamt-Score im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe um 1,3 (95 %-KI: n. b./n. s.).

Bezo­gen auf die ein­zel­nen Items getrennt nach Grup­pe ver­schlech­ter­te sich die Lebens­qua­li­tät in der Kon­troll­grup­pe in allen 15 Items. Bei den Grup­pen mit Mis­tel­the­ra­pie ver­schlech­ter­te sich bei den Funk­ti­ons­ska­len jeweils nur das Item „kör­per­li­che Funk­ti­on“ mit ‑0,52 (SD: n. b.) in der Iscador®-und ‑3 (SD: n. b.) in der Helix­or® A‑Gruppe. Alle ande­ren Items ver­bes­ser­ten sich.

Die Ver­än­de­rung der Effekt­grö­ßen, die sich aus dem Grup­pen­ver­gleich der durch­schnitt­li­chen Ver­än­de­run­gen von Anfangs­mes­sung und dem Mit­tel­wert der sechs Fol­ge­er­he­bun­gen erge­ben, wer­den unter­schie­den zwi­schen Ergeb­nis­sen mit einem kli­nisch rele­van­ten Effekt mitt­le­ren Aus­ma­ßes (Schwel­len­wert: zehn Punk­te), Ergeb­nis­se mit einem kli­nisch rele­van­ten Effekt gerin­gen Aus­ma­ßes (Schwel­len­wert: fünf Punk­te), und kei­nem kli­nisch rele­van­ten Effekt (Schwel­len­wert: unter fünf Punk­ten). Eine Ver­bes­se­rung mit mitt­le­rer kli­ni­scher Rele­vanz liegt für bei­de Mis­tel­prä­pa­ra­te in den Unter­ska­len „Rol­len­funk­ti­on“ und „Schmer­zen“ vor. Die Wer­te für die Grup­pen­un­ter­schie­de zwi­schen Isca­dor®- und der Kon­troll­grup­pe sind für die Rol­len­funk­ti­on +14,09 (95 %-KI: (9,02; 19,16)/p < 0,001) Punk­te und für die Ska­la „Schmer­zen“ ‑12,47 (95 %-KI: (-16,85; ‑8,08)/p < 0,001) Punk­te. Die Helix­or® A‑Gruppe erreicht im Durch­schnitt für die „Rol­len­funk­ti­on“ 10,5 (95 %-KI: n. b./p < 0,001) Punk­te mehr als die Kon­troll­grup­pe und die Wer­te in der Ska­la für Schmer­zen neh­men um ‑10,81 (95 %-KI: n. b./p < 0,001) Punk­te ab. Die Ergeb­nis­se zu den bei­den Mis­tel­ex­trak­ten sind ins­ge­samt vergleichbar.

Für die Isca­dor®-Grup­pe zeig­ten zwölf der Unter­ska­len einen sta­tis­tisch signi­fi­kan­ten Unter­schied, davon neun kli­nisch rele­vant gerin­gen Aus­ma­ßes, was einer Ände­rung zwi­schen fünf und zehn Punk­ten ent­spricht. Eine kli­nisch rele­van­te Ver­bes­se­rung gerin­gen Aus­ma­ßes zeigt sich bei den Symptomskalen

für die fünf Unter­ska­len „Übel­keit und Erbre­chen“ um ‑7,58 (95 %-KI: (-12,25; ‑2,91)/p = 0,001) Punk­te, „Schlaf­lo­sig­keit“ ‑8,25 (95 %-KI: (-13,42; ‑3,09)/p = 0,001) Punk­te, „Appe­tit­lo­sig­keit“ ‑6,64 (95 %-KI: (-12,28; ‑1,01) /​p = 0,017) Punk­te, „Durch­fall“ ‑6,11 (95 %-KI: (-9,47; ‑2,75) p < 0,001) Punk­te und „Finan­zi­el­le Sor­gen ‑8,94 (95 %-KI: (-14,21; ‑3,67)/p < 0,001) Punkte.

Für die Helix­or® A‑Gruppe zeig­ten zehn der Unter­ska­len einen sta­tis­tisch signi­fi­kan­ten Unter­schied, acht davon sind in gerin­gem Aus­maß kli­nisch rele­vant. Die vier Sym­ptom­ska­len mit kli­nisch rele­van­tem Unter­schied klei­nen Aus­ma­ßes sind: Übel­keit und Erbre­chen“ ‑5,77 (95 %-KI: n. b./p < 0,001), „Schlaf­lo­sig­keit“ ‑6,01 (95 %-KI: n. b./p < 0.05) Punk­te, „Appe­tit­lo­sig­keit“ ‑8,3 (95 %-KI: n. b./p < 0,001) Punk­te und „Durch­fall“ ‑7,05 (95 %-KI: n. b./p < 0,001) Punkte.

Einen kli­nisch rele­van­ten Unter­schied gerin­gen Aus­ma­ßes erge­ben bei den Funk­ti­ons­ska­len die Unter­ska­len „emo­tio­na­le Funk­ti­on“, mit +6,35 (95 %-KI: (2,15; 10,54)/0,001) Punk­ten bei Isca­dor® und +6,9 (n. b.)/p < 0,001) Punk­ten bei Helix­or® A, als auch die „sozia­le Funk­ti­on“, mit +7,74 (95 %-KI: (3,37; 12,12) p < 0,001) Punk­ten bei Isca­dor® und +6,2 (95 %-KI: (n. b.)/p < 0.05) Punk­ten bei Helix­or® A.

Für die Helix­or® A‑Gruppe zeigt der post hoc Dun­nett-Signi­fi­kanz­test eine sta­tis­tisch signi­fi­kan­te Ver­bes­se­rung der Kate­go­rien Rol­len­funk­ti­on, Emo­tio­na­le Funk­ti­on, Kogni­ti­ve Funk­ti­on, Sozia­le Funk­ti­on, Übel­keit und Erbre­chen, Schmer­zen, Schlaf­lo­sig­keit, Appe­tit­lo­sig­keit, Ver­stop­fung und Durch­fall gegen­über der Kon­troll­grup­pe. Für die Isca­dor®-Grup­pe schnei­den die Mis­tel­grup­pen in allen Ska­len bis auf die Unter­ska­la „finan­zi­el­le Sor­gen“ bes­ser ab als die Kon­troll­grup­pe. Die Unter­schie­de für die Gesamt­le­bens­qua­li­tät, die kogni­ti­ve Funk­ti­on und das Sym­ptom „Ver­stop­fung“ sind nicht sta­tis­tisch signifikant.

In der Publi­ka­ti­on von Semi­gla­zov et al. (2004)139 wird der Fra­ge­bo­gen auch als sekun­dä­re Ziel­grö­ße genannt, jedoch sind weder Effekt­grö­ßen noch KI zum Ergeb­nis berich­tet. Es ist nur im Text erwähnt, dass für die Lebens­qua­li­täts­ska­la QLQ-C30 kei­ne rele­van­ten Unter­schie­de beob­ach­tet wer­den. Daher bezieht sich Tabel­le 38 nur auf die Ergeb­nis­se von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 mit 95 Teilnehmerinnen.

Zielgröße: HRQOL- FACT‑G

Nur eine Stu­die, Semi­gla­zov et al. 2006140 (337 Teil­neh­mer), berich­tet Ergeb­nis­se zum FACT‑G Score (Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py-Gene­ral) bezie­hungs­wei­se zu den drei Sub­s­ka­len: kör­per­li­ches Wohl­be­fin­den (sie­ben Items mit fünf Aus­prä­gun­gen: 0, 1, 2, 3 oder 4), emo­tio­na­les Wohl­be­fin­den (sechs Items) und funk­tio­nel­les Wohl­be­fin­den (sie­ben Items). Die Sub­ska­la „Ver­hält­nis zu Freun­den, Bekann­ten und Fami­lie“ mit sechs Items wird nicht in die Daten­er­he­bung ein­be­zo­gen. Die Sub­s­ka­len kön­nen zwi­schen 0 und 24 Punk­ten beim emo­tio­na­len Wohl­be­fin­den und zwi­schen 0 und 28 beim kör­per­li­chen und funk­tio­nel­len Wohl­be­fin­den vari­ie­ren, wobei 0 immer das schlech­tes­te Ergeb­nis dar­stellt und 24 bezie­hungs­wei­se 28 das bes­te Ergeb­nis. Der Gesamt-Score kann maxi­mal 80 Punk­te errei­chen. Ein mini­ma­ler kli­nisch wich­ti­ger Unter­schied (MCID mini­mal cli­ni­cal­ly important dif­fe­rence), wird nicht ange­ge­ben. Die Punkt­wer­te der ein­zel­nen Items der vali­dier­ten FACT-G-Ska­la wer­den je Sub­ska­la des Fra­ge­bo­gens zu einem Wert auf­sum­miert. Effekt­grö­ße ist der Grup­pen­un­ter­schied für die Dif­fe­renz zwi­schen der Base­line-Mes­sung und dem Durch­schnitts­wert aus den bei­den Mes­sun­gen zu Beginn und am Ende der 15. Woche – eine Erhe­bung zwei Wochen nach der vier­ten Dosis der Che­mo­the­ra­pie (15. Tag des vier­ten Zyklus) und die zwei­te Erhe­bung drei Wochen nach der vier­ten Dosis (21. Tag des vier­ten Zyklus). Der Zeit­punkt ist unab­hän­gig davon ob die Pati­en­tin vier oder sechs Zyklen der Che­mo­the­ra­pie erhal­ten hat. In Tabel­le 39 wer­den sowohl die Ergeb­nis­se der nicht­ad­jus­tier­ten Grup­pen­un­ter­schie­de (oben in der Tabel­le) als auch die Ergeb­nis­se der adjus­tier­ten Grup­pen­un­ter­schie­de (unten in der Tabel­le) berichtet.

Tabel­le 39: Ergeb­nis­se zur HRQOL gemes­sen mit FACT‑G

Ziel­grö­ße

Zeit

Inter­ven­ti­ons­grup­pe

Kon­troll­grup­pe

Effekt­grö­ße

MW

(Ände­rung)

SD

N

MW

(Ände­rung)

SD

N

Grup­pen­dif­fe­renz (95 %-KI)p‑Wert (nach U‑Test)

Nicht-adjus­tiert für Gruppenunterschiede

FACT‑G Gesamt

15 Wo

4,40

11,28

169

-5,11

11,77

168

+9,51 (n. b.)/<0,0001

Kör­per­li­ches

Wohl­be­fin­den

15 Wo

2,03

5,07

169

-2,33

5,10

168

+4,36 (n. b.)/<0,0001

Emo­tio­na­les

Wohl­be­fin­den

15 Wo

1,43

4,11

169

-1,17

4,36

168

+2,60 (n. b.)/<0,0001

Funk­tio­nel­les

Wohl­be­fin­den

15 Wo

0,94

4,15

169

-1,61

4,66

168

+2,55 (n. b.)/<0,0001

Adjus­tiert für Gruppenunterschiede*

FACT‑G Gesamt

15 Wo

+3,4

n. b.

169

-0,6

n. b.

168

+4 (n. b.)/<0,0001

Kör­per­li­ches

Wohl­be­fin­den

15 Wo

+ 1,7

n. b.

169

+0,1

n. b.

168

+ 1,5 (n. b.)/<0,001

Emo­tio­na­les

Wohl­be­fin­den

15 Wo

+0,7

n. b.

169

-0,3

n. b.

168

+ 1 (n. b.)/<0,01

Funk­tio­nel­les

Wohl­be­fin­den

15 Wo

+0,7

n. b.

169

-0,7

n. b.

168

+ 1,5 (n. b.)/<0,001

*Die­se Anga­ben wur­den aus Box­plot-Dia­gram­men abge­le­sen und kön­nen daher Unge­nau­ig­kei­ten beinhal­ten. Die Stan­dard­feh­ler der MW betra­gen für alle MW-Ände­run­gen cir­ca zwi­schen 0,25 und 0,5 Punk­te, kön­nen aber nicht genau abge­le­sen werden.

FACT‑G = Func­tion­al Assess­ment of Can­cer The­ra­py – Gene­ral. KI = Kon­fi­denz­in­ter­vall. MW = Mit­tel­wert. N = Anzahl Pati­en­tin­nen. SD = Stan­dard­ab­wei­chung. Wo = Woche.

Wie in Tabel­le 39 dar­ge­stellt, sind die Wer­te der Effekt­grö­ßen im Ver­gleich der Inter­ven­ti­ons-gegen­über der Kon­troll­grup­pe nach 15 Wochen für alle Ska­len bes­ser für die Inter­ven­ti­ons­grup­pe. In der nicht­ad­jus­tier­ten Ana­ly­se ist der FACT-G-Gesamt-Sum­men­wert um +9,51 (p < 0,0001) Punk­te höher bezie­hungs­wei­se bes­ser als in der Kon­troll­grup­pe. Auch die drei ein­zel­nen Sub­s­ka­len haben jeweils eine sta­tis­tisch signi­fi­kan­te Grup­pen­dif­fe­renz zuguns­ten der Inter­ven­ti­ons­grup­pe: kör­per­li­ches +4,36 (p < 0,0001) Punk­te, emo­tio­na­les +2,60 (p < 0,0001) Punk­te und funk­tio­nel­les Wohl­be­fin­den +2,55 (p < 0,0001) Punkte.

Auf­grund der Hete­ro­ge­ni­tät der Aus­gangs­wer­te wird eine ANCO­VA-Ana­ly­se mit den Aus­gangs­wer­ten als Kova­ria­te zur Adjus­tie­rung durch­ge­führt, die die Ergeb­nis­se der ande­ren Tests bestä­tigt. In der adjus­tier­ten kon­fir­ma­to­ri­schen Ana­ly­se ist der FACT-G-Gesamt-Sum­men­wert, den wir aus Abbil­dung 1 der Publi­ka­ti­on abge­le­sen haben, um +4 (p < 0,0001) Punk­te höher als in der Kon­troll­grup­pe. Auch in der adjus­tier­ten Ana­ly­se haben die drei Sub­s­ka­len jeweils eine sta­tis­tisch signi­fi­kan­te Grup­pen­dif­fe­renz zuguns­ten der Inter­ven­ti­ons­grup­pe: kör­per­li­ches +1,5 (p < 0,001) Punk­te, emo­tio­na­les +1 (p < 0,01) Punk­te und funk­tio­nel­les Wohl­be­fin­den +1,5 (p < 0,001) Punkte.

Obwohl kein MCID defi­niert wur­de, wird ange­ge­ben, dass der Unter­schied für die Lebens­qua­li­tät rele­vant sei. Der pro­zen­tua­le Anteil der jewei­li­gen Effekt­grö­ßen an den adjus­tier­ten Wer­ten für die Anfangs­mes­sun­gen beträgt für den FACT‑G Gesamt-Sum­men­wert 8,0 %, für das kör­per­li­che 7,4 %, für das emo­tio­na­le 6,1 % und für das funk­tio­nel­le Wohl­be­fin­den 11,4 %.

Zielgröße: HRQOL – GLQ-8-Bewertungsskala

Zwei Stu­di­en, Semi­gla­zov et al. (2004)139 und Semi­gla­zov et al. (2006)140, berich­ten für 598 Pati­en­tin­nen Ergeb­nis­se zur GLQ-8-Bewer­tungs­ska­la. Die Ska­la misst uner­wünsch­te Effek­te der Erkran­kung oder The­ra­pie und beinhal­tet acht linea­re Ana­logska­len zu den Berei­chen Angst­zu­stän­de oder Depres­si­on, Unwohl­sein (Übel­keit oder Schwin­del), Taub­heit oder Krib­beln, Haar­aus­fall, Müdig­keit, Appe­tit oder Geschmacks­sinn, Sexu­al­le­ben, und die Über­zeu­gung, eine Behand­lung zu bekom­men. Die Ana­logska­len sind 100 Mil­li­me­ter lang und erge­ben einen Score zwi­schen 0 und 100. Je nied­ri­ger der Sum­men-Score ist, des­to bes­ser der Gesund­heits­zu­stand. Berich­tet wird die Ver­än­de­rung in Millimetern.

Tabel­le 40: Ergeb­nis­se zu uner­wünsch­ten Effek­ten: GLQ-8-Bewertungsskala-Gesamt-Score

Dosis

Zeit

Inter­ven­ti­ons­grup­pe

Kon­troll­grup­pe

Effekt­grö­ße

MW

(Ände­rung)

SD

N

MW

(Ände­rung)

SD

N

Grup­pen­dif­fe­renz (KI)/p‑Wert

Semi­gla­zov (2004)

Nied­rig

15 Wo

+16,6 mm

142,5

66

+23,5 mm

117,3

66

-6,9 mm (n. b.)/p = 0,7063

Mit­tel

15 Wo

-37,3 mm

122,9

65

+23,5 mm

117,3

66

-60,8 mm (n. b.)/p = 0,007

Hoch

15 Wo

-9,2 mm

132,1

64

+23,5 mm

117,3

66

-32,7 mm (n. b.)/p = 0,4003

Semi­gla­zov (2006)

15 Wo

-28,9 mm

154,6

169

+94,8 mm

141,1

168

-123,7 mm (n. b.)/p < 0,0001

GLQ = Glo­bal Life Qua­li­ty. KI = Kon­fi­denz­in­ter­vall. MW = Mit­tel­wert. N = Anzahl Pati­en­tin­nen. n. b. = Nicht beschrie­ben. SD = Stan­dard­ab­wei­chung. Wo = Woche.

Nied­ri­ge Dosis: 10 ng(ML)/ml; Mitt­le­re Dosis: 30 ng(ML)/ml; Hohe Dosis: 70 ng(ML)/ml; Dosis Semi­gla­zov 2006: 30 ng(ML)/ml.

Im Medi­an beträgt die Grup­pen­dif­fe­renz in den vier Stu­di­en­ar­men mit Mis­tel­the­ra­pie ‑46,7 mm (Spann­wei­te: ‑6,9 bis ‑123,7 mm). Für die Effekt­grö­ße GLQ-8-Gesamt-Score für die Grup­pen­dif­fe­renz der Mit­tel­wert­än­de­run­gen über den Zeit­raum von 15 Wochen wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie (Tabel­le 40) berich­ten Semi­gla­zov et al. (2004)139 Ver­bes­se­run­gen für alle drei Dosis­grup­pen. Für die nied­ri­ge Dosis beträgt der Unter­schied ‑6,9 mm (95 %-KI n. b./p = 0,7063), für die mitt­le­re ‑60,8 mm (95 %-KI n. b./p = 0,007) und für die hohe ‑32,7 mm (95 %-KI n. b./p = 0,4003). Die kon­fir­ma­to­ri­sche Ana­ly­se bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 tes­tet eine Dosis-Wir­kungs­be­zie­hung mit dem O‘Brien’s Rang-Sum­men­Test. Für den GLQ‑8 ergab sich ein sta­tis­tisch signi­fi­kan­tes Ergeb­nis (p = 0,0035, ein­sei­tig) für die Ver­bes­se­rung der Lebens­qua­li­tät von der Base­line-Mes­sung bis zum Zeit­punkt nach 15 Wochen (ent­spricht vier Zyklen) für die mitt­le­re und hohe Dosis im Ver­gleich zur nied­ri­gen Dosis ver­gli­chen mit der Kon­troll­grup­pe. Auch der O‘Brien’s Rang-Sum­men-Test für den Ver­gleich von mitt­le­rer und hoher Dosis mit der Pla­ce­bo­grup­pe ergibt ein sta­tis­tisch signi­fi­kan­tes Ergeb­nis (p = 0,0017, ein­sei­tig). Der drit­te Test, in dem nur die nied­ri­ge Dosis mit der Pla­ce­bo­grup­pe ver­gli­chen wur­de, lie­fer­te kein sta­tis­tisch signi­fi­kan­tes Ergeb­nis (p = 0,3532, einseitig).

Die Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 zeigt, dass die mitt­le­re Dosis des Mis­tel­ex­trakts PS76A2 (15 ng ML/0,5 ml 2 x pro Woche) die HRQOL von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ver­bes­sert, indem uner­wünsch­te Effek­te ver­min­dert wer­den. Alle acht Ska­len sowie der Gesamt-Score zei­gen einen Vor­teil für die „mitt­le­re Dosis“-Gruppe. Die Ergeb­nis­se für die ein­zel­nen Sub­s­ka­len sind der Ori­gi­nal­pu­bli­ka­ti­on zu ent­neh­men. In die­sem HTA-Bericht ist nur der GLQ-8-Gesamt-Score für die­se Grup­pe berich­tet mit einer Effekt­grö­ße von ‑60,8 mm (95 %-KI n. b./p = 0,007) (sie­he Tabel­le 40). Denn nur für den GLQ-8-Gesamt-Score sind in einer explo­ra­to­ri­schen Ana­ly­se auch für die Base­line-Ungleich­hei­ten adjus­tier­te Wer­te in einer Abbil­dung der Publi­ka­ti­on berich­tet. Durch die Adjus­tie­rung redu­ziert sich der Unter­schied zwi­schen Kon­troll­grup­pe und mitt­le­rer Dosis auf cir­ca 30 mm (p = 0,0121).

Ein kli­nisch rele­van­ter Unter­schied besteht laut den Autoren sowohl für die Grup­pe mit der mitt­le­ren Dosis bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 als auch für die Lek­ti­nol®-Grup­pe bei Semi­gla­zov et al. (2006)140. Ein MCID, wird weder von den Autoren der Publi­ka­tio­nen genannt, noch haben die Autoren des HTA-Berichts einen MCID in der Lite­ra­tur gefun­den. In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. 2004 beträgt die pro­zen­tua­le Ver­bes­se­rung gegen­über dem GLQ-8-Aus­gangs­wert zu Beginn der Stu­die von 171,5 mm (40 %) in der nicht-adjus­tier­ten Ana­ly­se, 18 % in der adjus­tier­ten Ana­ly­se. Die kli­ni­sche Rele­vanz der Ände­rung erscheint somit plausibel.

In der Fol­ge­stu­die von Semi­gla­zov et al. (2006)140 ist die Dif­fe­renz der Mit­tel­wert­än­de­rung des GLQ‑8 nach 15 Wochen in der Mis­tel­grup­pe mit Lek­ti­nol® (30 ng(ML)/ml) in der kon­fir­ma­to­ri­schen Ana­ly­se sta­tis­tisch signi­fi­kant um ‑123,7 mm (95 %-KI n. b./p < 0,0001) nied­ri­ger als in der Pla­ce­bo­grup­pe. Auch auf­grund der höhe­ren Fall­zahl zei­gen sie­ben der acht Sub­s­ka­len in der nicht-adjus­tier­ten Ana­ly­se einen sta­tis­tisch signi­fi­kan­ten Unter­schied zwi­schen 5,2 und 24,9 mm (Medi­an: 17,6 mm). Die Ergeb­nis­se zum GLQ‑8 nach 15 Wochen wer­den in einer ANCO­VA-Ana­ly­se zur Adjus­tie­rung der Base­line-Wer­te bestä­tigt. Die Dif­fe­renz der Mit­tel­wert­än­de­rung redu­ziert sich jedoch auf cir­ca 40 mm (p < 0,05).

Zielgröße: HRQOL – Spitzer-Index

Der Spit­zer-Ana­logska­la wird in den bei­den Stu­di­en von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140, mit ins­ge­samt 598 Teil­neh­me­rin­nen, ver­wen­det. Die Spit­zer-Ana­logska­la besteht aus einer linea­ren Ana­logska­la, die von den Pati­en­tin­nen selbst aus­ge­füllt wird (sie­he auch Tabel­le 32). Aus­prä­gun­gen von null bis 100 sind mög­lich. Null ent­spricht dem best­mög­li­chen Gesund­heits­zu­stand und somit der höchs­ten Lebens­qua­li­tät und 100 reprä­sen­tiert den schlech­tes­ten vor­stell­ba­ren Gesund­heits­zu­stand und somit die nied­rigs­te Lebens­qua­li­tät. In Tabel­le 41 ist die Effekt­grö­ße die Ver­än­de­rung der Bewer­tung des eige­nen Gesund­heits­zu­stands auf der Ana­logska­la zwi­schen der Aus­gangs­un­ter­su­chung und der Befra­gung nach 15 Wochen. Hat die Effekt­grö­ße ein posi­ti­ves Vor­zei­chen, zeigt dies eine Über­le­gen­heit der Grup­pe mit der Mis­tel­the­ra­pie. Die­se Dif­fe­renz zwi­schen dem Mit­tel­wert der Anfangs­mes­sung und der Mes­sung nach dem vier­ten Che­mo­the­ra­pie­zy­klus ist in Mil­li­me­tern angegeben.

Bei Semi­gla­zov et al. (2004)139 sind trotz Ran­do­mi­sie­rung bereits bei der Anfangs­mes­sung Unter­schie­de zwi­schen den Stu­di­en­ar­men zu finden.

Tabel­le 41: Ergeb­nis­ta­bel­le Spitzer-Analogskala

Ziel­grö­ße

Zeit Inter­ven­ti­ons­grup­pe

Kon­troll­grup­pe

Effekt­grö­ße

MW

(Ände­rung)

SD

N

MW

(Ände­rung)

SD

N

Grup­pen­dif­fe­renz (KI)/ p‑Wert

Semi­gla­zov (2004)

Nied­rig

15 Wo ‑3,7 mm

29,9

66

-2,6 mm

29,1

66

+1,1 mm (n. b.)/(n. b.)

Mit­tel

15 Wo ‑19,0 mm

28,9

65

-2,6 mm

29,1

66

+16,4 mm (6,3 mm;

26,6 mm)/p = 0,0016

Hoch

15 Wo ‑4,1 mm

30,0

64

-2,6 mm

29,1

66

+1,5 mm (n. b.)/(n. b.)

Semi­gla­zov (2006)

15 Wo ‑12,2 mm

30,7

169

+10,8 mm

26,1

168

+23 mm (n. b.)/p < 0,0001

KI = Kon­fi­denz­in­ter­vall. MW = Mit­tel­wert. N = Anzahl Pati­en­tin­nen. n. b. = nicht berich­tet (feh­len­de p‑Werte ste­hen mit hoher Wahr­schein­lich­keit dafür, dass die Effekt­grö­ße nicht signi­fi­kant ist). SD = Stan­dard­ab­wei­chung. Wo = Woche.

Im Medi­an beträgt die Grup­pen­dif­fe­renz in den vier Stu­di­en­ar­men mit Mis­tel­the­ra­pie +17,9 mm (Spann­wei­te: +1,1 bis +23 mm). Der Unter­schied zwi­schen den Mit­tel­wer­ten der Anfangs­mes­sung und der Mes­sung nach dem vier­ten Zyklus der Che­mo­the­ra­pie ist bei allen vier Stu­di­en­ar­men in der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 nega­tiv, was einer Ver­bes­se­rung gegen­über der Mes­sung zu Stu­di­en­be­ginn ent­spricht. Der abso­lu­te Unter­schied der Mit­tel­wer­te der Inter­ven­ti­ons­grup­pen zur Kon­troll­grup­pe beträgt für die nied­ri­ge Dosis +1,1 mm (kein KI oder p‑Wert berich­tet), für die mitt­le­re Dosis +16,4 mm (95 %-KI: (6,3 mm; 26,6 mm)/p = 0,0016) und für die hohe Dosis +1,5 mm (kein KI oder p‑Wert berich­tet). Der Aus­gangs­wert war in der mitt­le­ren Grup­pe mit 46,4 mm deut­lich höher als in den ande­ren Stu­di­en­ar­men, mit 35,1 mm für die Pati­en­tin­nen in der Kon­troll­grup­pe, 39,5 mm für die Pati­en­tin­nen in der Grup­pe mit der nied­ri­gen Dosis und 37,9 mm in der Grup­pe mit der hohen Dosis.139 In der Publi­ka­ti­on ist beschrie­ben, dass auch nach einer Adjus­tie­rung für Unter­schie­de in der Anfangs­mes­sung die Grup­pen­dif­fe­renz nach vier Zyklen mit +5,5 mm (95 %-KI: n. b./p = 0,0021) zwi­schen der Grup­pe mit der mitt­le­ren Dosis und der Pla­ce­bo­grup­pe sta­tis­tisch signi­fi­kant ist.

Bei Semi­gla­zov et al. (2006)140 beträgt die Grup­pen­dif­fe­renz der Ände­rung der Mit­tel­wer­te nach 15 Wochen +23 mm und ist sta­tis­tisch signi­fi­kant (KI: n. b.; p < 0,0001). Auch für die­sen End­punkt ist kein MCID ange­ge­ben, die Autoren bei­der Stu­di­en bezeich­nen die­se Unter­schie­de als kli­nisch relevant.

Sekundäre Zielgrößen: Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben

Trö­ger et al. (2012 und 2016)142, 144 führ­ten nach fünf Jah­ren eine Ana­ly­se des krank­heits­frei­en Über­le­bens in ihrer drei­ar­mi­gen Stu­die141, 143 durch. Alle Pati­en­tin­nen erhiel­ten eine jähr­li­che Nach­sor­ge­un­ter­su­chung. Trö­ger et al. (2012)142 ver­glei­chen das krank­heits­freie Über­le­ben von Pati­en­tin­nen, die beglei­tend zur Stan­dard­the­ra­pie das Mis­tel­prä­pa­rat Isca­dor® erhiel­ten, mit der Kon­troll­grup­pe. Trö­ger et al. (2016)144 ver­glei­chen das Mis­tel­prä­pa­rat Helix­or® als beglei­ten­de The­ra­pie mit der Kon­troll­grup­pe. Berech­net wur­de jeweils das krank­heits­freie Über­le­ben, also die Zeit, in der bei den Pati­en­tin­nen weder ein Rezi­div noch Meta­sta­sen auf­tra­ten, mit­tels der Kaplan-Mei­er-Metho­de über einen Zeit­raum von fünf Jah­ren seit Ran­do­mi­sie­rung. Die sta­tis­ti­sche Unsi­cher­heit wur­de mit­tels des Log-Rank-Tests unter­sucht. In der Isca­dor®-Grup­pe tra­ten acht Ereig­nis­se auf. Das krank­heits­freie Über­le­ben nach fünf Jah­ren beträgt 21/​29, also 72,4 %. In der Kon­troll­grup­pe tra­ten sechs Ereig­nis­se auf, sodass das krank­heits­freie Über­le­ben 22/​28, also 78,6 % beträgt. Der Unter­schied war nicht sta­tis­tisch signi­fi­kant (p = 0,551). In der Helix­or®-Grup­pe tra­ten neun Ereig­nis­se auf, das krank­heits­freie Über­le­ben beträgt 19/​28, also 67,9 %. Der Unter­schied zur Kon­troll­grup­pe war nicht sta­tis­tisch signi­fi­kant (p = 0,746).

  • 5.1.2.2 Eingeschlossene Primärstudien zur Sicherheit

In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se sicher­heits­re­le­van­ter End­punk­te wer­den zusätz­lich zu den drei bereits beschrie­be­nen RCT von Semi­gla­zov und Trö­ger139–141, 143 vier nicht-ran­do­mi­sier­te Stu­di­en ein­ge­schlos­sen129, 131, 145–149. Eini­ge der Tabel­len ver­wei­sen daher auf die Tabel­len des vor­he­ri­gen Abschnitts zur Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirksamkeit.

Für die Beur­tei­lung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie wer­den nur UAW ein­be­zo­gen, die laut der jewei­li­gen Publi­ka­ti­on ein­deu­tig oder wahr­schein­lich auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren sind. UAW der Stan­dard­the­ra­pie oder Sym­pto­me der Erkran­kung der jewei­li­gen Pati­en­tin sind den Ergeb­nis­sen der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit zu ent­neh­men (sie­he Abschnitt 5.1.2.1.8.). Für die nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en wer­den Ergeb­nis­se zu UAW bei den Kon­troll­grup­pen im Fol­gen­den nicht berich­tet. Zum bes­se­ren Ver­ständ­nis des Stu­di­en­de­signs wer­den zum Teil jedoch auch die Kon­troll­grup­pen beschrieben.

  • 5.1.2.2.1 Fragestellung und Studiendesign

Die vier zusätz­lich für die Bewer­tung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en sind im Gegen­satz zu den drei bereits im vor­her­ge­hen­den Abschnitt beschrie­be­nen Stu­di­en nicht ver­blin­det und nicht-ran­do­mi­siert. Von den 2.484 Teil­neh­me­rin­nen der nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en erhal­ten 1.232 Pati­en­tin­nen eine Mis­tel­the­ra­pie. Mit den 719 Pati­en­tin­nen aus den RCT sind 1.951 Pati­en­tin­nen in die Bewer­tung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie eingeschlossen.

Tabel­le 42: Stu­di­en­de­sign der nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en zur Bewer­tung der Sicherheit

Stu­die, Jahr

Rekru­tie­rung: Land (Anzahl Stu­di­en­zen­tren), Zeitraum

Stu­di­en­typ

Anzahl Teil­neh­men­de (mit Misteltherapie)

FU-Dau­er

Bock (2004a), (2004b)

Deutsch­land und Schweiz (16); 1988 bis 2000

Retro­spek­ti­ve Kohortenstudie

1.442 (710)

Min­des­tens 3 Jah­re oder bis Tod

Eisen­braun

(2011)

Deutsch­land (84);

März 2004 bis Juni 2006

Ein­ar­mi­ge pro­spek­ti­ve Studie

271 (270)

Beginn der

Che­mo­the­ra­pie bis 4

Wochen nach Ende

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

Deutsch­land (1), Mai 1999 bis August 2001

Nicht-ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Interventionsstudie

82 (33)

Beginn der

Che­mo­the­ra­pie bis 2

Wochen nach Ende

Schu­ma­cher

(2002), (2003)

Deutsch­land (27), 1988 bis 1997

Retro­spek­ti­ve Kohortenstudie

689 (219)

284,5 Tage

(MW tat­säch­li­cher FU)

FU = Fol­low-up. MW = Mittelwert.

Die Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka der RCT, von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 und Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143, sind in Abschnitt 5.1.2.1.1 beschrieben.

Die Stu­die von Bock et al. (2004)145, 146 beschäf­tigt sich mit der Fra­ge, ob der stan­dar­di­sier­te Mis­tel­ex­trakt Isca­dor® als kom­ple­men­tä­re The­ra­pie zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie in der Lang­zeit­the­ra­pie nach der Ope­ra­ti­on von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ohne pri­mä­re Meta­sta­sen effek­tiv und sicher ist. Die Stu­die ist eine mul­ti­zen­tri­sche, retro­spek­ti­ve Kohor­ten­stu­die mit zwei Armen – einer Grup­pe mit Mis­tel­the­ra­pie und einer Kon­troll­grup­pe. Die 16 Stu­di­en­zen­tren in Deutsch­land und der Schweiz bestehen aus neun Kran­ken­häu­sern oder Kli­ni­ken sowie sie­ben onko­lo­gi­schen Ver­sor­gungs­zen­tren. Für den Zeit­raum zwi­schen 1988 und 2000 wer­den alle Kran­ken­ak­ten zu oben genann­ten Pati­en­tin­nen beschafft, die nach der Ope­ra­ti­on dort behan­delt wur­den oder noch behan­delt wer­den. 1.442 Pati­en­tin­nen bezie­hungs­wei­se deren Akten wur­den in die Stu­die ein­ge­schlos­sen. Die Nach­be­ob­ach­tungs­pha­se muss­te min­des­tens drei Jah­re oder bis zum Tod der Pati­en­tin betra­gen. Ein Spon­sor oder Inter­es­sens­kon­flik­te sind in den Publi­ka­tio­nen nicht angegeben.

Die Stu­die von Eisen­braun et al. (2011)147 unter­sucht die Lebens­qua­li­tät von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der The­ra­pie mit dem Mis­tel­ex­trakt abno­ba­VIS­CUM® Mali, der zusätz­lich zur Che­mo­the­ra­pie ver­ab­reicht wur­de. Die Stu­die ist eine ein­ar­mi­ge pro­spek­ti­ve Längs­schnitt­stu­die, die bei 84 Stu­di­en­ärz­ten aus Kran­ken­haus­am­bu­lan­zen oder nie­der­ge­las­se­nen Arzt­pra­xen in ganz Deutsch­land durch­ge­führt wur­de. Zwi­schen März 2004 und Juni 2006 konn­ten 271 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, ohne Fern­me­ta­sta­sen (UICC Sta­di­en I bis III), für die nach dem aktu­el­len Stand der Medi­zin noch eine Chan­ce auf Hei­lung besteht, für die Stu­die rekru­tiert wer­den. Die Beob­ach­tungs­pha­se dau­er­te vom Beginn der Che­mo­the­ra­pie bis vier Wochen nach Ende des letz­ten Che­mo­the­ra­pie­zy­klus, im Schnitt 17,7 (SD: 7,1) Wochen. Spon­sor und durch­füh­ren­de Instanz ist die Abno­ba GmbH.

Die Stu­die von Loe­we-Mesch et al. (2008)/von Hagens et al. (2005)131, 148 wur­de geplant als Mach­bar­keits­stu­die für eine ran­do­mi­sier­te The­ra­pie­ver­gleichs­stu­die zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie mit Isca­dor M® zusätz­lich zur Che­mo­the­ra­pie im Ver­gleich zur Che­mo­the­ra­pie allein bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Die Stu­die ist eine offe­ne, zwei­ar­mi­ge, nicht-ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Inter­ven­ti­ons­stu­die, in der retro­spek­tiv Pati­en­ten­ak­ten ana­ly­siert wur­den. Rekru­tiert wur­de über die Durch­sicht von Akten zu Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, die zwi­schen Mai 1999 und August 2001 in der Uni­ver­si­täts­frau­en­kli­nik Hei­del­berg in Deutsch­land behan­delt wur­den. Es konn­ten 82 Pati­en­ten­ak­ten ein­ge­schlos­sen wer­den. Vor­aus­set­zung war, dass die Pati­en­tin­nen eine Ope­ra­ti­on mit anschlie­ßen­der Che­mo­the­ra­pie nach dem CMF- oder EC-Sche­ma (sie­he Tabel­le 44) bekom­men haben. Die Beob­ach­tungs- und Daten­er­he­bungs­pha­se dau­er­te von Beginn der Che­mo­the­ra­pie bis zwei Wochen nach Been­di­gung des letz­ten Che­mo­the­ra­pie­zy­klus. Die Beob­ach­tungs­dau­er betrug durch­schnitt­lich zwi­schen elf und 13 Wochen. Spon­sor der Stu­die ist das Insti­tut Hiscia in Arle­sheim in der Schweiz.

Die Stu­die von Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 prüft die Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit einer kom­ple­men­tä­ren The­ra­pie mit dem lekt­in­nor­mier­ten Mis­tel­ex­trakt Eurix­or® zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie. Die Stu­die ist eine mul­ti­zen­tri­sche, retro­spek­ti­ve Kohor­ten­stu­die mit zwei Armen ‑einer Mis­tel­the­ra­pie- und einer Kon­troll­grup­pe. An der retro­spek­ti­ven Daten­er­he­bung betei­lig­ten sich Fach­ärz­tin­nen und Fach­ärz­te, über­wie­gend Inter­nis­tin­nen und Inter­nis­ten, Gynä­ko­lo­gin­nen und Gynä­ko­lo­gen sowie All­ge­mein­me­di­zi­ne­rin­nen und All­ge­mein­me­di­zi­ner, in 27 Stu­di­en­zen­tren in ver­schie­de­nen Bun­des­län­dern in Deutsch­land. Für den Zeit­raum zwi­schen 1988 und 1997 wur­den Kran­ken­ak­ten zu Pati­en­tin­nen beschafft, die in den Zen­tren eine onko­lo­gi­sche Stan­dard­the­ra­pie mit Ope­ra­ti­on, Che­mo- und/​oder Radio- und/​oder Hor­mon­the­ra­pie erhal­ten haben. 689 Pati­en­tin­nen wur­den in die Stu­die ein­ge­schlos­sen. Die Beob­ach­tungs­pha­se hat mit dem Beginn der Stan­dard­the­ra­pie begon­nen und betrug im Durch­schnitt 284,5 Tage. Spon­sor der Stu­die ist die Bio­syn Arz­nei­mit­tel GmbH, die Her­stel­le­rin des Eurix­or®-Mis­tel­ex­trakts.

Beschrei­bun­gen für die Stu­di­en von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 und Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 fin­den sich in Abschnitt 5.1.2.1.1 und Tabel­le 26.

Die sta­tis­ti­sche Ana­ly­se der Stu­di­en weist kei­ne Beson­der­hei­ten auf.

  • 5.1.2.2.2 Studienpopulation

Alle Stu­di­en, ein­schließ­lich der RCT, bestehen aus­schließ­lich aus Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Eine Ope­ra­ti­on und eine Stan­dard­the­ra­pie wer­den vor­aus­ge­setzt. Pati­en­tin­nen, die bereits zu Beginn der Stu­die Meta­sta­sen haben, wer­den aus­ge­schlos­sen. Auch Zweit­tu­mo­re, sons­ti­ge beein­träch­ti­gen­de Begleit­erkran­kun­gen und die The­ra­pie mit einem ande­ren Mis­tel­ex­trakt als dem in der Stu­die ver­wen­de­ten Prä­pa­rat sind in allen Stu­di­en Aus­schluss­grün­de. Die stu­di­en­spe­zi­fi­schen Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en kön­nen für die RCT der Tabel­le 28 und für die nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en Tabel­le 43 ent­nom­men werden.

Tabel­le 43: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en der nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en zur Sicherheit

Stu­die, Jahr

Ein- und Ausschlusskriterien

Bock (2004a), (2004b)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - His­to­lo­gisch beleg­ter Brustkrebs

  • - UICC-Klas­si­fi­ka­ti­on I bis III

  • - Geplan­te kon­ven­tio­nel­le The­ra­pie (Chemo‑, Radio- oder Hor­mon­be­hand­lung) für min­des­tens sechs Mona­te nach Ope­ra­ti­on, mit oder ohne Misteltherapie

  • - Ope­rier­tes Mammakarzinom

  • - Beob­ach­tungs­zeit­raum min­des­tens drei Jah­re oder bis Tod

Aus­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pati­en­tin hat­te bereits The­ra­pie mit Mistelextrakt

  • - Meta­sta­sen oder Zweit­tu­mor zum Zeit­punkt der Ope­ra­ti­on, Rezidiv

  • - Unvoll­stän­di­ge Fäl­le mit feh­len­den Daten

  • - Schwer­wie­gen­de Ver­stö­ße gegen das Protokoll

Eisen­braun (2011)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - UICC-Klas­si­fi­ka­ti­on I bis III

  • - Geplan­te Chemotherapie

  • - Ope­rier­tes Mammakarzinom

  • - KPI: >= 60 %

  • - Alter: 18 bis 70 Jahre

  • - Geschäfts­fä­hig­keit der Patientin

Aus­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Meta­sta­sen oder Zweit­tu­mor zu Stu­di­en­be­ginn: UICC-Sta­di­um: IV

  • - Rele­van­te schwer­wie­gen­de Begleiterkrankung

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pri­mä­res Mammakarzinom

  • - TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on: Tumor­grö­ße T1‑3, Inva­si­ves Mam­ma­kar­zi­nom, Lymph­kno­ten­sta­di­um N0-N2, kei­ne Fernmetastasen

  • - KPI: >60 %

  • - Geeig­net für Che­mo­the­ra­pie nach CMF oder EC-Schema

  • - Ope­rier­tes Mam­ma­kar­zi­nom: R0-Resektion

  • - Alter: < 75 Jahre

  • - Geschäfts­fä­hig­keit der Pati­en­tin, Einwilligung

  • - Fol­low-up gewährleistet

Aus­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Bereits kürz­lich The­ra­pie mit Mistelextrakt

  • - Meta­sta­sen oder Zweit­tu­mor zu Stu­di­en­be­ginn, simul­ta­nes Kar­zi­nom der Gegen­sei­te, frü­he­re Krebserkrankung

  • - Hor­mon­the­ra­pie, neoad­ju­van­te und Hochdosis-Chemotherapie

  • - Rele­van­te Begleit­erkran­kung: (Atem­wegs­er­kran­kun­gen und Rheu­ma), Herz­in­suf­fi­zi­enz, Hepa­ti­tis, Tuber­ku­lo­se, Hyper­thy­reo­se mit unaus­ge­gli­che­ner Stoff­wech­sel­la­ge, Throm­bo­se, Asth­ma, inter­nis­ti­sche Begleit­erkran­kun­gen, hirn­or­ga­ni­sche Erkran­kun­gen; schlech­ter All­ge­mein­zu­stand, Immuntherapie

  • - Schwan­ger­schaft, Stillzeit

  • - All­er­gie

Schu­ma­cher (2002), (2003)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pri­mä­res Mammakarzinom

  • - Stan­dard­the­ra­pie (Chemo‑, Radio- oder Hor­mon­be­hand­lung) nach der Operation

  • - Alter: 18 bis 80 Jahre

Aus­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Ande­re kom­ple­men­tä­re Maßnahmen

  • - Meta­sta­sen oder Zweit­tu­mor zu Stu­di­en­be­ginn, Rezidiv

CMF = Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil. EC = Epi­ru­bicin und Cyclo­phos­pha­mid. KPI = Kar­nof­sky Per­for­mance Index. TNM = T: Tumor, N: Nodus, M: Meta­sta­sen. UICC = Uni­on Inter­na­tio­na­le Cont­re le Cancer.

  • 5.1.2.2.3 Intervention und Vergleichsintervention

Alle ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en set­zen als Ein­schluss­kri­te­ri­um fest, dass die Pati­en­tin­nen eine Ope­ra­ti­on erhal­ten haben müs­sen, nach der eine Stan­dard­the­ra­pie folgt. Die Stan­dard­the­ra­pie beinhal­tet alle The­ra­pie­for­men, die laut aktu­el­len Behand­lungs­leit­li­ni­en zur stan­dar­di­sier­ten Behand­lung gehö­ren und bezieht sich daher auf die Pati­en­tin­nen aller Stu­di­en­ar­me. Dazu gehö­ren neben der Ope­ra­ti­on auch Che­mo­the­ra­pie, Bestrah­lung und Hor­mon­the­ra­pie. Die Ver­gleichs­the­ra­pie bei Bock et al.145, 146, Loe­we-Mesch/­von Hagens131, 148 und Schu­ma­cher et al.129, 149 sind Pati­en­tin­nen mit jeweils nur der Stan­dard­the­ra­pie. Eisen­braun et al.147 hat kei­ne Ver­gleichs­grup­pe. Tabel­le 44 beschreibt die Stan­dard­the­ra­pie, die Mis­tel­the­ra­pie und eine mög­li­che zusätz­li­che The­ra­pie für die jewei­li­ge Studienpopulation.

Tabel­le 44: Intervention

Stu­die, Jahr

Stan­dard­the­ra­pie

Form der Misteltherapie

Zusätz­li­che Therapie

Bock (2004a), (2004b)

Ope­ra­ti­on und

Che­mo­the­ra­pie; Bestrah­lung; Hor­mon­the­ra­pie; oder kei­ne kon­ven­tio­nel­le Therapie

Isca­dor®

Zwei bis drei­mal wöchent­lich s. c.

Injek­ti­on

für drei Mona­te durch­schnitt­li­che kumu­la­ti­ve Dosis von 4,367 mg

Analge­ti­ka, Anti­eme­ti­ka, Phy­sio­the­ra­pie oder Bal­neo­the­ra­pie (Bäder), Nah­rungs­er­gän­zung (Vit­ami­ne, Mine­ral­stof­fe, Spurenelemente)

Eisen­braun

(2011)

Ope­ra­ti­on und adju­van­te Che­mo­the­ra­pie nach fol­gen­den Sche­ma­ta: CMF, EC, AC, FEC oder FAC

Je 4 oder 6 Zyklen

Abno­ba­VIS­CUM® Mali

Kon­zen­tra­ti­on 90 ng Mistellektin

1 ml Ampul­le s. c.

3‑mal pro Woche

Anfäng­li­che Dosis 0,02 mg für 2,5

Wochen; Erhö­hung auf 0,2 mg für 5

Wochen; bei guter Ver­träg­lich­keit wei­te­re Erhö­hung auf 2 bis 20 mg

Anti­hor­mo­nel­le The­ra­pie, Radiotherapie

Loe­we-Mesch

(2008), von

Hagens

(2005)

Ope­ra­ti­on und

adju­van­te Che­mo­the­ra­pie mit 3

Zyklen CMF oder 4 Zyklen EC

Isca­dor® M 5 mg spe­zi­al; Kon­zen­tra­ti­on 250 ng Gesamt­lek­tin in 1 ml Ampul­le zwei Wochen Ein­lei­tungs­pha­se: 0,01–1 mg s. c.;

Erhal­tungs­pha­se: 2‑mal wöchent­lich 1Z Ampul­le (2,5 mg) Injektion

Glu­ko­kor­ti­ko­ide, Anti­eme­ti­ka, Antioxidantien

Schu­ma­cher

(2002), (2003)

Ope­ra­ti­on und Chemo‑, Strah­len- und/​oder Hormontherapie

Eurix­or®: 2 Ampul­len pro Woche

Analge­ti­ka, sons­ti­ge Therapie

A = Adria­my­cin, Wirk­stoff Dox­oru­bicin. C = Cyclo­phos­pha­mid. CMF = Cyclo­phos­pha­mid, Metho­tre­xat und 5‑Fluorouracil. E = Epi­ru­bicin. EC = Epi­ru­bicin und Cyclo­phos­pha­mid. 5‑FU oder F = 5‑Fluorouracil. M = Metho­tre­xat. ML = Mistel­lek­tin. n. b.= nicht beschrie­ben. s. c. = subkutan.

In der Stu­die von Bock et al. (2004a), (2004b)145, 146 erhiel­ten alle Pati­en­tin­nen eine Ope­ra­ti­on mit anschlie­ßen­der Stan­dard­the­ra­pie. Meh­re­re The­ra­pie­for­men par­al­lel sind mög­lich. Eine Che­mo­the­ra­pie (nicht spe­zi­fi­ziert) erhiel­ten 33 % der Isca­dor®- und 23 % der Kon­troll­grup­pe, eine Bestrah­lung 44 % der Isca­dor®- und 76 % der Kon­troll­grup­pe sowie eine Hor­mon­the­ra­pie (je 50 % in bei­den Grup­pen). Trotz des Ein­schluss­kri­te­ri­ums, dass für die Pati­en­tin­nen eine Che­mo­the­ra­pie vor­ge­se­hen sein muss, haben 156 Pati­en­tin­nen (22 %) gar kei­ne kon­ven­tio­nel­le The­ra­pie erhal­ten. Anti­eme­ti­ka wer­den bei 8,6 % der Mis­tel- und 4,9 % der Kon­troll­grup­pe ein­ge­setzt. Bei Analge­ti­ka liegt der Anteil zwi­schen 4,5 und 6 %. Zusätz­lich ange­wand­te The­ra­pie­for­men waren Phy­sio- oder Bal­neo­the­ra­pie (Bäder) und Nah­rungs­er­gän­zungs­mit­tel (Vit­ami­ne, Mine­ral­stof­fe, Spu­ren­ele­men­te). Der Mis­tel­ex­trakt Isca­dor® wur­de über einen Zeit­raum von drei Mona­ten zwei- bis drei­mal wöchent­lich sub­ku­tan inji­ziert. In der Publi­ka­ti­on ist weder berich­tet, von wem die Mis­tel­ex­trak­te inji­ziert wur­den, noch wird eine Schu­lung für Pati­en­tin­nen erwähnt.

94,3 % der Pati­en­tin­nen in der Stu­die von Eisen­braun et al. (2011)147 wur­den ope­riert, 4,8 % erhiel­ten kei­ne Ope­ra­ti­on und bei 1,9 % sind kei­ne Infor­ma­tio­nen zu einer Ope­ra­ti­on bekannt. Alle Pati­en­tin­nen erhal­ten eine Che­mo­the­ra­pie. Es gibt kei­ne Ein­schrän­kun­gen zu The­ra­pie-Sche­ma oder zur ‑Dau­er. Ver­wen­det wer­den fol­gen­de Sche­ma­ta ver­schie­de­ner Kom­bi­na­tio­nen von Che­mo­the­ra­peu­ti­ka: CMF, EC, AC, FEC und FAC (sie­he Legen­de Tabel­le 44), die in vier bis sechs Zyklen ver­ab­reicht wer­den. Die Mis­tel­the­ra­pie soll­te mit einer Tole­ranz­gren­ze von einer Woche zeit­gleich mit der Che­mo­the­ra­pie star­ten. Die Stu­di­en­me­di­ka­ti­on ist abno­ba­VIS­CUM® Mali in der Kon­zen­tra­ti­on 90 ng Mistel­lek­tin auf 1 ml. Abno­ba­VIS­CUM® wird drei­mal pro Woche inji­ziert. Die anfäng­li­che Dosis war 0,02 mg für 2,5 Wochen. Die Dosis wur­de für die fol­gen­den fünf Wochen auf 0,2 mg erhöht. Bei guter Ver­träg­lich­keit wur­de die Dosis wei­ter gestei­gert auf 2 bis zu 20 mg. Wäh­rend der Stu­die erhiel­ten 53,3 % der Pati­en­tin­nen zusätz­lich eine Bestrah­lung und 48,5 % eine anti­hor­mo­nel­le Therapie.

In der Stu­die von Loe­we-Mesch et al. (2008)148 und von Hagens et al. (2005)131 ist eine Ope­ra­ti­on Ein­schluss­kri­te­ri­um. Post­ope­ra­tiv erhal­ten alle Pati­en­tin­nen drei Zyklen CMF oder vier Zyklen EC. Beginn der Mis­tel­the­ra­pie war am zwei­ten bis vier­ten post­ope­ra­ti­ven Tag. Die Stu­di­en­me­di­ka­ti­on ist Isca­dor® M 5 mg spe­zi­al in der Kon­zen­tra­ti­on 250 ng. Die zwei­wö­chi­ge Ein­lei­tungs­pha­se, in der eine ver­rin­ger­te Dosis von 0,01–1 mg ver­ab­reicht wur­de, soll­te vor Beginn der Che­mo­the­ra­pie abge­schlos­sen sein. In der Erhal­tungs­pha­se wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie inji­zier­ten sich die Pati­en­tin­nen zwei­mal wöchent­lich eine hal­be Ampul­le (2,5 mg) des Mis­tel­ex­trakts selbst. Zusätz­li­che The­ra­pie­for­men beschrän­ken sich auf Glu­ko­kor­ti­ko­ide, Anti­eme­ti­ka und Antioxidantien.

In der Stu­die von Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 erhal­ten alle Pati­en­tin­nen eine Ope­ra­ti­on mit anschlie­ßen­der Stan­dard­the­ra­pie in Form einer Chemo‑, Strah­len- oder Hor­mon­the­ra­pie. Meh­re­re The­ra­pie­for­men par­al­lel sind mög­lich. In der Mis­tel­grup­pe erhal­ten 43,3 % eine Che­mo­the­ra­pie, 58,9 % eine Bestrah­lung und 58,9 % eine Hor­mon­the­ra­pie. In der Kon­troll­grup­pe erhal­ten 26,8 % eine Che­mo­the­ra­pie, 50 % eine Bestrah­lung und 60,6 % eine Hor­mon­the­ra­pie. Die Mis­tel­the­ra­pie bestand aus zwei Ampul­len Eurix­or® pro Woche. 77,2 % der Pati­en­tin­nen haben die­se Dosis auch ein­ge­hal­ten. Zusätz­li­che The­ra­pie ist laut Pro­to­koll zwar aus­ge­schlos­sen, jedoch haben etwa 3 % der Pati­en­tin­nen Analge­ti­ka erhal­ten und 17 % der Eurix­or®- und 10 % der Kon­troll­grup­pe erhiel­ten eine sons­ti­ge The­ra­pie, die nicht wei­ter spe­zi­fi­ziert ist.

Die Stan­dard­the­ra­pie und die Inter­ven­ti­on mit Mis­tel­ex­trak­ten bezie­hungs­wei­se die Ver­gleichs­in­ter­ven­ti­on sind für die RCT von Semi­gla­zov et al. (2004)139, Semi­gla­zov et al. (2006)140 und Trö­ger (2009 und 2014)141, 143 in Abschnitt 5.1.2.1.3 beschrieben.

  • 5.1.2.2.4 Zielgrößen

In Tabel­le 45 sind die pri­mä­ren und sekun­dä­ren Ziel­grö­ßen, wie in den Stu­di­en ange­ge­ben, berichtet.

Tabel­le 45: Pri­mä­re und sekun­dä­re Ziel­grö­ßen der Studien

Stu­die, Jahr

Ziel­grö­ßen

Bock (2004a), (2004b)

Pri­mä­re Ziel­grö­ßen: Inzi­denz UAW der kon­ven­tio­nel­len Therapie

Sekun­dä­re Ziel­grö­ßen: Sym­pto­me mit Bezug zur Erkran­kung und Behand­lung oder zum Überleben

Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie (nicht differenziert):

  • - Inzi­denz und Schwe­re­grad der UAW

  • - Jeg­li­che Ver­grö­ße­rung des Tumors

Eisen­braun (2011)

Pri­mä­re Zielgrößen:

  • - EORTC-QLQ-C30

  • - EORTC-QLQ-BR23

Sekun­dä­re Zielgrößen:

  • - Ver­träg­lich­keit und Sicher­heit (UAW) aus Sicht der behan­deln­den Per­son und Patientin

  • - Über­ein­stim­mung der Behand­lung mit Herstellerempfehlungen

  • - Com­pli­ance

Loe­we-Mesch (2008), von

Pri­mä­re Zielgrößen:

Hagens (2005)

  • - Lebens­qua­li­tät: EORTC-QLQ-C30 und EORTC-QLQ-BR23

  • - Ver­träg­lich­keit

UAW (nicht differenziert):

Schu­ma­cher (2002), (2003)

Pri­mä­re Ziel­grö­ßen: Ver­än­de­rung des Sym­ptomscores zwi­schen Start und Ende der post­ope­ra­ti­ven Behandlung

Sym­pto­me, die in den Score ein­flie­ßen und mit 0 (kei­ne Sym­pto­me), 1 (mil­de Sym­pto­me) oder 2 (schwe­re Sym­pto­me) bewer­tet werden:

Anzahl und Schwe­re­grad UAW; typi­sche krank­heits- und the­ra­pie­be­zo­ge­ne Anzei­chen: Übel­keit, Erbre­chen, Appe­tit­lo­sig­keit, Magen-/Ober­bauch­be­schwer­den, Kopf­schmer­zen, Gedächt­nis-/Kon­zen­tra­ti­ons­stö­run­gen, Reiz­bar­keit, Belas­tungs­dys­pnoe, Schlaf­stö­run­gen, Tumor­schmer­zen, Atem­not, Blut­ar­mut, Haut­ir­ri­ta­tio­nen, Infektionen

Die pri­mä­ren und sekun­dä­ren Ziel­grö­ßen für Semi­gla­zov (2004 und 2006) sowie Trö­ger (2009 und 2014) sind bereits in Tabel­le 30 beschrieben.

EORTC = Euro­pean Orga­ni­sa­ti­on for Rese­arch and Tre­at­ment of Can­cer. QLQ = Qua­li­ty of Life Ques­ti­on­n­aire (deutsch:

Fra­ge­bo­gen zur Lebens­qua­li­tät). UAW = Uner­wünsch­te Arzneimittelwirkung.

Tabel­le 45 beinhal­tet sämt­li­che Ziel­grö­ßen der Stu­di­en. Alle ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en berich­ten Ergeb­nis­se zur Ver­träg­lich­keit oder UAW der Mis­tel­the­ra­pie als Ziel­grö­ße der jewei­li­gen Stu­die oder beschrei­ben uner­wünsch­te Wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie zusätz­lich zu den Ziel­grö­ßen in einem sepa­ra­ten Absatz im Ergeb­nis­teil. Meis­tens sind sicher­heits­re­le­van­te Aspek­te als sekun­dä­re Ziel­grö­ße defi­niert oder wer­den nur im Text des Ergeb­nis­teils oder in der Dis­kus­si­on der Publi­ka­ti­on erwähnt.

Alle in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se die­ses HTA-Berichts ein­ge­schlos­se­nen sicher­heits­re­le­van­ten Ziel­grö­ßen sind in Tabel­le 46 zusam­men­ge­fasst mit einer Erläu­te­rung, wie die ein­zel­nen Ergeb­nis­se gemes­sen wur­den und was von den Autoren jeweils unter UAW der Mis­tel­the­ra­pie ver­stan­den wird.

Tabel­le 46: Ope­ra­tio­na­li­sie­rung der sicher­heits­re­le­van­ten Ziel­grö­ßen zur Mis­tel­the­ra­pie je Studie

Stu­die, Jahr           Operationalisierung

RCT

Semi­gla­zov (2004)

Anzahl der Kran­ken­haus­ta­ge, UAW, sicher­heits­re­le­van­te Labortests

Semi­gla­zov (2006)

UAW (Reak­tio­nen an der Ein­stich­stel­le), sicher­heits­re­le­van­te Labortests

Trö­ger (2009), (2014)

UAW (kodiert über Med­DRA), loka­le Reak­tio­nen (Reak­tio­nen unter 5 cm Durch­mes­ser wur­den nicht als loka­le Reak­ti­on gewer­tet), Körpertemperatur

Nicht-ran­do­mi­sier­te Studien

Bock (2004a), (2004b)

Inzi­denz und Schwe­re­grad der UAW

Eisen­braun (2011)

Ver­träg­lich­keit und Sicher­heit (kodiert über Med­DRA und Anga­ben zum Schwe­re­grad) aus Sicht der behan­deln­den Per­son und der Patientin

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

Modi­fi­ka­ti­on der Mis­tel­do­sis, UAW

Schu­ma­cher (2002), (2003)

Anzahl und Schwe­re­grad der UAW der Mis­tel­the­ra­pie, deren Dau­er, Behand­lung und Folge

Med­DRA = Medi­cal Dic­tion­a­ry for Regu­la­to­ry Acti­vi­ties, eine Ska­la, um Neben­wir­kun­gen zu mes­sen; Ein­tei­lung der Aus­prä­gun­gen: 1 = sehr schlecht; 2 = mode­rat; 3 = gut; 4 = exzel­lent. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die. UAW = Uner­wünsch­te Arzneimittelwirkung.

Die Neben­wir­kun­gen wer­den zur leich­te­ren Ver­gleich­bar­keit im vor­lie­gen­den HTA-Bericht in ver­schie­de­ne Schwe­re­gra­de ein­ge­teilt: in leich­te (Grad 1), mitt­le­re (Grad 2), schwe­re (Grad 3) und sehr schwe­re Reak­tio­nen (Grad 4). Die Defi­ni­ti­on der Schwe­re­gra­de erfolgt nach der Com­mon Ter­mi­no­lo­gy Cri­te­ria for Adver­se Events v4.0 (CTCAE) ‑Ska­la283, einer all­ge­mei­nen, krank­heits­über­grei­fen­den Ska­la, die auf sämt­li­che Krank­heits­bil­der ange­wen­det wer­den kann. In Tabel­le 47 bil­den die Defi­ni­tio­nen zu den Gra­den 1 bis 5 die Aus­gangs­ba­sis für das Bewer­tungs­sche­ma. In der rech­ten Spal­te „Defi­ni­ti­on und Ope­ra­tio­na­li­sie­rung“ ist dar­ge­stellt, wel­che Aus­prä­gung der UAW der Mis­tel­the­ra­pie wel­chem Grad ent­spricht. Die Ope­ra­tio­na­li­sie­rung ist ange­lehnt an die Publi­ka­tio­nen von Bock et al. und Trö­ger et al.141, 143, 145, die ihre Ergeb­nis­se bereits nach der CTCAE-Ska­la berich­tet haben, jedoch nicht identisch.

Wenn die UAW nicht bereits nach CTCAE-Gra­den berich­tet sind, wer­den die Neben­wir­kun­gen von einer der Autorin­nen zuge­ord­net (CS):

Tabel­le 47: Defi­ni­ti­on der Ziel­grö­ßen zu UAW der Mis­tel­the­ra­pie nach der CTCAE-Skala

Ziel­grö­ße

Defi­ni­ti­on und Operationalisierung

Leich­te UAW (Grad 1)

Asym­pto­ma­tisch oder mil­de Sym­pto­me; nur kli­ni­sche oder dia­gnos­ti­sche Beob­ach­tung, kei­ne Behand­lung erforderlich

Mode­ra­te UAW (Grad 2)

Mini­ma­le, loka­le oder nicht-inva­si­ve Behand­lung erfor­der­lich; Ein­schrän­kung der alters­ge­mä­ßen instru­men­tel­len Akti­vi­tä­ten des täg­li­chen Lebens

Leich­te und mode­ra­te UAW (Grad 1–2): Lokalreaktionen

Loka­le Reak­tio­nen an der Ein­stich­stel­le, Rötun­gen (< 5 cm Durch­mes­ser), Rötun­gen (> 5 cm Durch­mes­ser), Schwel­lun­gen, Juck­reiz, leich­te Schmer­zen, Ödeme

Leich­te und mode­ra­te UAW (Grad 1–2):

All­ge­mein­re­ak­tio­nen

Sub­jek­tiv: Abge­schla­gen­heit, Kopf­schmer­zen, Grip­pe­ge­fühl, Müdig­keit, Kopf­druck, Exan­them, Übel­keit, nicht spe­zi­fi­zier­tes Unwohlsein

objek­tiv: leich­tes Fie­ber, Temperaturanstieg

Schwe­re UAW (Grad 3)

Schwer­wie­gen­de oder medi­zi­nisch signi­fi­kan­te, aber nicht unmit­tel­bar lebens­be­droh­li­che Neben­wir­kun­gen; Kran­ken­haus­auf­ent­halt oder Ver­län­ge­rung des Kran­ken­haus­auf­ent­halts erfor­der­lich; kör­per­lich behin­dernd; Ein­schrän­kung bei der eige­nen Ver­sor­gung und bei Akti­vi­tä­ten des täg­li­chen Lebens

Sehr schwe­re

UAW (Grad 4)

Lebens­be­droh­li­che Kon­se­quen­zen, sofor­ti­ge medi­zi­ni­sche Inter­ven­ti­on erforderlich

Tod durch UAW (Grad 5)

Tod hängt direkt mit der Neben­wir­kung der Mis­tel­the­ra­pie zusammen

CTCAE = Com­mon Ter­mi­no­lo­gy Cri­te­ria of Adver­se Events. UAW = Uner­wünsch­te Arzneimittelwirkung.

Die Bewer­tung, ob ein kau­sa­ler Zusam­men­hang zwi­schen der Mis­tel­the­ra­pie und der UAW besteht, basiert auf den Anga­ben der jewei­li­gen Stu­di­en­ärz­te in der Ver­öf­fent­li­chung. Wenn in einer Publi­ka­ti­on beschrie­ben ist, dass der Zusam­men­hang zwi­schen einer bestimm­ten UAW und der Mis­tel­the­ra­pie unwahr­schein­lich ist, wird die­se Annah­me übernommen.

Tabel­le 48: Auf­lis­tung der rele­van­ten End­punk­te nach Studien

Bock (2004a; 2004b)

Eisen­braun (2011)

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens(2005)

Schu­ma­cher (2002, 2003)

Semi­gla­zov (2004)

Semi­gla­zov (2006)

Trö­ger (2009, 2014)

Uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen der beglei­ten­den Misteltherapie

x

x

x

x

x

x

x

Loka­le Reaktionen

x

x

x

x

x

x

x

Sys­te­mi­sche Reaktionen

x

x

x

-

x

x

x

Not­wen­di­ge the­ra­peu­ti­sche Maß­nah­men auf­grund von Nebenwirkungen

-

-

-

x

x

x

x

Stu­di­en­ab­brü­che auf­grund der Misteltherapie

x

x

x

x

x

x

x

x Daten wer­den berich­tet und sind ver­wert­bar. – Es wer­den kei­ne Daten berichtet.

  • 5.1.2.2.5 Bewertung des Verzerrungspotenzials

Für die RCT beinhal­tet die Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als in Abschnitt 5.1.2.1.5 bereits die Ziel­grö­ßen zur Sicher­heit – als sub­jek­ti­ve Ziel­grö­ße sys­te­mi­sche Reak­tio­nen und als objek­ti­ve Ziel­grö­ßen loka­le Reak­tio­nen und Labor­pa­ra­me­ter. Da aus den vier zusätz­lich ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en nur UAW der Mis­tel­the­ra­pie extra­hiert wer­den, die nur den jewei­li­gen Inter­ven­ti­ons­arm mit der Mis­tel­the­ra­pie betref­fen kön­nen, wird für die­se zusätz­li­chen Stu­di­en das Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al nicht mit der Risk of Bias-Check­lis­te (Risk of Bias = RoB) bewer­tet, da sich die meis­ten Punk­te der RoB-Check­lis­te auf den Grup­pen­ver­gleich bezie­hen. Loss-to-fol­low-up und selek­ti­ves Berich­ten sind hin­ge­gen auch für ein­ar­mi­ge Stu­di­en rele­vant. Zwei der Stu­di­en waren ret­ro­lek­ti­ve Kohor­ten­stu-dien129, 145, 146, 149. In der Stu­die von Bock et al. wur­den alle Akten inner­halb eines bestimm­ten Zeit­raums ein­ge­schlos­sen, die den Ein­schluss­kri­te­ri­en ent­spra­chen. Davon wur­den ins­ge­samt 10,3 % der Pati­en­tin­nen aus ver­schie­de­nen Grün­den wie feh­len­der Daten und Pro­to­koll­ver­let­zun­gen aus­ge­schlos­sen ohne wei­te­re genaue quan­ti­ta­ti­ve Zuord­nung. Wie genau der Aus­gangs­da­ten­satz in der Stu­die von Schu­ma­cher et al. zustan­de kam, ist unklar, ob es sich dabei bei­spiels­wei­se um alle Daten inner­halb eines bestimm­ten Zeit­raums in den ver­schie­de­nen Stu­di­en­zen­tren han­delt. Inso­fern kann man eine Ver­zer­rung durch Selek­ti­on nicht aus­schlie­ßen. Nach Aus­schluss der Pati­en­tin­nen, die eines der Aus­schluss­kri­te­ri­en erfüll­ten, wur­den die Daten der ver­blei­ben­den Pati­en­tin­nen aus­ge­wer­tet. Die bei­den ande­ren Stu­di­en131, 147, 148 hat­ten ein pro­spek­ti­ves Stu­di­en­de­sign. Es ist unklar, ob die Pati­en­tin­nen in der Stu­die von Eisen­braun et al. kon­se­ku­tiv rekru­tiert wur­den. Es wird nur berich­tet, dass 271 Pati­en­tin­nen, die den Ein­schluss­kri­te­ri­en ent­spra­chen von März 2004 bis Juni 2006 rekru­tiert wur­den. Davon wur­den die Daten von 270 Pati­en­tin­nen ana­ly­siert. Es feh­len Anga­ben, wie vie­le der prin­zi­pi­ell eli­gi­blen Pati­en­tin­nen nicht teil­neh­men woll­ten. Inso­fern las­sen sich mög­li­che Selek­ti­ons­ef­fek­te nicht beur­tei­len. Nur in der Inter­ven­ti­ons­stu­die von Loe­we-Mesch et al.148 wird der Selek­ti­ons­pro­zess der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on in einem Fluss­dia­gramm detail­liert dar­ge­stellt. Nach Durch­sicht der Pati­en­tin­nen­ak­ten anhand der Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en ver­blie­ben 521 Pati­en­tin­nen, wovon 35 % nicht teil­neh­men woll­ten und wei­te­re 35 % aus nicht näher spe­zi­fi­zier­ten ande­ren Grün­den nicht teil­nah­men. Die ver­blie­be­nen 154 Pati­en­tin­nen wur­den nach eige­nem Wunsch der Inter­ven­ti­ons­o­der der Kon­troll­grup­pe zuge­teilt, davon wur­den ins­ge­samt 47 % nach­träg­lich wegen Nicht-Erfül­lung der Ein­schluss­kri­te­ri­en aus­ge­schlos­sen. Von den ver­blei­ben­den Pati­en­tin­nen konn­ten 8,3 % nicht ana­ly­siert wer­den. In die­ser Stu­die ist eben­falls mit Ver­zer­rung durch (Selbst-) selek­ti­on der Pati­en­tin­nen zu rechnen.

Da kein ver­öf­fent­lich­tes Stu­di­en­pro­to­koll zu den retro­spek­ti­ven Stu­di­en ver­füg­bar ist, kön­nen die Anga­ben in den Publi­ka­tio­nen nicht abge­gli­chen wer­den und das Risi­ko für eine Ver­zer­rung durch selek­ti­ves Berich­ten ist unklar.

  • 5.1.2.2.6 Patientinnenfluss

Die Grup­pen­grö­ßen der Stu­di­en­ar­me und die Anzahl der aus­ge­wer­te­ten und aus­ge­schlos­se­nen Teil­neh­me­rin­nen – mit Aus­schluss­grün­den – wur­de für die RCT bereits in Abschnitt 5.1.2.1.6 berich­tet. Der Pati­en­tin­nen­fluss für die zusätz­li­chen nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en folgt in Tabel­le 49. In die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se zu UAW der Mis­tel­the­ra­pie wer­den aus­schließ­lich die aus­ge­wer­te­ten Pati­en­tin­nen der Mis­tel­grup­pen der Stu­di­en eingeschlossen.

Stu­die, Jahr

Anzahl Grup­pen; Bezeich­nung der Gruppen

Anzahl ein­ge­schlos­sen und auf Eig­nung überprüft

Anzahl aus­ge­wer­tet

Anzahl

aus­ge­schlos­sen

Bock (2004a), (2004b)

2;

Isca­dor®;

KG

1.607;

(Auf­tei­lung nach Grup­pe n. b.)

1.442

Isca­dor®: 710

KG: 732

165 (bei der Durch­sicht der Akten)

(Grup­pe n. b.)

Eisen­braun

(2011)

1;

Abno­ba­VIS­CUM®

271

270

1 (ab

Anfangs­er­he­bung)

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

2;

Isca­dor® M 5 mg spezial;

KG

82;

Isca­dor®: 39

KG: 43

66

Isca­dor®: 33

KG: 33

16;

Isca­dor®: 6

KG: 10

Schu­ma­cher

(2002), (2003)

2:

Eurix­or® und KG

689

Eurix­or®: 219

KG: 470

689

Eurix­or®: 219

KG: 470

0

KG = Kon­troll­grup­pe. n. b. = Nicht beschrieben.

Die Stu­die von Bock et al. (2004a und 2004b)145, 146 hat zwei Stu­di­en­ar­me mit unge­fähr gleich vie­len Teil­neh­mern: 710 in der Isca­dor®- und 732 in der Kon­troll­grup­pe. Zur Bewer­tung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie wer­den nur die Ergeb­nis­se für die Pati­en­tin­nen aus der Isca­dor®-Grup­pe ver­wen­det. Bei der Durch­sicht der Akten wur­den 165 poten­zi­ell geeig­ne­te Pati­en­tin­nen aus­ge­schlos­sen, weil die Doku­men­ta­ti­on nicht voll­stän­dig genug war, um die Akte in die Ana­ly­se ein­zu­be­zie­hen. Die Ein­tei­lung in eine Inter­ven­ti­ons- und eine Kon­troll­grup­pe hat erst nach der Durch­sicht der Akten statt­ge­fun­den. Daher ist auch nicht berich­tet, wie vie­le Akten mit bezie­hungs­wei­se ohne Mis­tel­the­ra­pie aus­ge­schlos­sen wur­den. Bezüg­lich vor­ab defi­nier­ter Infor­ma­tio­nen zur Stu­di­en­pla­nung sowie den Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en ver­wei­sen die Autoren auf ein Stu­di­en­pro­to­koll, in dem nach den Stan­dards einer guten kli­ni­schen Pra­xis sämt­li­che Details zur Stu­die doku­men­tiert wur­den. Die Autorin­nen die­ses HTA-Berichts haben jedoch kei­nen Zugang zu dem Pro­to­koll, um die Aus­sa­gen zu überprüfen.

Die Stu­die von Eisen­braun et al. (2011)147 ist ein­ar­mig und beschreibt aus­schließ­lich Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, die eine Mis­tel­the­ra­pie mit abno­ba­VIS­CUM® zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie erhal­ten. Eine Pati­en­tin wur­de aus­ge­schlos­sen, weil sie aus­schließ­lich für die Anfangs­un­ter­su­chung im Stu­di­en­zen­trum erschie­nen war und danach nicht mehr. Alle ande­ren 270 Teil­neh­me­rin­nen wer­den in die Bewer­tung der Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie eingeschlossen.

Die Stu­die mit den zwei Publi­ka­tio­nen von Loe­we-Mesch et al. (2008)148 und von Hagens et al. (2005)131 ist die ein­zi­ge Inter­ven­ti­ons­stu­die in Tabel­le 49. Die Pati­en­tin­nen wur­den zu Beginn der Stu­die einer Grup­pe nach deren eige­nem Wunsch zuge­teilt. Von den anfangs 39 in die Inter­ven­ti­ons- und den 43 in die Kon­troll­grup­pe auf­ge­nom­me­nen Pati­en­tin­nen schie­den sechs aus der Isca­dor®- sowie zehn aus der Kon­troll­grup­pe aus. Am Ende wur­den je 33 Pati­en­tin­nen pro Grup­pe aus­ge­wer­tet. Als Anga­be für das Aus­schei­den von fünf Teil­neh­me­rin­nen aus der Mis­tel­grup­pe wur­de Loss-to-fol­low-up ohne Details ange­ge­ben. Die sechs­te aus­ge­schie­de­ne Pati­en­tin ent­wi­ckel­te eine All­er­gie, die mög­li­cher­wei­se auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren ist. In der Kon­troll­grup­pe war bei vier Pati­en­tin­nen kein Fol­low-up mög­lich, zwei haben wäh­rend der Stu­die mit einer Mis­tel­the­ra­pie begon­nen und bei wei­te­ren vier Pati­en­tin­nen wur­de die Che­mo­the­ra­pie ent­we­der geän­dert oder abgebrochen.

Bei Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 ent­spre­chen die ein­ge­schlos­se­nen Pati­en­tin­nen den aus­ge­wer­te­ten Pati­en­tin­nen. Die 219 Pati­en­tin­nen aus der Eurix­or®-Grup­pe wer­den in die Ana­ly­se zu sicher­heits­re­le­van­ten Ziel­grö­ßen eingeschlossen.

  • 5.1.2.2.7 Patientinnencharakteristika

Für die Stu­di­en zur Sicher­heit wird der Tumor­sta­tus in Tabel­le 50 dar­ge­stellt. Unter­schie­de zwi­schen Mis­tel- und Kon­troll­grup­pe sind für die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se der UAW der Mis­tel­the­ra­pie nicht rele­vant, weil hier nur die Ergeb­nis­se der Mis­tel­grup­pe aus­ge­wer­tet wer­den. Anga­ben zur Wirk­sam­keit der Mis­tel­the­ra­pie aus die­sen Stu­di­en gehen nicht in die Infor­ma­ti­ons­syn­the­se ein.

Tabel­le 50: Cha­rak­te­ris­ti­ka der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on der nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en zur Sicherheit

Stu­die, Jahr

Alter in Jah­ren Mit­tel­wert (SD)

Befal­le­ne

Lymph­kno­ten

Anzahl (%)

Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on

Anzahl (%)

Tumor­grad

Anzahl (%)

UICC

Anzahl (%)

Bock (2004a), (2004b)

Isca­dor®: 53

(n. b.)

Isca­dor®:

N+: 329 (46,3)

Isca­dor®:

T2–4: 436 (61,4)

Isca­dor®:

G3‑4: 256 (36,1)

Isca­dor®:

II-III: 518 (73,0)

Eisen­braun

(2011)

Abno­va­VIS­CUM®:

55,3 (10,1)

n. b.

T2–4: 184 (68,1)

n. b.

  • I: 50 (18,5)

  • II: 115 (42,6)

  • III: 28 (0,4)

  • IV: 12 (4,4)

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

Isca­dor®:

47,5 (10,3)

Isca­dor®

N0: 18 (54,5)

N1: 15 (45,5)

Isca­dor®

T1: 18 (54,5)

T2: 15 (45,5)

n. b.

n. b.

Schu­ma­cher

(2002), (2003)

Eurix­or®

Medi­an: 60 (33–92)

Eurix­or®

N+: 96 (43,8)

n. b.

Eurix­or®

G > 2: 46 (21,2)

Eurix­or®

  • I: 54 (24,7)

  • II: 119 (54,2)

  • III: 17 (7,8)

  • IV: 42 (19,1)

Die Anga­ben zu Semi­gla­zov (2004), Semi­gla­zov (2006) und Trö­ger (2009 und 2014) sind in Tabel­le 35 zu finden.

  • *Erklä­run­gen zur Ein­tei­lung der Sta­di­en nach UICC und TNM sind in Tabel­le 1 dargestellt.

  • n. b =. Nicht berich­tet. SD = Stan­dard­ab­wei­chung. TNM = T: Tumor, N: Nodus, M: Meta­sta­sen. UICC = Uni­on Inter­na­tio­na­le Cont­re le Can­cer (Sta­di­en I bis IV; für die Defi­ni­ti­on der ein­zel­nen Sta­di­en sie­he Tabel­le 1).

Tumor­sta­di­en:

T1: Tumor bis 2 cm (bei Trö­ger sind Tis, T1mic und T1 zusammengefasst).

T2: Tumor > 2 cm bis 5 cm.

T3: Tumor > 5 cm.

T4: Tumor jede Grö­ße mit Aus­deh­nung auf die Brust­wand der Haut; befal­le­ne Lymph­kno­ten (Kurz­fas­sung): N0: Kei­ne Lymph­kno­ten­me­ta­sta­sen; N+: min­des­tens eine Lymph­kno­ten­me­ta­sta­se, alle Lokalisationen.

Tumor­gra­de: G1: gut dif­fe­ren­ziert; G2: mäßig dif­fe­ren­ziert; G3: schlecht dif­fe­ren­ziert; G4: undif­fe­ren­zier­tes bös­ar­ti­ges Gewe­be; G9: Dif­fe­ren­zie­rungs­grad nicht beurteilbar.

Wei­te­re Aus­füh­run­gen zur UICC- und TNM-Klas­si­fi­ka­ti­on mit detail­lier­te­ren Beschrei­bun­gen der Abkür­zun­gen und Sta­di­en sind im Hin­ter­grund­teil in Abschnitt 1.2.3 erklärt.

In der Stu­die von Bock et al. (2004)145, 146 sind die Teil­neh­me­rin­nen aus der Inter­ven­ti­ons­grup­pe durch­schnitt­lich 53 Jah­re. Eine SD ist für das Alter nicht ange­ge­ben. Die tumor­spe­zi­fi­schen Cha­rak­te­ris­ti­ka sind in die­ser Stu­die nur für Grup­pen mit höhe­rem Risi­ko berich­tet, das heißt für die Pati­en­tin­nen mit min­des­tens einem mit Meta­sta­sen befal­le­nen Lymph­kno­ten (46,3 %), der Anteil der Pati­en­tin­nen mit einer Tumor­grö­ße ab 2 cm (61,4 %) und wel­cher Anteil der Pati­en­tin­nen bereits in die Grup­pen G3 und G4 fällt (36,1 %). 44,9 % der Pati­en­tin­nen haben einen schlecht dif­fe­ren­zier­ten Tumor oder das bös­ar­ti­ge Gewe­be kann nicht mehr dif­fe­ren­ziert wer­den. Die Tumor­klas­si­fi­ka­ti­on ist für die Pati­en­tin­nen von Bock et al. die höchs­te im Ver­gleich zu den ande­ren Studien.

Die Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in der Stu­die von Eisen­braun et al. (2011)147 sind im Schnitt 55,3 Jah­re alt. Der durch­schnitt­li­che KPI liegt bei 84 Punk­ten. 68,1 % der Pati­en­tin­nen haben ein Tumor­sta­di­um von T2 bis T4, das heißt, der Tumor ist bereits inva­siv, aber dehnt sich nicht auf die Brust­wand aus. In Sta­di­um I nach UICC befin­den sich 18,5 % der Pati­en­tin­nen, in Sta­di­um II 42,6 %, in Sta­di­um III 10,4 % und in Sta­di­um IV 4,4 %. Die UICC-Sta­di­en sind in Tabel­le 1 beschrieben.

In der Stu­die von Loe­we-Mesch et al. (2008)148 und von Hagens et al. (2005)131 sind mit durch­schnitt­lich 47,5 Jah­ren die jüngs­ten Pati­en­tin­nen im Ver­gleich zu den ande­ren nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en. Das Alter ist ver­gleich­bar mit den Pati­en­tin­nen der RCT. In die­ser Stu­die sind die Pati­en­tin­nen ten­den­zi­ell in einem bes­se­ren Gesund­heits­zu­stand als bei Bock et al. (2004)145, 146 und Eisen­braun et al. (2011)147. Aus der Isca­dor®-Grup­pe haben 45,5 % der Pati­en­tin­nen einen befal­le­nen Lymph­kno­ten und die Aus­deh­nung des Tumors ist bei kei­ner der Pati­en­tin­nen über 5 cm.

Die Teil­neh­me­rin­nen der Stu­die von Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 sind in der Mis­tel­grup­pe im Medi­an 60 Jah­re, zwi­schen 33 und 92 Jah­ren. Der Mit­tel­wert ist für das Alter nicht berich­tet. 43,8 % der Pati­en­tin­nen haben min­des­tens einen befal­le­nen Lymph­kno­ten. 46 (21,2 %) der Pati­en­tin­nen haben bereits einen schlecht dif­fe­ren­zier­ten Tumor oder ein undif­fe­ren­zier­tes bös­ar­ti­ges Gewe­be. Die Ver­tei­lung der Pati­en­tin­nen nach UICC-Sta­di­en zeigt, dass knapp ein Vier­tel der Pati­en­tin­nen noch im Sta­di­um I und über die Hälf­te (54,2 %) im Sta­di­um II sind. Sta­di­um II heißt, dass die Pati­en­tin­nen ent­we­der bereits min­des­tens einen befal­le­nen Lymph­kno­ten haben oder der Tumor ist bereits über zwei Zen­ti­me­ter. 19 % der Pati­en­tin­nen befin­den sich in Sta­di­um IV, in dem bereits Fern­me­ta­sta­sen bestehen.

Die Stu­di­en­po­pu­la­tio­nen von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 und Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 sind in Abschnitt 5.1.2.1.2 beschrieben.

5.1.2.2.8 Ergebnisse zu Effekten

Die Ergeb­nis­se zu den UAW der Inter­ven­ti­ons­grup­pen wer­den nach dem Schwe­re­grad der UAW unter­teilt. Da sich die Beschrei­bung der UAW zwi­schen den Stu­di­en unter­schei­det, wur­den die Ergeb­nis­se zur Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie zuguns­ten der Ver­gleich­bar­keit der Stu­di­en unter Ver­wen­dung der Com­mon Ter­mi­no­lo­gy Cri­te­ria of Adver­se Events (CTCAE-Ska­la)283 ver­ein­heit­licht. Zwei Stu­di­en141, 143, 145, 146 ver­wen­den bereits in der Publi­ka­ti­on die Ein­tei­lung nach der CTCAE-Ska­la. Die ande­ren Autoren129, 131, 139, 140, 147–149 beschrei­ben die Aus­prä­gung der UAW als „mild“, „schwer­wie­gend’ oder „sehr schwer’, und wer­den von den Autorin­nen die­ses HTA-Berichts in die Schwe­re­gra­de nach CTCAE ein­ge­teilt. Da die leich­ten und mitt­le­ren UAW (ent­spre­chen Grad 1 und Grad 2) nur auf Grund­la­ge der deskrip­ti­ven Anga­ben in den Publi­ka­tio­nen schwer von­ein­an­der abgrenz­bar sind, wer­den die­se in Tabel­le 51 zu einer Kate­go­rie zusam­men­ge­fasst. Dafür wer­den UAW mit Grad 1 oder Grad 2 nach Lokal­re­ak­tio­nen und sys­te­mi­schen Reak­tio­nen unter­schie­den. Die leich­ten und mode­ra­ten UAW sind meis­tens spe­zi­fisch für die Mis­tel­the­ra­pie, des­halb kön­nen die­se Ziel­grö­ßen spe­zi­fi­scher ope­ra­tio­na­li­siert wer­den als die UAW von Grad 3 bis 5. Die Ein­stu­fung der UAW als leicht, mode­rat, schwer oder sehr schwer basiert, eben­so wie die Beur­tei­lung des Zusam­men­hangs einer UAW mit dem ver­ab­reich­ten Mis­tel­prä­pa­rat, auf der Ein­schät­zung der Autoren der Publikationen.

Für jede der Stu­di­en sind im Anhang (in Tabel­le 131) die sicher­heits­re­le­van­ten Ergeb­nis­se mit Bezug zur Mis­tel­the­ra­pie aus­führ­lich beschrie­ben. Sämt­li­che Aus­prä­gun­gen der UAW der Mis­tel­the­ra­pie mit Unter­schei­dung nach sys­te­mi­schen und loka­len Reak­tio­nen sind in Tabel­le 51 zusammengefasst.

Die Neben­wir­kun­gen der Mis­tel­the­ra­pie wur­den grund­sätz­lich bei jedem Besuch der Pati­en­tin erfasst131, 139–141, 143, 148, 281. Bei den retro­spek­ti­ven Stu­di­en ist nicht berich­tet, wie genau die Doku­men­ta­ti­on in den Akten ist129, 145, 146, 149. Wenn eine UAW bei einer Per­son mehr­fach auf­tritt, wird die­se in fast allen Stu­di­en129, 131, 139, 140, 145–149 mit Aus­nah­me der Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 nur als eine UAW gezählt. Bei letz­te­rer wer­den alle UAW-Ereig­nis­se gezählt und auf die Anzahl der Mis­tel­in­jek­tio­nen und nicht auf die Anzahl der Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie bezo­gen. In die­ser Stu­die wer­den UAW auch anders als in den ande­ren Stu­di­en über Inter­views mit Pati­en­tin­nen und Ergeb­nis­se der Labor­ana­ly­sen bei jedem Besuch erhoben.

Auf­grund des unter­schied­lich berich­te­ten Detail­grads der UAW und deren Behand­lung in den ein­zel­nen Publi­ka­tio­nen, kön­nen nicht alle UAW nach Schwe­re­grad ange­ge­ben wer­den. Bei Eisen­braun147 und Schu­ma­cher129, 149 ist nicht klar, auf wie vie­le Pati­en­tin­nen sich die UAW bezie­hen. Des­halb wer­den sys­te­mi­sche Reak­tio­nen – wie Kopf­schmer­zen, Abge­schla­gen­heit oder Schwin­del – ein­zeln genannt.

Die Ergeb­nis­se in den Tabel­len (Tabel­le 51 und Tabel­le 52) bezie­hen sich aus­schließ­lich auf die Inter­ven­ti­ons­ar­me, nicht auf die Kontrollen.

Tabel­le 51: Zusam­men­fas­sung der Ergeb­nis­se zu UAW der Misteltherapie

Anzahl Pati­en­ten Mistelgruppe

Leich­te oder mode­ra­te UAW (Grad 1 und 2)

Anzahl (%)

Schwe­re UAW (Grad 3) Anzahl (%)

Sehr schwe­re

UAW

(Grad 4 und 5)

Anzahl (%)

Lokal­re­ak­tio­nen*

Anzahl (%)

Sys­te­mi­sche Reaktionen

Anzahl (%)

RCT

Semi­gla­zov (2004)

202, davon:

ND: 67

MD: 67

HD: 68

ND: 6 (9)

MD: 12 (17,9)

HD: 21 (32,4)

4 (2,3), davon:

ND: 3 (4,5);

HD: 1(1,5)**

0 (0)

1 (0,5)** nekrotisierende

Koli­tis (wahr­schein­lich nicht von der MT)

Semi­gla­zov (2006)

176

31 (37,8)

Rötung 1 (1,2);

All­er­gi­sche Reakt.: 1 (1,2)

1 (1,2) akute

Oti­tis

(wahr­schein­lich nicht von der MT)

0 (0)

Trö­ger (2009), (2014)

59

IMS: 6 (0,49) der 1618

Injek­tio­nen

HXA: 14 (0,9) der 1.527

Injek­tio­nen

IMS: 0 (0);

HXA: 1 (3,4)

(Rhi­no­kon­junk­ti­vi­tis), wei­te­re, aber nicht

HXA: 27 (1,8) der 1.527 Injek­tio­nen (Lokal­re­ak­tio­nen)

0 (0)

auf­grund MT: 2 (6,9)

Nicht-ran­do­mi­sier­te Studien

Bock (2004a), (2004b)

710

123 (17,3);

davon 87 (12,3) Grad 1

6 (0,8)                  0 (0)

0 (0)

Eisen­braun (2011)

271

235 (86,7), davon 182 (77,5) < 5 cm

89 (32,8)              0 (0)

Abge­schla­gen­heit;

65 (24,1)

Kopf­schmer­zen;

51 (18,9) Unwohlsein;

1 (0,4) Schwindel;

1 (0,4) Dermatitis

1 (0,4) nekrotisierende

Koli­tis (wahr­schein­lich nicht von der MT)

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

33

21 (64) vor Chemotherapie;

31 (94) mit Chemotherapie

n. b. in Zah­len         0 (0)

0 (0)

Schu­ma­cher (2002), (2003)

219

10 (4,6)

12 (5,5)                0 (0)

Haut­re­ak­tio­nen

(Rötung, Ery­them oder Quaddel);

6 (2,7) sons­ti­ge, davon

2 (0,9) Juckreiz;

2 (0,9) All­er­gi­sche Reaktion;

1 (0,5) Schmerzen;

1 (0,5 )Fie­ber

0 (0)

*Lokal­re­ak­tio­nen sind bei Trö­ger et al. (2009 und 2014) beschränkt auf Reak­tio­nen an der Ein­stich­stel­le der Mis­tel­in­jek­ti­on. Sons­ti­ge Haut­re­ak­tio­nen sind sys­te­mi­sche Reak­tio­nen und wer­den wie die ande­ren sys­te­mi­schen Reak­tio­nen als Anzahl der Pati­en­tin­nen im Stu­di­en­arm ange­ge­ben. Die Anzahl der loka­len Reak­tio­nen wird bei Trö­ger antei­lig an allen Injek­tio­nen, bei allen ande­ren Stu­di­en als Anteil von Pati­en­tin­nen mit UAW berichtet.

**Hier­bei han­delt es sich um die­sel­be Pati­en­tin sie­he Text zur Stu­die. Der Schwe­re­grad der UAW war in der Publi­ka­ti­on nicht expli­zit ange­ge­ben. Auf­grund der Dar­stel­lung, „after­the with­dra­wal oft­he stu­dy medi­ca­ti­on, the ery­th­re­ma dis­ap­peared” haben wir den Vor­fall UAW Grad 1 ‑2 zugeordnet.

HD = Hohe Dosis (70 ng(ML)/ml). HXA = Helix­or® A. IMS = Isca­dor®. MT = Mis­tel­the­ra­pie. ND = Nied­ri­ge Dosis (10 ng(ML)/ml). MD = Mitt­le­re Dosis (30 ng(ML)/ml). n. b. = nicht beschrie­ben. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die. UAW = Uner­wünsch­te Arzneimittelwirkung.

Sechs Stu­di­en129, 131, 139, 140, 145–149 berich­ten die Lokal­re­ak­tio­nen bezo­gen auf die Anzahl der Pati­en­tin­nen, eine Stu­die141, 143 berich­tet die Lokal­re­ak­tio­nen als Anteil der Injektionen.

Zusam­men­fas­send wei­sen sechs Stu­di­en129, 131, 139, 140, 145–149 mit acht Inter­ven­ti­ons­grup­pen einen Medi­an von 25,2 % Pati­en­ten (Spann­wei­te: 4,6 bis 94 %) mit Lokal­re­ak­tio­nen gerin­gen oder mitt­le­ren Gra­des auf, wobei Trö­ger et al. (2009 und 2014) auf­grund der unter­schied­li­chen Mes­sung in die Zusam­men­fas­sung nicht ein­be­zo­gen wur­de, son­dern sepa­rat berich­tet wird. Zu sie­ben Stu­di­en129, 131, 139–141, 143, 145–149, inklu­si­ve Trö­ger et al. (2009 und 2014), wur­den Zah­len zu leich­ten und mitt­le­ren sys­te­mi­schen Reak­tio­nen in den Stu­di­en­po­pu­la­tio­nen berich­tet, die im Medi­an bei 1,95 % (Spann­wei­te: 0 bis 8,2 %) lie­gen. Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143, die den Anteil der Lokal­re­ak­tio­nen als Anteil an allen Injek­tio­nen gemes­sen haben, berich­te­ten für leich­te und mitt­le­re Lokal­re­ak­tio­nen 0,49 % bei Isca­dor® und 0,9 % leich­te und mode­ra­te bezie­hungs­wei­se 1,8 % schwe­re Lokal­re­ak­tio­nen für Helix­or® A. Der Anteil der leich­ten und mode­ra­ten sys­te­mi­schen Reak­tio­nen, lag bei 0 bezie­hungs­wei­se 3,4 %. Eine schwerg­ra­di­ge Reak­ti­on wur­de in einer Stu­die140 bei einer Pati­en­tin doku­men­tiert (Oti­tis). Die Oti­tis wur­de als wahr­schein­lich nicht auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren, klas­si­fi­ziert. Die 27 schwer­wie­gen­den Lokal­re­ak­tio­nen von Trö­ger et al. in der Helix­or® A‑Gruppe sind wie­der getrennt berich­tet, da es sich bei den 1,8 % um einen Anteil an allen Injek­tio­nen han­delt. Nur in zwei Stu­di­en139, 147 tra­ten sehr schwerg­ra­di­ge UAW auf, die jedoch wahr­schein­lich nicht der Mis­tel­the­ra­pie zuge­rech­net wer­den kön­nen. In fünf Stu­di­en wur­den quan­ti­ta­ti­ve Anga­ben zur Behand­lung der UAW gemacht. Eine Spon­tan­hei­lung erfolg­te im Medi­an bei 76,3 % (Spann­wei­te von 12 bis 100 %). Der Anteil der Stu­di­en­ab­bre­cher auf­grund der UAW der Mis­tel­the­ra­pie lag in sie­ben Stu­di­en im Medi­an bei 1,3 % mit einer Spann­wei­te von 0 bis 6,3 %.

Im Anschluss wer­den die Ergeb­nis­se zu UAW der Mis­tel­the­ra­pie im Ein­zel­nen berichtet.

Semi­gla­zov et al. (2004)139 und Semi­gla­zov et al. (2006)140 sind die ein­zi­gen pla­ce­bo­kon­trol­lier­ten Stu­di­en und berich­ten einen Ver­gleich zwi­schen loka­len Reak­tio­nen bei Mis­tel­ex­trak­ten im Ver­gleich zum Pla­ce­bo, jedoch wird die Pla­ce­bo­grup­pe für die wei­te­ren Aus­füh­run­gen zur Bewer­tung der Sicher­heit nicht beach­tet. Mehr­fa­che loka­le Reak­tio­nen wur­den nur ein­mal pro Pati­en­tin gezählt. Die Autoren der Publi­ka­tio­nen kom­men zu dem Schluss, dass nur die loka­len Reak­tio­nen auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren sind und sämt­li­che ande­ren UAW mit der Che­mo­the­ra­pie in Zusam­men­hang ste­hen oder eine unkla­re Ursa­che haben.

In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2004)139 hat­ten 39 (20 %) der Pati­en­tin­nen aus den Grup­pen mit Mis­tel­the­ra­pie (die Auf­tei­lung nach Stu­di­en­ar­men ist Tabel­le 51 zu ent­neh­men) min­des­tens eine loka­le und vier (2,3 %) eine sys­te­mi­sche Reak­ti­on. Eine Pati­en­tin hat­te sowohl eine uner­wünsch­te sys­te­mi­sche Neben­wir­kung auf­grund der Mis­tel­the­ra­pie als auch eine schwe­re Begleit­erkran­kung, an der sie spä­ter ver­stor­ben ist. Die Pati­en­tin aus der Hoch­do­sis­grup­pe hat­te ein Ery­them ent­wi­ckelt, das mit der Mis­tel­the­ra­pie in Zusam­men­hang ste­hen könn­te. Die Mis­tel­in­jek­tio­nen wur­den dar­auf­hin been­det und das Ery­them ver­schwand. Eini­ge Tage spä­ter erkrank­te die Pati­en­tin an einer eit­ri­gen nekro­ti­sie­ren­den Ente­ro­ko­li­tis (ent­zünd­li­che Darm­er­kran­kung) mit einer febri­len Neu­tro­pe­nie, die als Neben­wir­kung der Che­mo­the­ra­pie bekannt ist, und erlitt ein toxi­sches Schock­syn­drom auf­grund der Infek­ti­on, was zum Tod der Pati­en­tin führ­te. Sowohl die leich­te bis mode­ra­te UAW (Grad 1 bis 2) in der Hoch­do­sis­grup­pe, als auch die sehr schwe­re UAW (Grad 4 und 5) (bei­de in Tabel­le 51) sind auf die­se Pati­en­tin zurück­zu­füh­ren. Letz­te­re wird jedoch nicht auf die Mis­tel­the­ra­pie zurückgeführt.

In der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on von Semi­gla­zov et al. (2006)140 wur­den ins­ge­samt 288 UAW berich­tet (die­ser Wert wur­de nicht getrennt für die Lek­ti­nol®-Grup­pe berich­tet). Bei 253 Neben­wir­kun­gen wur­de der Zusam­men­hang zu Mis­tel­ex­trak­ten als unwahr­schein­lich berich­tet. 31 Pati­en­tin­nen (17,6 %) der Lek­ti­nol®- bezie­hungs­wei­se drei Pati­en­tin­nen (1,7 %) in der Pla­ce­bo­grup­pe hat­ten eine loka­le Reak­ti­on an der Ein­stich­stel­le. Eine Pati­en­tin aus der Lek­ti­nol®-Grup­pe wur­de sta­tio­när auf­ge­nom­men wegen einer aku­ten Oti­tis, die als wahr­schein­lich auf die Che­mo­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren, klas­si­fi­ziert war.

Die Stu­die von Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 ist hier sepa­rat berich­tet, da die Anzahl der loka­len Reak­tio­nen, anders als bei den ande­ren Stu­di­en, antei­lig an allen Injek­tio­nen gemes­sen wird. Die ande­ren ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en geben den pro­zen­tua­len Anteil der von UAW betrof­fe­nen Pati­en­tin­nen an, unab­hän­gig von der Anzahl der Injek­tio­nen. Loka­le Reak­tio­nen wer­den zudem erst ab 5 cm Durch­mes­ser als UAW gewer­tet. Als Begrün­dung wird genannt, dass loka­le Reak­tio­nen bis 5 cm bei Mis­tel­in­jek­tio­nen zu erwar­ten seien.

Für die Isca­dor®-Grup­pe wird von sechs loka­len Reak­tio­nen bei 1.618 Injek­tio­nen (0,49 %) berich­tet. Sonst gab es kei­ne Neben­wir­kun­gen. In der Helix­or® A‑Gruppe berich­te­ten 20 der 34 Pati­en­tin­nen ins­ge­samt 45 UAW. 42 davon waren Reak­tio­nen an der Injek­ti­ons­stel­le. Das ent­spricht 2,7 % aller Helix­or® A‑Injektionen. Von den 42 Lokal­re­ak­tio­nen war eine mild, 13 hat­ten ein mode­ra­tes und 27 schwe­res Aus­maß. Die übri­gen drei UAW in der Helix­or®-Grup­pe waren sys­te­misch. Eine davon war eine Rhi­no­kon­junk­ti­vi­tis auf einem Auge, wor­auf­hin die Pati­en­tin die Ein­wil­li­gung zur Stu­di­en­teil­nah­me zurück­ge­zo­gen hat­te. Von den ande­ren bei­den UAW wur­de in der Publi­ka­ti­on nur berich­tet, dass kein Zusam­men­hang zur Mis­tel­the­ra­pie bestünde.

Die nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en berich­ten Fol­gen­des zu den UAW der Misteltherapie:

In der Stu­die von Bock et al. (2004)145, 146 füh­ren die Stu­di­en­ärz­te sowohl sys­te­mi­sche Reak­tio­nen bei sechs Pati­en­tin­nen (0,8 %), wie Schwä­che, Hyper­ak­ti­vi­tät, Unwohl­sein, Magen-Darm-Beschwer­den und die Ver­grö­ße­rung eines topi­schen Ekzems, als auch loka­le Reak­tio­nen bei 123 Pati­en­tin­nen (17,3 %) auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück. Zu den loka­len Reak­tio­nen zäh­len Ver­här­tun­gen, Ery­the­me, Ent­zün­dun­gen oder Öde­me. Alle Reak­tio­nen wur­den mit Schwe­re­grad eins bis zwei bewer­tet: Grad eins trat bei 12,3 % aller Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie und Grad 2 bei 5 % aller Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie auf.

Bei Eisen­braun et al. (2011)147 hat­ten 235 Pati­en­tin­nen (86,7 %) loka­le Reak­tio­nen. Von den behan­deln­den Ärz­ten wur­den fol­gen­de sys­te­mi­sche Reak­tio­nen berich­tet: 89 Fäl­le mit Abge­schla­gen­heit (33 %), bei 65 Kopf­schmer­zen (24,1 %), bei 51 Unwohl­sein (18,9 %) und bei je einer Pati­en­tin trat Schwin­del und Der­ma­ti­tis auf. Alle sys­te­mi­schen Reak­tio­nen waren mild (Grad 1)147. Ob bei den sys­te­mi­schen Neben­wir­kun­gen, die vom behan­deln­den Fach­per­so­nal erho­ben wur­den, Mehr­fach­nen­nun­gen mög­lich waren, ist nicht berichtet.

Loe­we-Mesch et al. (2008) bemer­ken, dass die Anzahl der loka­len Reak­tio­nen – vor allem in der Auf­do­sie­rungs­pha­se – höher ist als erwar­tet. Bereits vor Beginn der Che­mo­the­ra­pie lit­ten 64 % der Pati­en­tin­nen an loka­len Reak­tio­nen. Ab dem Beginn der Che­mo­the­ra­pie waren 94 % der Pati­en­tin­nen betroffen.

In der Stu­die von Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 kam es bei 28 von 219 Pati­en­tin­nen (12,8 %) zu Neben­wir­kun­gen, die mit der Mis­tel­the­ra­pie in Zusam­men­hang ste­hen. Zehn der Reak­tio­nen waren Lokal­re­ak­tio­nen mit leich­ter oder mode­ra­ter Aus­prä­gung (Grad 1 bis 2). Zwölf Pati­en­tin­nen lit­ten an einer Rötung, einem Ery­them oder einer Quad­del, die als Haut­re­ak­tio­nen zusam­men­ge­fasst wur­den. Sechs Pati­en­tin­nen hat­ten sys­te­mi­sche Reak­tio­nen mit leich­ter oder mode­ra­ter Aus­prä­gung (Grad 1 bis 2): zwei all­er­gi­sche Reak­tio­nen, zwei Juck­reiz, eine Schmer­zen und eine Fieber.

Tabel­le 52 zeigt die Behand­lung der UAW und mög­li­che Stu­di­en­ab­brü­che auf­grund der Mis­tel­the­ra­pie. Stu­di­en­ab­brü­che auf­grund schwe­rer UAW der Che­mo­the­ra­pie, für die in Tabel­le 51 beschrie­ben ist, dass der Zusam­men­hang zur Mis­tel­the­ra­pie unwahr­schein­lich ist, sind in Tabel­le 52 nicht erfasst.

Tabel­le 52: Ergeb­nis­ta­bel­le Behand­lung der uner­wünsch­ten Arz­nei­mit­tel­wir­kun­gen (UAW) der Mis­tel­the­ra­pie (MT)

Behand­lung der UAW

Anzahl (%)

Dosis­an­pas­sung

Anzahl (%)

Stu­di­en­ab­bruch wegen UAW der MT

Anzahl(%)

RCT

Semi­gla­zov (2004)

Für alle loka­len Reak­tio­nen Spon­tan­hei­lung ohne Behand­lung 39 (100)

0 (0)

2(3,1)

(laut Autoren kein

Zusam­men­hang zur MT)

Semi­gla­zov (2006)

Für alle loka­len Reak­tio­nen Spon­tan­hei­lung ohne Behand­lung 31 (100)

0 (0)

1 (1,2)

(laut Autoren kein Zusam­men­hang zur MT)

Trö­ger (2009), (2014)

Bei loka­len Reak­tio­nen > 5 cm kurz­fris­ti­ge Unter­bre­chung; loka­le Maß­nah­men (Sal­ben) oder Dosis­an­pas­sung; Zah­len n. b.

n. b.

IMS: 0 (0)

HXA: 1 (3,4)

Nicht-ran­do­mi­sier­te Studien

Bock (2004a), (2004b)

Spon­tan­hei­lung ohne Behand­lung bei 87 (71) der leich­ten und mitt­le­ren Lokal­re­ak­tio­nen; sonst n. b.

7 (1) (bei loka­len Reak­tio­nen mit Grad 2)

4 (0,7)

Eisen­braun (2011)

Spon­tan­hei­lung bei 32 (76,3), nur 2 (4,1) hat­ten mehr als zwei Tage Sym­pto­me; sonst n. b.

n. b.

17 (6,3)

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

Her­ab­set­zen der Dosis 19 (58) oder kurz­fris­ti­ge Unter­bre­chung der Mis­tel­in­jek­tio­nen 10 (30)

19 (58)

0

Schu­ma­cher (2002), (2003)

Abwar­ten, loka­le Maß­nah­men (Sal­ben) oder Dosis­an­pas­sung: Zah­len n. b.

n. b.

3 (1,4); je 1 wegen: Juck­reiz, All­er­gie und Schmerzen

HXA = Helix­or® A. IMS = Isca­dor®. MT = Mis­tel­the­ra­pie. n. b. = Nicht beschrie­ben. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die. UAW = Uner­wünsch­te Arzneimittelwirkung.

In den fünf Stu­di­en131, 139, 140, 145–148, die quan­ti­ta­ti­ve Anga­ben zur Behand­lung der UAW mach­ten, erfolg­te eine Spon­tan­hei­lung im Medi­an bei 76,3 % mit einer Spann­wei­te von 12 bis 100 %.

In den RCT von Semi­gla­zov et al. (2004 und 2006)139, 140 waren kei­ne Behand­lun­gen der UAW der Mis­tel­the­ra­pie not­wen­dig. Wie bereits berich­tet, defi­nie­ren Semi­gla­zov et al., dass nur Lokal­re­ak­tio­nen auf die Mis­tel­the­ra­pie zurück­zu­füh­ren sind. Des­we­gen ent­spre­chen die Zah­len in der Spal­te „Behand­lung der UAW‘ der Anzahl der Lokal­re­ak­tio­nen. Da es zu kei­nen Stu­di­en­ab­brü­chen auf­grund der Mis­tel­the­ra­pie gekom­men ist und kei­ne Inter­ven­tio­nen auf­grund von UAW berich­tet sind, inter­pre­tie­ren die Autorin­nen die­ses HTA-Berichts, dass alle Reak­tio­nen mit Bezug zur Mis­tel­the­ra­pie spon­tan wie­der abheil­ten. Eine der bei­den Stu­di­en­ab­bre­che­rin­nen von Semi­gla­zov et al. (2004)139 in Tabel­le 52 ist die Pati­en­tin, die eine Ente­ro­ko­li­tis erlitt und anschlie­ßend an einem toxi­schen Schock ver­starb. Für die ande­re Pati­en­tin, die abge­bro­chen hat, ist kei­ne Begrün­dung ange­ge­ben. In der Stu­die von Semi­gla­zov et al. (2006)140 hat eine Pati­en­tin die Mis­tel­the­ra­pie wegen einer all­er­gi­schen Haut­re­ak­ti­on abge­bro­chen, die mit der Mis­tel­the­ra­pie in Zusam­men­hang ste­hen könn­te, aber nicht an der Injek­ti­ons­stel­le auftrat.

Trö­ger et al. (2009 und 2014)141, 143 zäh­len loka­le Reak­tio­nen unter 5 cm Durch­mes­ser nicht als UAW und pau­sie­ren grund­sätz­lich die Auf­do­sie­rung der Mis­tel­the­ra­pie, wenn es zu Reak­tio­nen von mehr als 5 cm kommt und war­ten ab, bis die loka­le Reak­ti­on wie­der abge­klun­gen ist. Sal­ben oder Ähn­li­ches wur­den zur Ver­sor­gung der Lokal­re­ak­tio­nen ver­wen­det, aber nicht berich­tet wie häu­fig. Dosis­ver­rin­ge­run­gen und kurz­fris­ti­ge Unter­bre­chun­gen sind ein­ge­plant und haben statt­ge­fun­den, jedoch sind auch hier­zu kei­ne Zah­len berichtet.

In den vier nicht-ran­do­mi­sier­ten Stu­di­en unter­schied sich die Behand­lung der UAW nicht von den RCT. Sofern eine Behand­lung erfor­der­lich war, wur­de ent­we­der die Dosis der Mis­tel­ex­trak­te redu­ziert oder es wur­de mit der Fort­set­zung der Mis­tel­the­ra­pie gewar­tet, bis die Lokal­re­ak­ti­on abge­klun­gen war.

Alle UAW der Stu­die von Bock et al. (2004)145, 146 ver­heil­ten spon­tan nach ein bis zwei Tagen, davon sie­ben nach einer Dosis­an­pas­sung der Mis­tel­in­jek­tio­nen. Vier Pati­en­tin­nen (0,7 %) haben die Mis­tel­the­ra­pie auf­grund der Neben­wir­kun­gen abgebrochen.

Die sys­te­mi­schen Reak­tio­nen bei Eisen­braun et al. (2011)147 dau­er­ten im Schnitt ein bis zwei Tage bis sie ver­heilt waren. Län­ger als zwei Tage dau­er­ten die Beschwer­den nur bei 4,1 % der Pati­en­tin­nen. Bei 17 Pati­en­tin­nen (6,3 %) kam es zu einem Stu­di­en­ab­bruch. Grund hier­für waren vor allem die regel­mä­ßi­gen unan­ge­neh­men Injek­tio­nen. In einer Befra­gung gaben 8,5 % der Pati­en­tin­nen an, Ein­schrän­kun­gen durch die Mis­tel­the­ra­pie gehabt zu haben.

Loe­we-Mesch et al. (2008) sahen einen Zusam­men­hang zwi­schen den sehr häu­fi­gen loka­len Reak­tio­nen (bei 94 %) zum kur­zen Abstand zwi­schen Ope­ra­ti­on und Start der Mis­tel­the­ra­pie (zwei bis vier Tage) sowie zum The­ra­pie­plan der Stu­die, der in der Anfangs­pha­se täg­li­che Injek­tio­nen vor­sieht. Die vom Her­stel­ler emp­foh­le­ne Erhal­tungs­do­sis von einer gan­zen Ampul­le hiel­ten die durch­füh­ren­den Ärz­te bei einer kur­zen Zeit­span­ne zwi­schen Beginn der Mis­tel­the­ra­pie und Beginn der Che­mo­the­ra­pie für zu hoch und ver­wen­de­ten daher die hal­be Dosis. Bei 58 % der loka­len Reak­tio­nen wur­de die Dosis ange­passt, bei 30 % wur­de die Mis­tel­the­ra­pie so lan­ge unter­bro­chen bis die Reak­tio­nen wie­der abge­klun­gen waren. Sys­te­mi­sche und schwe­re Neben­wir­kun­gen tra­ten nicht auf.

Die sechs loka­len Reak­tio­nen in der Stu­die von Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 wur­den mit Sal­ben behan­delt oder heil­ten spon­tan nach drei bis vier Tagen. In man­chen Fäl­len wur­de die Dosis ange­passt (Anzahl nicht berich­tet). Die durch­schnitt­li­che Dau­er, bis die Reak­tio­nen wie­der ver­schwun­den waren, betrug 3,5 Tage. Drei Pati­en­tin­nen bra­chen die The­ra­pie wegen Juck­reiz bezie­hungs­wei­se Schmerz oder All­er­gie ab.

Beschreibung der Verträglichkeit insgesamt

Sechs Publi­ka­tio­nen129, 131, 139, 140, 145–149 ent­hal­ten eine Bewer­tung der Autoren zur Ver­träg­lich­keit der Mis­tel­the­ra­pie ins­ge­samt. In Tabel­le 53 sind die Aus­sa­gen aus den Publi­ka­tio­nen zur Ver­träg­lich­keit zusam­men­ge­fasst. Die Publi­ka­tio­nen von Trö­ger et al. 2009 und 2014141, 143 beinhal­ten kei­ne Aus­sa­gen zur Ver­träg­lich­keit, des­halb wur­den Aus­sa­gen zur Sicher­heit der Mis­tel­the­ra­pie aus den Publi­ka­tio­nen zusammengestellt.

Tabel­le 53: Bewer­tung der Ver­träg­lich­keit der Misteltherapie

Stu­die

Per­spek­ti­ve

Bewer­tung der Ver­träg­lich­keit der Mis­tel­the­ra­pie mit

Begrün­dung

RCT

Semi­gla­zov (2004)

Stu­di­en­ärz­te

Ver­träg­lich­keit wird als gut bewertet;

Begrün­dung:

  • - Kein Stu­di­en­ab­bruch auf­grund der Lokalreaktionen

  • - Kei­ne kli­nisch rele­van­ten Unter­schie­de bezüg­lich UAW und Labor­pa­ra­me­tern zwi­schen Mis­tel­grup­pen und Placebogruppe

Semi­gla­zov (2006)

Stu­di­en­ärz­te

Ver­träg­lich­keit und Sicher­heit wird als gut bewer­tet; Begründung:

  • - Kein Stu­di­en­ab­bruch auf­grund der Lokalreaktionen

  • - Kei­ne kli­nisch rele­van­ten Unter­schie­de bezüg­lich UAW und Labor­pa­ra­me­tern zwi­schen Mis­tel­grup­pen und Placebogruppe

Trö­ger (2009), (2014)

HTA-Autoren

Kei­ne kon­kre­te Bewer­tung der Ver­träg­lich­keit ins­ge­samt, aber anhand der Zah­len zu den UAW der Mis­tel­the­ra­pie wird die Ein­schät­zung der Stu­di­en­ärz­te als gut interpretiert;

Begrün­dung:

  • - In der Isca­dor®-Grup­pe wur­den nur Lokal­re­ak­tio­nen der Mis­tel­the­ra­pie zuge­schrie­ben (in 0,49 % der Injek­tio­nen), kei­ne davon schwer oder lebensbedrohlich

  • - In der Helix­or A®-Grup­pe ver­heil­ten die 42 Lokal­re­ak­tio­nen (in 2,7 % der Injek­tio­nen) ohne Kom­pli­ka­tio­nen oder Spät­fol­gen, nur bei einer Rhi­no­kon­junk­ti­vi­tis ist der Ver­lauf nicht bekannt

Nicht-ran­do­mi­sier­te Studien

Bock (2004a), (2004b)

Stu­di­en­ärz­te

Wird als sicher bewertet;

Begrün­dung:

Mis­tel­ex­trak­te wur­den sehr gut tole­riert bei 78,9 % der

Pati­en­tin­nen, es gab kei­ne schwe­ren oder lebensbedrohlichen

UAW, auch kei­ne schwe­ren all­er­gi­schen Reaktionen

Inzi­denz der sys­te­mi­schen Reak­tio­nen ist ver­gleich­bar mit ande­ren Publi­ka­tio­nen (Gor­ter et al. 1999, Huber et al. 2001, van Wely 1999, Wet­zel 2000)

Die Sen­si­ti­vi­täts­ana­ly­se durch den Ver­gleich der Ergeb­nis­se mit der ITT- und der PP-Popu­la­ti­on zeigt, dass die Ergeb­nis­se zur Sicher­heit nicht ver­zerrt sind

Eisen­braun (2011)

Stu­di­en­ärz­te

Die Ver­träg­lich­keit wird als gut oder sehr gut für 91 % der Pati­en­tin­nen (kei­ne wei­te­re Begrün­dung beschrieben)

Pati­en­tin­nen

Wird von Pati­en­tin­nen als wirk­sam und emp­feh­lens­wert bewer­tet, kon­kre­te Aus­sa­gen zur Sicher­heit sind nicht berichtet;

Begrün­dung:

  • - 88,9 % der Pati­en­tin­nen bewer­ten die Wirk­sam­keit der

Mis­tel­the­ra­pie als gut oder exzellent

  • - 65,6 % der Pati­en­tin­nen wür­den die Misteltherapie

ande­ren Pati­en­tin­nen emp­feh­len, 19,3 % wür­den die Mis­tel­the­ra­pie viel­leicht wei­ter­emp­feh­len, 7 % nur bei beson­de­ren Bedin­gun­gen und 4,8 % waren indifferent

  • - Eine Pati­en­tin wür­de die Mis­tel­the­ra­pie nicht empfehlen

Loe­we-Mesch (2008), von Hagens (2005)

Stu­di­en­ärz­te

Ins­ge­samt gute Ver­träg­lich­keit bei einer redu­zier­ten Dosis von

2,5 mg

Begrün­dung:

Die Lokal­re­ak­tio­nen konn­ten auf tole­ra­bles Maß redu­ziert werden

Kein Wunsch nach Therapieabbruch

Weni­ger All­ge­mein­re­ak­tio­nen in der Grup­pe mit Mis­tel­the­ra­pie als in der Kontrollgruppe

Schu­ma­cher (2002), (2003)

Stu­di­en­ärz­te

Gesamt­ur­teil der Ärz­tin oder des Arz­tes zur Wirk­sam­keit bei

69,8 % sehr gut, Begründung:

Kei­ne schwe­ren oder lebens­be­droh­li­chen UAW Mann-Whit­ney-Kenn­wert = 0,82 (0,78–0,86); p < 0,0001

Pati­en­tin­nen

94,5 % der Pati­en­tin­nen bewer­ten die Ver­träg­lich­keit der Mis­tel­the­ra­pie als sehr gut oder gut.

HTA = Health Tech­no­lo­gy Assess­ment. ITT = Inten­ti­on-to-tre­at. PP = Per pro­to­col. RCT = Ran­do­mi­sier­te kon­trol­lier­te Stu­die. UAW = Uner­wünsch­te Arzneimittelwirkung.

Für einen The­ra­pie­ab­bruch (Zah­len sind in Tabel­le 52 berich­tet) lag der Medi­an bei 1,3 % (Spann­wei­te: 0 bis 6,3 %). Außer loka­len Reak­tio­nen, die durch die Injek­ti­on der Mis­tel­ex­trak­te aus­ge­löst wur­den, tra­ten kei­ne kli­nisch rele­van­ten Unter­schie­de bei den UAW oder sicher­heits­re­le­van­ten Labor­pa­ra­me­tern zwi­schen Inter­ven­ti­ons- und Kon­troll­grup­pe auf. 28 der loka­len Reak­tio­nen waren Anlass für einen Stu­di­en­ab­bruch, davon 25 mit Bezug zur Mis­tel­the­ra­pie. Die Ver­träg­lich­keit der Mis­tel­the­ra­pie ist

stu­di­en­über­grei­fend ins­ge­samt, sowohl von behan­deln­den Per­so­nen als auch von Pati­en­tin­nen, als sehr gut oder gut bewer­tet wor­den (sie­he Tabel­le 131).

In Bock et al. (2004a und 2004b)145, 146 bewer­ten die behan­deln­den Ärz­te die Sicher­heit all­ge­mein mit „sehr gut“ für 78,9 % der Pati­en­tin­nen. Bei Eisen­braun et al. (2011)147 geben sowohl die behan­deln­den Per­so­nen als auch die Pati­en­tin­nen eine Bewer­tung ab. 91,1 % der Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie bewer­ten die inte­gra­ti­ve Mis­tel­the­ra­pie als gut oder sehr gut ver­träg­lich. Behan­deln­de sind der Mei­nung, dass die Mis­tel­the­ra­pie für 88,2 % des­sel­ben Pati­en­tin­nen­kol­lek­tivs sehr gut ver­träg­lich war. Bei Loe­we-Mesch et al. (2008)148 bewer­te­ten die Autoren die Ver­träg­lich­keit und argu­men­tier­ten, dass sie die Ver­träg­lich­keit ins­ge­samt als gut bewer­te­ten, weil loka­le Reak­tio­nen gut kon­trol­liert wer­den konn­ten und die Häu­fig­keit von All­ge­mein­re­ak­tio­nen in der Mis­tel- gerin­ger war als in der Kon­troll­grup­pe. Bei Schu­ma­cher et al. (2002 und 2003)129, 149 bewer­te­ten die Pati­en­tin­nen selbst. 94,5 % der Pati­en­tin­nen waren der Mei­nung, dass die Mis­tel­ex­trak­te „sehr gut“ oder „gut“ ver­träg­lich sei­en. Semi­gla­zov et al. (2004)139 sahen die loka­len Reak­tio­nen an der Ein­stich­stel­le als dosis­ab­hän­gig und bewer­te­ten die­se bei der nied­ri­gen und mitt­le­ren Dosis als leich­te und mode­ra­te UAW und damit die Ver­träg­lich­keit als gut. Semi­gla­zov et al. (2006)140 schätz­ten die Ver­träg­lich­keit der Mis­tel­ex­trak­te ins­ge­samt als gut ein, aber beton­ten das Auf­tre­ten von loka­len Reak­tio­nen bei 17,6 % der Patientinnen.

  • 5.2 Ergebnisse der Analyse und Synthese zu Kosten und Kosteneffektivität

Gegen­stand die­ser Domä­ne sind die Kos­ten und Kos­ten­ef­fek­ti­vi­tät der inte­gra­ti­ven Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Die ein­ge­schlos­se­ne Kos­ten­stu­die von Schöff­ski et al. (2009)152 wird nar­ra­tiv beschrieben.

Die Dar­stel­lung der Ergeb­nis­se ori­en­tiert sich an der „Doku­men­ta­ti­ons­struk­tur für die stan­dar­di­sier­te Bericht­erstat­tung von gesund­heits­öko­no­mi­schen Pri­mär­stu­di­en und Syn­the­sen von Pri­mär­stu­di­en”, erstellt von der „Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy Assess­ment for Health Care“ (sie­he Tabel­le 108 im Anhang).96 Da in der Kos­ten­stu­die kei­ne Gesund­heits­ef­fek­te unter­sucht und berich­tet wer­den, ent­fällt die­ser Punkt in der Darstellung.

  • 5.2.1 Fragestellung und Evaluationsrahmen

Die Kos­ten­ana­ly­se aus gesell­schaft­li­cher (volks­wirt­schaft­li­cher) Per­spek­ti­ve hat zum Ziel, mög­li­che Unter­schie­de und Ver­än­de­run­gen der ent­ste­hen­den Nach­sor­ge­the­ra­pie­kos­ten zwi­schen den Pati­en­tin­nen mit und ohne beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie zu iden­ti­fi­zie­ren. Der Zeit­ho­ri­zont beträgt fünf Jah­re. Der Fünf-Jah­res-Nach­sor­ge­zeit­raum beginnt ab dem Ende der adju­van­ten Therapie.

  • 5.2.2 Studiendesign und ‑population

Die drei­ar­mi­ge Kos­ten­ana­ly­se ver­gleicht drei Grup­pen mit Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, von denen die ers­te im gesam­ten Nach­sor­ge­zeit­raum eine Inter­ven­ti­on mit dem Mis­tel­prä­pa­rat Helix­or® erhal­ten hat, die zwei­te Grup­pe hat kei­ne Mis­tel­in­jek­tio­nen erhal­ten und in der drit­ten Grup­pe sind die soge­nann­ten „Wechs­ler“. Die „Wechs­ler“ haben anfangs Helix­or® erhal­ten, aber die Mis­tel­the­ra­pie wäh­rend des Fünf­Jah­res-Beob­ach­tungs­zeit­raums been­det und wur­den ab dem Zeit­punkt, an dem sie abge­bro­chen hat­ten, wie die Kon­troll­grup­pe behandelt.

Aus der volks­wirt­schaft­li­chen Per­spek­ti­ve wird über einen Fünf-Jah­res-Hori­zont eine ver­glei­chen­de Kos­ten­ana­ly­se durch­ge­führt, die auf den Ergeb­nis­sen einer Kohor­ten­stu­die basiert. Die zugrun­de­lie­gen­de mul­ti­zen­tri­sche, retro­spek­ti­ve Kohor­ten­stu­die128 unter­such­te die Wirk­sam­keit und Sicher­heit der kom­ple­men­tä­ren Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der rou­ti­ne­mä­ßi­gen Nach­sor­ge in 53 zufäl­lig aus­ge­wähl­ten Kran­ken­häu­sern und Arzt­pra­xen. Es han­delt sich dem­entspre­chend um eine Kos­ten­ana­ly­se im Rah­men einer Primärstudie.

Ins­ge­samt wur­den die Akten von 761 Pati­en­tin­nen mit pri­mä­rem Brust­krebs durch­ge­se­hen, die zwi­schen dem 1. Janu­ar 1990 und dem 31. Dezem­ber 2000 in den Stu­di­en­zen­tren behan­delt wur­den, und über­prüft, ob die Anfor­de­run­gen aus den Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en an die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on erfüllt sind. 40 Pati­en­tin­nen muss­ten aus­ge­schlos­sen wer­den. Die übri­gen 741 Pati­en­tin­nen konn­ten in die ret­ro­lek­ti­ve Ana­ly­se ein­ge­schlos­sen wer­den. 514 Pati­en­tin­nen waren in der Kon­troll­grup­pe und erhiel­ten kei­ne Mis­tel­prä­pa­ra­te, 167 Pati­en­tin­nen erhiel­ten wäh­rend der Nach­sor­ge den Mis­tel­ex­trakt Helix­or® und eine drit­te Grup­pe mit 60 Pati­en­tin­nen wech­sel­te wäh­rend der Nach­sor­ge von der Inter­ven­ti­ons- in die Kon­troll­grup­pe. Die Wechs­ler­grup­pe wur­de für die Bewer­tung der medi­zi­ni­schen Wirk­sam­keit aus‑, aber für die Kos­ten­ana­ly­se eingeschlossen.

Die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on besteht aus Pati­en­tin­nen mit der pri­mä­ren Dia­gno­se Brust­krebs, die in den aus­ge­wähl­ten Stu­di­en­zen­tren zwi­schen dem 1. Janu­ar 1990 und dem 31. Dezem­ber 2000 behan­delt wur­den und sowohl eine voll­stän­di­ge ope­ra­ti­ve Ent­fer­nung des Tumor­ge­we­bes (R0-Resek­ti­on) als auch eine post­ope­ra­ti­ve adju­van­te Che­mo­the­ra­pie und/​oder Bestrah­lung erhal­ten haben. Das Erkran­kungs­sta­di­um muss­te zum Zeit­punkt der Dia­gno­se zwi­schen UICC-Level I und III b lie­gen, das heißt, es wur­den aus­schließ­lich Pati­en­tin­nen ohne Fern­me­ta­sta­sen ein­ge­schlos­sen. Aus­führ­li­che­re Beschrei­bun­gen zur UICC-Klas­si­fi­zie­rung sind in Tabel­le 1 beschrie­ben. Nur Pati­en­tin­nen, die auch wäh­rend der adju­van­ten The­ra­pie rezi­div- bezie­hungs­wei­se meta­sta­sen­frei geblie­ben sind und bei denen nach Abschluss der adju­van­ten The­ra­pie kei­ne Evi­denz mehr für eine Erkran­kung – auch kei­ne Sekun­där­erkran­kung – vor­liegt, konn­ten ein­ge­schlos­sen werden.

Wei­te­re Ein­schluss­kri­te­ri­en für die Kohor­ten­stu­die waren, dass die Doku­men­ta­tio­nen der His­to­lo­gie, der Ope­ra­ti­ons­be­fun­de sowie der rele­van­ten Behand­lungs- und Ver­laufs­da­ten der adju­van­ten The­ra­pie und Nach­sor­ge für einen Zeit­raum von min­des­tens sechs Mona­ten vor­lie­gen. Wenn ein Mis­tel­prä­pa­rat ver­wen­det wur­de, durf­te dies aus­schließ­lich Helix­or® sein.

Pati­en­tin­nen wur­den aus der Ana­ly­se aus­ge­schlos­sen sobald min­des­tens eines der Ein­schluss­kri­te­ri­en nicht erfüllt war oder aus einem der wei­te­ren fünf Ausschlussgründe:

  • 1. Doku­men­ta­ti­on der His­to­lo­gie, adju­van­ten The­ra­pie und Nach­sor­ge hat­ten Mängel

  • 2. Zweit­tu­mor lag vor

  • 3. Ver­wen­dung ande­rer Mis­tel­pro­duk­te als Helix­or®

  • 4. Rezi­di­ve oder Meta­sta­sen wur­den wäh­rend der adju­van­ten The­ra­pie oder vor Beginn der Helix­or®-The­ra­pie diagnostiziert

  • 5. Die Pati­en­tin hat Zyto­kin-Infu­sio­nen erhalten

Da die Wechs­ler­grup­pe in der Kohor­ten­stu­die128 nicht ana­ly­siert und berich­tet wur­de und die Publi­ka­ti­on zur Kos­ten­ana­ly­se152 kei­ne Cha­rak­te­ris­ti­ka zur Stu­di­en­po­pu­la­ti­on beinhal­tet, kön­nen nur Inter­ven­ti­ons­und Kon­troll­grup­pe anhand der demo­gra­fi­schen Cha­rak­te­ris­ti­ka ver­gli­chen werden.

Bezo­gen auf Alter, Grö­ße und Gewicht sind die Inter­ven­ti­ons- und Kon­troll­grup­pe ver­gleich­bar. Das Alter liegt bei durch­schnitt­lich 55,11 Jah­ren (SD: 9,61) in der Mis­tel- und bei 54,63 Jah­ren (SD: 10,16) in der Kon­troll­grup­pe. Die Pati­en­tin­nen in der Mis­tel­grup­pe waren im Schnitt 167,75 cm (SD: 6,67) groß und 70,69 kg (SD: 9,5) schwer. Die Kon­troll­grup­pe war mit 163,42 cm (SD: 6,7) etwas klei­ner und mit 71,62 kg (SD: 13,92) etwas schwe­rer. Der Schwe­re­grad der Erkran­kung nach UICC-Level ist in der Mis­tel­grup­pe sta­tis­tisch signi­fi­kant höher. Auch die Beob­ach­tungs­dau­er ist in der Mis­tel- mit durch­schnitt­lich 4,5 Jah­ren deut­lich län­ger im Ver­gleich zu 3,0 Jah­ren bei der Kon­troll­grup­pe. Für die Wechs­ler­grup­pe ist die Beob­ach­tungs­dau­er nicht bekannt. Die Grün­de hier­für sind unklar. Wei­te­re Aus­füh­run­gen hier­zu sind in Abschnitt 5.2.5 dargestellt.

  • 5.2.3 Intervention und Vergleichsintervention

In der der ver­glei­chen­den Kos­ten­ana­ly­se zugrun­de­lie­gen­den Kohor­ten­stu­die128 ist die beob­ach­te­te Inter­ven­ti­on eine Mis­tel­the­ra­pie mit Helix­or® M, A oder P (Her­stel­le­rin: Helix­or® Heil­mit­tel GmbH & Co. KG) wäh­rend des Beob­ach­tungs­zeitsraums. Der Beob­ach­tungs­zeit­raum der Stu­die beginnt erst mit dem Ende der adju­van­ten Che­mo- und/​oder Bestrahlungstherapie.

Eine Ope­ra­ti­on mit anschlie­ßen­der adju­van­ter Che­mo- oder Bestrah­lungs­the­ra­pie vor Stu­di­en­be­ginn, sowie eine schul­me­di­zi­ni­sche Stan­dard­the­ra­pie in der Nach­sor­ge­pha­se, z. B. mit einer Hor­mon­the­ra­pie, erhal­ten alle Pati­en­tin­nen. Die Wirk­stof­fe der ver­wen­de­ten Stan­dard­the­ra­pien waren unter ande­rem: Gose­r­e­linace­tat, Leu­pro­re­lin, Tam­oxi­fen, Tore­mi­fen, For­me­stan, Letro­zol, Anas­tro­zol, Exe­me­s­tan, Medroxy­pro­ges­te­ro­nace­tat und Meges­tro­lace­tat. In weni­gen Fäl­len kam es wäh­rend der Nach­sor­ge zu einem Rück­fall oder Meta­sta­sen: in der Mis­tel­grup­pe sechs Rück­fäl­le und sechs Meta­sta­sen (jeweils 3,6 % von 167 Pati­en­tin­nen) und in der Kon­troll­grup­pe 15 Rück­fäl­le (2,9 % von 514 Pati­en­tin­nen) und 22 Meta­sta­sen (4,3 % von 524 Pati­en­tin­nen). Wenn Pati­en­tin­nen auch im Beob­ach­tungs­zeit­raum noch eine Ope­ra­ti­on, Bestrah­lung oder Che­mo­the­ra­pie benö­tig­ten, haben sie die­se erhal­ten. Fünf (3 %) aus der Mis­tel­grup­pe und 13 (2,5 %) aus der Kon­troll­grup­pe erhiel­ten eine Ope­ra­ti­on. Tabel­le 55 fasst die ver­wen­de­ten The­ra­pie­for­men in der Beob­ach­tungs­pha­se zusammen.

Tabel­le 54: Ereig­nis­se und The­ra­pie­for­men wäh­rend der Nachsorgephase

Mis­tel­grup­pe

Kon­troll­grup­pe

Wechs­ler

Anzahl (%

Anzahl (%)

Anzahl (%)

Rezi­div

6 (3,6)

15 (2,9)

n. b.

Meta­sta­sen

6 (3,6)

22 (4,3)

n. b.

Che­mo­the­ra­pie

4 (2,4)

14 (2.7)

n. b.

Bestrah­lung

5 (3,0)

14 (2.7)

n. b.

Ope­ra­ti­on

5 (3,0)

13 (2,5)

n. b.

Hor­mon­the­ra­pie

120 (71,9)

248 (48,2)

n. b.

n. b. = Nicht beschrieben.

Die Antei­le der Grup­pen, die eine Ope­ra­ti­on, Bestrah­lung oder Che­mo­the­ra­pie erhal­ten haben, sind ver­gleich­bar zwi­schen den Grup­pen. Bei der Hor­mon­the­ra­pie ist der Unter­schied zwi­schen der Mis­tel-mit 71,9 % und der Kon­troll­grup­pe mit 48,2 % deutlich.

  • 5.2.4 Kosten

Unter­such­te Ziel­grö­ße der ver­glei­chen­den Kos­ten­stu­die ist die Ver­än­de­rung des Res­sour­cen­ver­brauchs in Form von sta­tio­nä­ren und ambu­lan­ten Kos­ten sowie volks­wirt­schaft­li­chem Pro­duk­ti­vi­täts­ver­lust. Die Erhe­bung der Daten erfolg­te über Erfas­sungs­bö­gen, in denen neben Infor­ma­tio­nen zur The­ra­pie auch Anga­ben zur Arbeits­un­fä­hig­keit doku­men­tiert wurden.

  • 5.2.4.1 Berücksichtigte Ressourcenveränderungen

In die Berech­nung der Fünf-Jah­res-Gesamt­kos­ten flie­ßen fol­gen­de Berei­che ein: Helix­or®-The­ra­pie, Zusatz­me­di­ka­ti­on, Hor­mon­the­ra­pie, psy­cho­on­ko­lo­gi­sche Behand­lung, Che­mo­the­ra­pie, Strah­len­the­ra­pie, Leis­tun­gen nach dem Ein­heit­li­chen Bewer­tungs­maß­stab (EBM) der GKV, sons­ti­ge ver­ord­ne­te Leis­tun­gen, pri­vat finan­zier­te Maß­nah­men, der sta­tio­nä­re Auf­ent­halt und der volks­wirt­schaft­li­che Produktivitätsverlust.

  • 5.2.4.2 Beschreibung des Mengengerüsts

Ins­be­son­de­re für die Mis­tel­the­ra­pie mit Helix­or® ist detail­liert beschrie­ben, wie sich die Kal­ku­la­ti­on der Res­sour­cen­ver­bräu­che zusam­men­setzt. Häu­fig­keit und Kos­ten der Injek­tio­nen wur­den in der Stu­die nicht direkt gemes­sen, son­dern anhand bestimm­ter Anga­ben aus den Pati­en­ti­en­tin­nen­ak­ten abge­schätzt. Der fol­gen­de Ansatz gilt für alle The­ra­pie­ar­ten: „(Beginn (Applikationszeitraum)-Ende (Appli­ka­ti­ons­zeit­raum) – Pau­se) * Injek­ti­ons­fre­quenz“152. Die Zah­len für die Häu­fig­keit erge­ben sich jeweils aus dem Appli­ka­ti­ons­zeit­raum laut Erfas­sungs­bo­gen und der ange­nom­me­nen Injek­ti­ons­fre­quenz, die sich aus den Emp­feh­lun­gen aus der aktu­el­len Lite­ra­tur erge­ben. Gene­rell basie­ren die Anga­ben zu Min­dest­ver­bräu­chen je The­ra­pie­form, zum Bei­spiel Hor­mon­the­ra­pie, auf dem Wirk­stoff und den aus der Lite­ra­tur ableit­ba­ren Anga­ben zur Dosis und Ver­ord­nungs­häu­fig­keit. Für jede The­ra­pie­form wur­den auf Grund­la­ge von Leit­li­ni­en oder sons­ti­ger The­ra­pie­emp­feh­lun­gen Stan­dard­the­ra­pien für ver­schie­de­ne Wirk­stof­fe defi­niert, die Infor­ma­tio­nen zur Dosis, Anzahl der Injek­tio­nen und Behand­lungs­dau­er lie­fer­ten. Dar­aus wur­de der Stan­dard-Res­sour­cen­ver­brauch ermit­telt, sofern die­ser nicht genau­er im Erfas­sungs­bo­gen doku­men­tiert ist. Wenn dem Erfas­sungs­bo­gen eine kür­ze­re oder län­ge­re Anwen­dungs­dau­er ent­nom­men wer­den konn­te, wur­de die tat­säch­li­che Dosis gegen­über dem Stan­dard­ver­brauch kor­ri­giert. Unter­bre­chun­gen wur­den abge­zo­gen, sofern die­se doku­men­tiert waren. Bei der Berech­nung des Stan­dard­ver­brauchs der Che­mo­the­ra­pie wird eine durch­schnitt­li­che Kör­per­ober­flä­che von cir­ca 1,8 m2 angenommen.

Infor­ma­tio­nen zu Pfle­ge­kos­ten und Kos­ten für sta­tio­när erbrach­te Reha­bi­li­ta­ti­ons­leis­tun­gen wur­den nicht erfasst und konn­ten laut den Autoren somit nur in einem sehr gerin­gen Anteil in die Aus­wer­tung ein­flie­ßen, jedoch ist nicht bekannt, in wie weit.128 Berich­tet ist nur, dass für sta­tio­nä­re Leis­tun­gen die Kos­ten anhand tages­glei­cher Pfle­ge­sät­ze berech­net wur­den, da es noch kei­ne dia­gno­se­be­zo­ge­nen Fall­grup­pen (DRG-Sys­tem) gab. Die­se Pfle­ge­sät­ze wur­den nicht näher beschrie­ben. Für Zei­ten, in denen die Pati­en­tin arbeits­un­fä­hig war, wur­de anhand des Frik­ti­ons­kos­ten­an­sat­zes (beschränkt auf 90 Tage), ein volks­wirt­schaft­li­cher Pro­duk­ti­vi­täts­ver­lust geschätzt. Für ambu­lan­te Leis­tun­gen (Zusatz­me­di­ka­ti­on, psy­cho­on­ko­lo­gi­sche Behand­lung, EBM-Leis­tungs­zif­fern, sons­ti­ge ver­ord­ne­te Leis­tun­gen und pri­vat finan­zier­te Maß­nah­men) wur­den die Kos­ten ermit­telt, jedoch ist nicht berich­tet, auf wel­cher Grund­la­ge. Ins­ge­samt basie­ren die Men­gen­ge­rüs­te haupt­säch­lich auf Annah­men und sind nicht für alle Kos­ten dargestellt.

  • 5.2.4.3   Monetäre Bewertung des Mengengerüsts

Das Men­gen­ge­rüst jeder Stan­dard­the­ra­pie wur­de mone­tär bewer­tet. Die Prei­se sind, soweit ver­füg­bar, der Roten Lis­te 2005284 ent­nom­men. Je nach The­ra­pie und Voll­stän­dig­keit der Doku­men­ta­ti­on wer­den die Prei­se tag­ge­nau – wie bei der Mis­tel­the­ra­pie – oder nach der ver­füg­ba­ren Packungs­grö­ße berech­net. Sofern die genau­en Daten für Beginn und Ende einer The­ra­pie ange­ge­ben sind, wird tag­ge­nau ver­rech­net und wenn eine Dau­er geschätzt wird, wird eine durch­schnitt­li­che Dau­er ange­nom­men. Der Preis für eine Stan­dard­the­ra­pie wird auf Grund­la­ge des defi­nier­ten Men­gen­ge­rüsts für die Ver­ord­nung und der gewähl­ten Abrech­nungs­grund­la­ge (tag­ge­nau oder nach Packungs­grö­ße) mit dem Preis aus der Roten Lis­te berech­net. Bei­spiel­haft wer­den Berech­nungs­bei­spie­le für die Hor­mon­the­ra­pie mit Tam­oxi­fen, die Mis­tel­the­ra­pie mit Helix­or® und die Che­mo­the­ra­pie mit Pacli­ta­xel im Detail beschrieben.

Die Mis­tel­the­ra­pie wird tag­ge­nau ver­rech­net. Das heißt, es wur­de unab­hän­gig von der Packungs­grö­ße nur der tat­säch­li­che Ver­brauch berech­net und nicht die gesam­te Medi­ka­men­ten­pa­ckung. Bei der Mis­tel­the­ra­pie gibt es zwei ver­schie­de­ne Preis­ka­te­go­rien, die abhän­gig sind von der Wirk­stoff­do­sis. Bis zu einer Kon­zen­tra­ti­on von 20 mg ergibt sich ein Markt­preis von 5,86 Euro je Ampul­le (46,84 Euro, je Packung) laut Roter Lis­te 200537. Ab einer Kon­zen­tra­ti­on von 100 mg beträgt der Preis je Ampul­le 8,48 Euro.

Für Tam­oxi­fen ist eben­falls ein Bei­spiel ange­ge­ben, wie die The­ra­pie­kos­ten für eine Stan­dard­the­ra­pie von vier Mona­ten geschätzt wer­den. Eine Packung mit 100 Tablet­ten (20 mg) für drei Mona­te kos­tet 53,44 Euro und eine wei­te­re Ein-Monats-Packung zusätz­li­che 25,96 Euro. Addiert erge­ben sich Gesamt­kos­ten in Höhe von 79,40 Euro.152

Bei der Abschät­zung der mone­tä­ren Bewer­tung des Men­gen­ge­rüsts des ver­wen­de­ten Medi­ka­ments wird bei der Che­mo­the­ra­pie auch auf Infor­ma­tio­nen aus dem Arz­nei­ver­ord­nungs-Report zurück­ge­grif­fen, um den am häu­figs­ten ver­wen­de­ten Wirk­stoff zu finden.

  • 5.2.4.4 Währung

Alle ver­wen­de­ten Prei­se sind in Euro ange­ge­ben. Die Infla­ti­on wur­de nicht berücksichtigt.

  • 5.2.4.5   Diskontierung

Eine Dis­kon­tie­rung wur­de nicht durchgeführt.

  • 5.2.5 Ergebnisse zu den Kosten

Gesund­heits­ef­fek­te wer­den im Rah­men der Publi­ka­ti­on von Schöff­ski und Emmert (2009)152 nicht bewer­tet, son­dern aus­schließ­lich Kosten.

Die ermit­tel­ten Kos­ten wer­den in Form der durch­schnitt­li­chen Gesamt­kos­ten für fünf Jah­re berech­net und getrennt nach Inter­ven­ti­ons- (4.504,32 Euro), Kon­troll­grup­pe (9.995,88 Euro) und Wechs­lern, die zeit­wei­se Mis­tel­prä­pa­ra­te erhal­ten (6.843,91 Euro), berichtet.

Die Dar­stel­lung in Tabel­le 54 ist aus der Publi­ka­ti­on von Schöff­ski und Emmert über­nom­men.152 Die Pro-Kopf-Kos­ten für einen Fünf-Jah­res-Beob­ach­tungs­zeit­raum wer­den unter­teilt nach ambu­lan­ten und sta­tio­nä­ren Kos­ten, ein­mal mit volks­wirt­schaft­li­chen Kos­ten und ein­mal ohne.

Tabel­le 55: Gesam­te Fünf-Jah­res-Kos­ten je Pati­en­tin für die Behand­lung von Brust­krebs, mit und ohne Pro­duk­ti­vi­täts­ver­lust, gemäß den Tabel­len 5 und 6 aus der Publi­ka­ti­on von Schöff­ski et al.152

Kos­ten pro Pati­ent in Euro

Ver­um­grup­pe

Kon­troll­grup­pe

Wechs­ler­grup­pe

Helix­or®-The­ra­pie

1.157,92

0,00

739,85

Zusatz­me­di­ka­ti­on

473,04

352,01

1.628,87

Hor­mon­the­ra­pie

1.216,46

777,34

941,11

Psy­cho­on­ko­lo­gi­sche Behandlung

56,11

24,17

15,20

Che­mo­the­ra­pie

131,44

257,34

246,68

Strah­len­the­ra­pie

84,92

71,93

50,00

Leis­tun­gen nach EBM

107,30

14,22

76,67

Sons­ti­ge ver­ord­ne­te Leistungen

0,00

12,54

2,07

Pri­vat finan­zier­te Maßnahmen

0,18

0,00

0,87

Inklu­si­ve Produktivitätsverlust

Ambu­lan­te Kos­ten (gesamt)

3.227,37

1.509,55

3.701,32

Sta­tio­nä­re Kosten

990,40

6.008,26

2.920,79

Volks­wirt­schaft­li­cher Produktivitätsverlust

286,55

2.478,07

221,80

Gesamt

4.504,32

9.995,88

6.843,91

Ohne Pro­duk­ti­vi­täts­ver­lust

Ambu­lan­te Kosten

3.227,37

1.509,55

3.701,32

Sta­tio­nä­re Kosten

990,40

6.008,26

2.920, 79

Gesamt

4.217,77

7.517,81

6.622,11

EBM = Ein­heit­li­cher Bewertungsmaßstab.

Eine Syn­the­se von Kos­ten und Effek­ten ist nicht rele­vant für die vor­lie­gen­de Stu­die, da kei­ne Effek­te bewer­tet wurden.

  • 5.2.6 Behandlung von Unsicherheiten

In der Stu­die152 sind kei­ne Tests zur sta­tis­ti­schen Unsi­cher­heit in der Kos­ten­ana­ly­se berich­tet128. Für Con­foun­ding wur­de nicht kon­trol­liert. Wei­te­re Aus­füh­run­gen zur Wahr­schein­lich­keit mög­li­cher Zufallso­der sys­te­ma­ti­scher Feh­ler sind in Abschnitt 5.2.9 berichtet.

  • 5.2.7 Diskussion und Schlussfolgerungen der Autoren

  • 5.2.7.1 Bemerkungen hinsichtlich Einschränkungen/​Schwächen/​Bias der Analyse

Die Men­gen- und Preis­ge­rüs­te, die der Kos­ten­ana­ly­se zugrun­de lie­gen, basie­ren auf eini­gen Annah­men. Nach Anga­ben der Autoren lie­gen dadurch eini­ge Limi­ta­tio­nen für die Kos­ten­ana­ly­se vor:

  • 1. Vor der Nach­sor­ge ange­fal­le­ne Kos­ten wur­den nicht berücksichtigt.

  • 2. Phar­ma­öko­no­mi­sche Gesichts­punk­te wur­den in den Erfas­sungs­bö­gen teil­wei­se nicht prä­zi­se genug erfasst. Ein Bei­spiel dazu: für psy­cho­on­ko­lo­gi­sche Behand­lung wur­de ledig­lich der gesam­te Behand­lungs­zeit­raum doku­men­tiert, nicht die Häu­fig­keit bezie­hungs­wei­se die Anzahl der Behandlungen.

  • 3. Eine Dis­kon­tie­rung der Kos­ten­strö­me war nicht mög­lich, da eini­ge Res­sour­cen­ver­bräu­che (EBM-Leis­tun­gen, Arbeits­un­fä­hig­keits­ta­ge etc.) ledig­lich als Gesamt­grö­ße abge­fragt wur­den und eine Zuord­nung zu bestimm­ten Jah­ren nicht mög­lich war.

  • 4. Reha­bi­li­ta­ti­ons­kos­ten wur­den nur in sehr gerin­gem Umfang in die Kos­ten­ana­ly­se ein­be­zo­gen, vor allem des­we­gen, weil Reha­bi­li­ta­ti­ons­kos­ten nicht expli­zit doku­men­tiert wur­den und des­we­gen nicht vorliegen.

  • 5. Die Erfas­sung der Res­sour­cen­ver­bräu­che mit zwei nicht-iden­ti­schen Erfas­sungs­bö­gen sorg­te für vie­le feh­len­de Wer­te, die nach Mög­lich­keit über geschätz­te Wer­te, zum Bei­spiel durch Mit­tel­wer­te, ergänzt wur­den. Wenn kei­ne Schät­zung mög­lich war, blie­ben die Kos­ten unberücksichtigt.

  • 6. Die Qua­li­tät der Daten ist beein­flusst durch eini­ge unvoll­stän­di­ge Daten­sät­ze. Um die Daten den­noch für die Ana­ly­se nutz­bar zu machen, wur­den mög­lichst plau­si­ble Annah­men gemacht, zum Bei­spiel Stan­dard­the­ra­pien, oder Nicht-Berück­sich­ti­gung. Dadurch könn­te der Daten­satz sys­te­ma­tisch ver­zerrt wor­den sein.

  • 7. Aus­sa­gen zu lebens­lang anfal­len­den Kos­ten nach einem Mam­ma­kar­zi­nom sind durch die­se Unter­su­chung nicht mög­lich, da der Beob­ach­tungs­zeit­raum nur fünf Jah­re betrug. Die Kon­troll­grup­pe wur­de im Schnitt nur 3,5 Jah­re nachbeobachtet.

  • 8. Aus­sa­gen zu sozio­de­mo­gra­fi­schen Unter­schie­den zwi­schen den Grup­pen sind nicht mög­lich, da die­se nicht in der Erhe­bung berück­sich­tigt wurden.

In der kri­ti­schen Beur­tei­lung der Ergeb­nis­se durch die Autoren der Stu­die wird ergänzt, dass sich mög­li­cher­wei­se auch Unge­nau­ig­kei­ten bei der Doku­men­ta­ti­on nicht in allen Grup­pen gleich aus­ge­wirkt haben. Auch Con­foun­ding durch Grup­pen­un­ter­schie­de, die nicht gleich­mä­ßig ver­teilt wur­den, sei mit hoher Wahr­schein­lich­keit ein Grund dafür, dass das Ergeb­nis so deut­lich für die Mis­tel­the­ra­pie aus­fal­le. Da in der Kohor­ten­stu­die kei­ne Ran­do­mi­sie­rung statt­ge­fun­den hat und nicht für Con­foun­der kon­trol­liert wur­de, ist die­ser Bias sehr wahr­schein­lich. Zum Unter­schied zwi­schen den Grup­pen könn­te auch eine unter­schied­li­che Ein­stel­lung gegen­über kom­ple­men­tä­rer Medi­zin bei­getra­gen haben.

  • 5.2.7.2 Bemerkungen hinsichtlich der Generalisierbarkeit der Ergebnisse (externe Validität)

Die Gene­ra­li­sier­bar­keit der Stu­di­en­ergeb­nis­se beschrei­ben die Autoren der Stu­die nicht direkt, jedoch wer­den eini­ge Limi­ta­tio­nen genannt, die zum gro­ßen Anteil auf Män­gel bei der Erfas­sung der Daten über die Erfas­sungs­bö­gen zurück­ge­hen. Der gro­ße Unter­schied zuguns­ten der Mis­tel­grup­pe wur­de auch von den Autoren der Stu­die nicht erwar­tet.152 Schöff­ski und Emmert (2009) ver­glei­chen ihre Ergeb­nis­se mit denen der AMOS-Stu­die285, bei der Krank­heits­kos­ten unter anthro­po­so­phi­scher The­ra­pie bei chro­ni­schen Erkran­kun­gen erfasst wur­den. Ein Abgleich mit den Ergeb­nis­sen ähn­li­cher Stu­di­en durch die Autorin­nen die­ses HTA-Berichts war nicht mög­lich, da kei­ne wei­te­re Kos­ten­ana­ly­se zur Mis­tel­the­ra­pie im deutsch­spra­chi­gen Raum gefun­den wurde.

  • 5.27.3 Schlussfolgerungen der Autoren der Studie

Die gerin­ge­re Häu­fig­keit von Kran­ken­haus­auf­ent­hal­ten ist aus­schlag­ge­bend für die Dif­fe­renz der Kos­ten zuguns­ten der Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie. Die Höhe des Unter­schieds erscheint unplau­si­bel: „Ins­ge­samt erscheint die ermit­tel­te Kos­ten­dif­fe­renz zuguns­ten der Grup­pe mit den Mis­tel­prä­pa­ra­ten von der Höhe her gese­hen kaum plau­si­bel und wur­de in die­ser Höhe im Vor­feld auch nicht erwar­tet.“152 Auf­grund mög­li­cher sys­te­ma­ti­scher Ver­zer­run­gen durch das Stu­di­en­de­sign und der Qua­li­tät der Daten­er­he­bung bleibt es unklar, ob der Unter­schied der Mis­tel­the­ra­pie zuge­schrie­ben wer­den kann. Die Autoren der Stu­die sind vor­sich­tig bei den Schluss­fol­ge­run­gen und beschrän­ken sich auf die Aus­sa­ge, dass ver­mut­lich ange­nom­men wer­den kann, dass die zusätz­li­chen Kos­ten für die Mis­tel­the­ra­pie über gerin­ge­re finan­zi­el­le Auf­wen­dun­gen bei sta­tio­nä­ren und ambu­lan­ten Kos­ten für die Pati­en­tin­nen kom­pen­siert wer­den können.

  • 5.2.8 Ähnliche Publikationen zu dem Thema

Ähn­li­che Publi­ka­tio­nen wur­den nicht gefun­den. In Zusam­men­hang mit der vor­lie­gen­den Kos­ten­ana­ly­se steht nur die zugrun­de­lie­gen­de Kohor­ten­stu­die von Beuth et al. (2008).128

  • 5.2.9 Bewertung der Studienqualität

Die Ergeb­nis­se zur Bewer­tung des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als nach der „Check­lis­te zur Bewer­tung der Qua­li­tät gesund­heits­öko­no­mi­scher Stu­di­en”, der Ger­man Sci­en­ti­fic Working Group Tech­no­lo­gy Assess­ment for Health Care96, sind in Tabel­le 109 zu fin­den. Von den 56 Fra­gen der Check­lis­te erwie­sen sich 22 als irrele­vant, über­wie­gend auf­grund des­sen, dass Gesund­heits­ef­fek­te in der Kos­ten­ana­ly­se nicht betrach­tet wer­den. Jede der Fra­gen kann ent­we­der mit 0, 1/​2 oder 1 Punkt bewer­tet wer­den, nicht-rele­van­te Fra­gen aus­ge­nom­men. Bei den ver­blei­ben­den 34 rele­van­ten Fra­gen kön­nen maxi­mal 34 Punk­te erreicht wer­den. Für die Publi­ka­ti­on von Schöff­ski et al.152 ergibt die Sum­me 15 von mög­li­chen 34 Punk­ten (sie­he Tabel­le 109). In der fol­gen­den Dar­stel­lung des Bewer­tungs­er­geb­nis­ses für die Qua­li­tät der Kos­ten­ana­ly­se wer­den die Ergeb­nis­se der ver­schie­de­nen Teil­be­rei­che der Check­lis­te beschrie­ben. Auf Fra­gen, die als nicht rele­vant für die Kos­ten­ana­ly­se ein­ge­stuft wur­den, wird nicht ein­ge­gan­gen. Eine Über­sicht über alle Bewer­tungs­er­geb­nis­se ist in Tabel­le 109 zusammengefasst.

  • 5.2.9.1 Fragestellung und Evaluationsrahmen

Tabel­le 56: Ergeb­nis zur Bewer­tung Qua­li­tät der Fra­ge­stel­lung und der Analysemethoden

Item, Num­mer           I1        I2        I3        I4        I5        I6        I7        I8        I9        I10

Bewer­tung_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​1_​_​_​_​_​_​_​_​/​      /​       1_​_​_​_​_​_​_​_​0       1/​2       1_​_​_​_​_​_​_​_​1/​2      0       1

I1 Wur­de die Fra­ge­stel­lung prä­zi­se formuliert?

I2 Wur­de der medi­zi­ni­sche und öko­no­mi­sche Pro­blem­kon­text aus­rei­chend dargestellt?

I3 Wur­den alle in die Stu­die ein­be­zo­ge­nen Tech­no­lo­gien hin­rei­chend detail­liert beschrieben?

I4 Wur­den alle im Rah­men der Fra­ge­stel­lung rele­van­ten Tech­no­lo­gien verglichen?

I5 Wur­de die Aus­wahl der Ver­gleichs­tech­no­lo­gien schlüs­sig begründet?

I6 Wur­de die Ziel­po­pu­la­ti­on klar beschrieben?

I7 Wur­de ein für die Fra­ge­stel­lung ange­mes­se­ner Zeit­ho­ri­zont für Kos­ten und Gesund­heits­ef­fek­te gewählt und angegeben?

I8 Wur­de der Typ der gesund­heits­öko­no­mi­schen Eva­lua­ti­on expli­zit genannt?

I9 Wur­den sowohl Kos­ten als auch Gesund­heits­ef­fek­te untersucht?

I10 Wur­de die Per­spek­ti­ve der Unter­su­chung ein­deu­tig gewählt und expli­zit genannt?

Fragestellung

Die Fra­ge­stel­lung der Stu­die ist klar beschrie­ben. Der medi­zi­ni­sche und öko­no­mi­sche Kon­text hät­te aus­führ­li­cher beschrie­ben wer­den kön­nen. Zah­len zur Prä­va­lenz und Mor­ta­li­tät von Brust­krebs wer­den genannt, eben­so wie eine bei­spiel­haf­te Auf­zäh­lung, wel­che The­ra­pie­ar­ten in der Stan­dard­the­ra­pie zum Ein­satz kom­men mit Ope­ra­ti­on, Chemo‑, Strahlen‑, Immun- und Hor­mon­the­ra­pie. Beim öko­no­mi­schen Pro­blem­kon­text feh­len Aus­füh­run­gen zur Mis­tel­the­ra­pie oder wor­aus sich Her­aus­for­de­run­gen bei der Finan­zie­rung von kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren erge­ben, die im nicht-pal­lia­ti­ven Set­ting ver­ab­reicht wer­den, da die Finan­zie­rung laut Gesetz nur im pal­lia­ti­ven Set­ting über die Kran­ken­kas­sen sicher­ge­stellt ist.

Evaluationsrahmen

Bezo­gen auf die Beschrei­bung der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on sind zwar die Mis­tel- und die Kon­troll­grup­pe klar beschrie­ben, aber zur Wechs­ler­grup­pe gibt es fast kei­ne Infor­ma­tio­nen. Auch die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en wur­den aus­führ­lich beschrie­ben, aber es wur­de kei­ne ein­deu­ti­ge Ziel­po­pu­la­ti­on genannt. War­um die drei Grup­pen so gewählt wur­den, ist nicht begrün­det. Die Ziel­po­pu­la­ti­on der Stu­die sind Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der Nach­sor­ge, jedoch fehlt eine Beschrei­bung der Cha­rak­te­ris­ti­ka der Pati­en­tin­nen, um die Über­trag­bar­keit der Ergeb­nis­se auf den deutsch­spra­chi­gen Raum beur­tei­len zu kön­nen. Da Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs eine hohe Über­le­bens­wahr­schein­lich­keit haben, aber das Risi­ko eines Rezi­divs gege­ben ist, wäre grund­sätz­lich ein lebens­lan­ger Hori­zont wün­schens­wert anstatt fünf Jah­re. Wenn man kei­nen lebens­ver­län­gern­den Effekt der Mis­tel­the­ra­pie annimmt, son­dern nur eine Lebens­qua­li­täts­ver­bes­se­rung durch Abschwä­chung der Neben­wir­kun­gen der The­ra­pie, erschei­nen fünf Jah­re als aus­rei­chend. Der Stu­di­en­typ „ver­glei­chen­de Kos­ten­ana­ly­se“ wur­de aus­schließ­lich in der Über­schrift genannt, aber nicht im Metho­den­teil begrün­det. In der Kos­ten­ana­ly­se wur­den kei­ne Gesund­heits­ef­fek­te berich­tet und begrün­det, war­um man sich auf eine Kos­ten­ana­ly­se beschränkt, son­dern für sämt­li­che Infor­ma­tio­nen zur Metho­dik und den Ergeb­nis­sen der zugrun­de­lie­gen­den Stu­die von Beuth et al.5 6 7 8 9 10 11 wur­de auf die ent­spre­chen­de Publi­ka­ti­on ver­wie­sen. Die volks­wirt­schaft­li­che Per­spek­ti­ve der Kos­ten­ana­ly­se ist ein­deu­tig genannt worden.

5. An 9. A Analysemethoden

Adäqua­te sta­tis­ti­sche Tests oder Model­le zur Ana­ly­se der Daten wur­den weder beschrie­ben noch ver­wen­det. Die Kos­ten­dif­fe­renz zwi­schen den Grup­pen ist so aus­ge­prägt, dass sta­tis­ti­sche Unsi­cher­heit in die­sem Fall ver­mut­lich kein Pro­blem wäre. Jedoch ist eine Ver­zer­rung durch Stör­grö­ßen sehr wahr­schein­lich, wie die Autoren auch selbst bemerkt haben, trotz­dem gibt es in der Stu­die kei­ner­lei Stör­grö­ßen­kon­trol­le. Dies ist der Haupt­man­gel der Stu­die (I11).

5.2.9.3   Kosten und Diskontierung

Tabel­le 57: Ergeb­nis zur Bewer­tung Qua­li­tät der Kos­ten und Diskontierung

Item Num­mer_​_​_​_​_​_​_​_​_​I22     I23     I24     I25     I26     I27     I28     I30     I31     I32     I34

Bewertung/​     /​     /​     /​     1      1      1      0      0      0      0

5.Er9.E Ergeb­nis­prä­sen­ta­ti­on und Behand­lung von Unsicherheiten

Tabel­le 58: Ergeb­nis zur Bewer­tung Qua­li­tät der Ergeb­nis­prä­sen­ta­ti­on und Behand­lung von Unsicherheiten

Item, Num­mer                               I36             I40             I41             I47

Bewer­tung                                1ä             1ä             1              0

  • I36 Wur­den abso­lu­te Gesund­heits­ef­fek­te und abso­lu­te Kos­ten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt?

  • I40 Wur­den die rele­van­ten Ergeb­nis­se in dis­agg­re­gier­ter Form dargestellt?

  • I41 Wur­den popu­la­ti­ons­agg­re­gier­te Kos­ten und Gesund­heits­ef­fek­te dargestellt?

  • I47 Wur­den adäqua­te sta­tis­ti­sche Infe­renz­me­tho­den (sta­tis­ti­sche Tests, Kon­fi­denz­in­ter­val­le) für sto­chas­ti­sche Daten ein­ge­setzt und die Ergeb­nis­se berichtet?

Ergeb­nis­prä­sen­ta­ti­on

Die abso­lu­ten Kos­ten, die eine Pati­en­tin mit Brust­krebs durch­schnitt­lich pro Kopf in der Kos­ten­ana­ly­se ver­ur­sacht hat, wur­den in der Publi­ka­ti­on dar­ge­stellt. Eine Unter­schei­dung wur­de nur für die drei Grup­pen (Verum‑, Kon­troll- und Wechs­ler­grup­pe) ange­ge­ben (sie­he Tabel­le 55). Wie sich die Kos­ten für die ein­zel­nen The­ra­pie­ar­ten zusam­men­set­zen oder wie hoch der Anteil der Schät­zun­gen je Grup­pe ist, ist nicht beschrie­ben. Für eine ein­zel­ne Pati­en­tin ist nicht nach­voll­zieh­bar, wie hoch die tat­säch­li­chen Kos­ten waren. Für die Prei­se wur­de weder eine Spann­wei­te noch eine SD berich­tet. Die Kos­ten wur­den popu­la­ti­ons­agg­re­giert dar­ge­stellt als Durch­schnitts­wer­te pro Per­son je Grup­pe. Da für die ein­zel­nen Grup­pen die Anzahl der Pati­en­tin­nen genannt ist, könn­ten auch die Gesamt­kos­ten berech­net wer­den, die wäh­rend der Beob­ach­tungs­dau­er von den Pati­en­tin­nen in der Stu­die auf­grund der Brust­krebs­er­kran­kung ver­ur­sacht wurden.

Behand­lung von Unsicherheiten

Für die Kos­ten­ana­ly­se sind weder sta­tis­ti­sche Tests noch KI berichtet.

5.2.9.5 Dis­kus­si­on und Schlussfolgerungen

Tabel­le 59: Ergeb­nis zur Bewer­tung Qua­li­tät der Dis­kus­si­on und Schlussfolgerung

Item, Num­mer_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​_​I48       I49       I51       I52       I53       I54       I55       I56

Bewer­tung            1/​2      0^      0      0      0      1/​2      1/​2

  • I48 Wur­de die Daten­qua­li­tät kri­tisch beurteilt?

  • I49 Wur­den Rich­tung und Grö­ße des Ein­flus­ses unsi­che­rer oder ver­zerr­ter Para­me­ter­schät­zung auf das Ergeb­nis kon­sis­tent diskutiert?

  • I51 Wur­den die wesent­li­chen Ein­schrän­kun­gen und Schwä­chen der Stu­die diskutiert?

  • I52 Wur­den plau­si­ble Anga­ben zur Gene­ra­li­sier­bar­keit der Ergeb­nis­se gemacht?

  • I53 Wur­den wich­ti­ge ethi­sche und Ver­tei­lungs­fra­gen diskutiert?

  • I54 Wur­de das Ergeb­nis sinn­voll im Kon­text mit unab­hän­gi­gen Gesund­heits­pro­gram­men diskutiert?

  • I55 Wur­den in kon­sis­ten­ter Wei­se Schluss­fol­ge­run­gen aus den berich­te­ten Daten/​Ergebnissen abgeleitet?

  • I56 Wur­de eine auf Wis­sens­stand und Stu­di­en­ergeb­nis­sen basie­ren­de Ant­wort auf die Fra­ge­stel­lung gegeben?

Haupt­pro­blem bei der Stu­die ist die Ver­zer­rung durch Stör­grö­ßen oder Män­gel bei der Daten­er­he­bung. Acht Punk­te, die von den Autoren der Stu­die als wahr­schein­li­che Ursa­che für das sehr ein­deu­ti­ge Ergeb­nis zuguns­ten der Mis­tel­the­ra­pie mit Helix­or® genannt wur­den, sind auch in den Limi­ta­tio­nen der Stu­die in Abschnitt 5.2.7.1 genannt. Zu den mög­li­chen Ver­zer­rungs­po­ten­zia­len gehö­ren unter ande­rem der Beob­ach­tungs­zeit­raum, der erst nach der Akut­ver­sor­gung begon­nen hat­te und die Daten­er­he­bung, die über zwei ver­schie­de­ne Erfas­sungs­bö­gen erfolg­te, mehr­fach Lücken auf­wies oder die gesuch­ten Grö­ßen nur unge­nau erho­ben hat. Kri­tisch ange­merkt wur­de auch die sehr zurück­hal­ten­de und schwer nach­voll­zieh­ba­re Ein­be­zie­hung von Reha­bi­li­ta­ti­ons­kos­ten in die Kos­ten­ana­ly­se. Die­ser Umstand ist der feh­len­den Doku­men­ta­ti­on ent­spre­chen­der Infor­ma­tio­nen geschul­det. In der Dis­kus­si­on fehlt eine Ein­schät­zung der Autoren, wie wahr­schein­lich ein Ein­fluss der ein­zel­nen Ver­zer­rungs­po­ten­zia­le und wel­ches Aus­maß sie besit­zen. Ins­be­son­de­re die Aus­wir­kung der zahl­rei­chen Schät­zun­gen und Annah­men hät­te über Anga­ben von Zah­len trans­pa­ren­ter dar­ge­stellt wer­den kön­nen. In der Dis­kus­si­on hät­te die Frag­lich­keit der Ergeb­nis­se auf­grund der sehr wahr­schein­li­chen Ver­zer­rung durch Stör­grö­ßen noch deut­li­cher gemacht wer­den sollen.

  • 5.3 Ergebnisse der Analyse und Synthese zu Patienten- und sozialen Aspekten

Die Ergeb­nis­se der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se wer­den in Unter­ka­pi­teln zu den ein­zel­nen Ziel­grö­ßen in Text­form inte­griert. Zita­te und Anker­bei­spie­le zu den qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en230, 233, 236 sind jedoch dem Abschnitt 5.3.7.10 zu entnehmen.

Die Ana­ly­se und Syn­the­se zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten basiert auf 15 Publi­ka­tio­nen62, 65, 230–242. Jede Stu­die ist in den fol­gen­den Kapi­teln ein­zeln, jeweils getrennt nach Per­spek­ti­ve (Pati­en­tin, behan­deln­de Per­son) und Stu­di­en­typ in fol­gen­der Rei­hen­fol­ge beschrie­ben: quan­ti­ta­ti­ve Stu­di­en zur Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve62, 150, 231, 232, 234, 237, 239–242, qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en zur Pati­en­tin­nen-per­spek­ti­ve230, 233, 236, quan­ti­ta­ti­ve Stu­di­en zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve65, 235, 238. Qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve wur­den nicht gefun­den. 13 der Publi­ka­tio­nen 62,65,231–235,237–242 sind für die Erfas­sung der Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie durch Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs geeig­net. Davon beinhal­ten fünf65, 234, 235, 237, 238 auch quan­ti­ta­tiv berich­te­te Ergeb­nis­se zu wei­te­ren Ziel­grö­ßen für Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te – zwei aus Pati­en­tin­nen- und drei aus Behan­deln­den­per­spek­ti­ve. Die drei qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en230, 233, 236 wer­den in die qua­li­ta­ti­ve Inhalts­ana­ly­se ein­be­zo­gen. Ange­hö­ri­ge wur­den in kei­ner der Publi­ka­tio­nen direkt befragt.

  • 5.3.1 Fragestellung und Studiendesign

Tabel­le 60 bie­tet einen Gesamt­über­blick über alle ein­ge­schlos­se­nen Stu­di­en. Mit „Anzahl der Teil­neh­men­den“ ist die Anzahl der Befrag­ten gemeint. Die­se kann sowohl die Anzahl der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs als auch die Anzahl der aus­ge­wer­te­ten Per­so­nen des medi­zi­ni­schen Fach­per­so­nals (pri­mär Ärz­tin­nen und Ärz­te) sein. Die Anzahl bezieht sich aus­schließ­lich auf den Teil der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on, der für die Aus­wer­tung rele­vant ist. Es sind also kei­ne Pati­en­tin­nen mit ande­ren Krebs­ar­ten mit­ge­zählt, jedoch sind auch Pati­en­tin­nen ohne Mis­tel­the­ra­pie ent­hal­ten. Nach den Ein­schluss­kri­te­ri­en kön­nen nur Stu­di­en ein­be­zo­gen wer­den, in denen die Ergeb­nis­se für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs sepa­rat berich­tet sind oder der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs an der gesam­ten Stu­di­en­po­pu­la­ti­on bei min­des­tens 80 % liegt (defi­niert in Abschnitt 3.3.1). Sofern der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs klei­ner als 100 % der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on ist, wird in Klam­mern der pro­zen­tua­le Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs an der Gesamt-Stu­di­en­po­pu­la­ti­on ange­ge­ben. Das trifft für Stu­di­en zu, bei denen auch Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten mit ande­ren Krebs­ar­ten befragt wur­den231–233.

Tabel­le 60: Stu­di­en­cha­rak­te­ris­ti­ka der Stu­di­en zur Bewer­tung der Pati­en­ten- und sozia­len Aspekte

Stu­die, Jahr

Land (Anzahl

Stu­di­en­zen­tren), Zeitraum

Stu­di­en­typ

Anzahl ein­ge­schlos­se­ne

Teil­neh­men­den (% der gesam­ten Studienpopulation)

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – quan­ti­ta­ti­ve Studien

Drozd­off (2018)

Deutsch­land (1), Sep­tem­ber 2014 bis Dezem­ber 2014 und Febru­ar 2017 bis Mai 2017

Quer­schnitt­stu­die

362 (80,8)

Fasching

(2007)

Deutsch­land (n. b., aber multizentrisch),

Juni 2000 bis Febru­ar 2002

Quer­schnitt­stu­die und qua­li­ta­ti­ve Studie

796 (77,3)

Fremd (2017)

Deutsch­land (36), August 2014 bis Novem­ber 2015

Quer­schnitt­stu­die

580 (100)

Hüb­ner (2014)

Online (1; krebskompass.de), Juni 2011 bis Okto­ber 2011

Quer­schnitt­stu­die

80 (100)

Moschen (2001)

Öster­reich (1), n. b.

Quer­schnitt­stu­die

117 (100)

Schad (2018)

Deutsch­land (1),

Janu­ar 2011 bis Juni 2016

Quer­schnitt­stu­die

741 (100)

Schö­ne­kaes (2003)

Deutsch­land (3), Janu­ar 2002 bis April 2002

Quer­schnitt­stu­die

203 (100)

Tautz (2012)

Deutsch­land (3), n. b. (drei Monate)

Quer­schnitt­stu­die

170 (+ 12 über Kran­ken­ak­te) (100)

Temp­le­ton (2013)

Schweiz (1), Okto­ber 2008 bis Sep­tem­ber 2010

Quer­schnitt­stu­die

342 (100)

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – qua­li­ta­ti­ve Studien

Bran­den­ber­ger (2012)

Schweiz (1), n. b.

Qua­li­ta­ti­ve Studie

4 (100)

Gschwendt­ner (2016)

Deutsch­land (n. b.; fle­xi­bel) Okto­ber 2012 bis April 2013

Qua­li­ta­ti­ve Studie

30 (34)

Konit­zer (2001)

Deutsch­land (1) n. b.

Qua­li­ta­ti­ve Studie

9 (75)

Stu­di­en aus der Per­spek­ti­ve des behan­deln­den Fachpersonals

Kal­der (2001)

Deutsch­land (3), 1998 bis 1999

Quer­schnitt­stu­die

348 (100)

Klein (2017)

Online (1), Juli 2014 bis

Sep­tem­ber 2014

Quer­schnitt­stu­die

104 (100)

Mün­stedt (2000)

Deutsch­land (2), 1998

Quer­schnitt­stu­die

202 (100)

n. b. = Nicht beschrieben.

Die ein­ge­schlos­se­nen quan­ti­ta­ti­ven Stu­di­en sind aus­schließ­lich Quer­schnitt­stu­di­en aus dem deutsch­spra­chi­gen Raum, in denen medi­zi­ni­sches Fach­per­so­nal oder Pati­en­tin­nen ein­ma­lig befragt und die Daten über Fra­gen­bö­gen erho­ben wur­den. In den bei­den qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en wur­den qua­li­ta­ti­ve Inter­views mit Pati­en­tin­nen geführt. Bezüg­lich der Benen­nung der kom­ple­men­tä­ren, unkon­ven­tio­nel­len oder inte­gra­ti­ven Behand­lungs­me­tho­de hal­ten sich die Autorin­nen die­ses HTA-Berichts beim Wie­der­ge­ben der Inhal­te aus ein­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen an die Bezeich­nung, die in der jewei­li­gen Publi­ka­ti­on ver­wen­det wird.

Patientinnenperspektive – quantitative Studien

Die Stu­die von Drozd­off et al. (2018)231 zielt dar­auf ab, Infor­ma­tio­nen zur Inan­spruch­nah­me von ver­schie­de­nen pflanz­li­chen KAM-Ver­fah­ren zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs oder gynä­ko­lo­gi­schen Krebs­er­kran­kun­gen zu erhal­ten. Die fra­ge­bo­gen­ba­sier­te Quer­schnitt­stu­die wur­de im Kli­ni­kum rechts der Isar der Tech­ni­schen Uni­ver­si­tät Mün­chen (TUM) durch­ge­führt. Alle Pati­en­tin­nen, die zwi­schen Sep­tem­ber und Dezem­ber 2014 oder Febru­ar bis Mai 2017 in die Tages­kli­nik kamen, wur­den gefragt, ob sie zur Teil­nah­me an der Umfra­ge bereit wären. Von den 717 Pati­en­tin­nen, die ange­spro­chen wur­den, ob sie an der Stu­die teil­neh­men möch­ten, haben 448 Pati­en­tin­nen (62,5 %) den Fra­ge­bo­gen aus­ge­füllt und konn­ten aus­ge­wer­tet wer­den, dar­un­ter 362 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs (80,8 %). Der vor­ab getes­te­te und von der Ethik­kom­mis­si­on der TUM geneh­mig­te Fra­ge­bo­gen mit acht Items wur­de von den Pati­en­tin­nen selbst aus­ge­füllt. Die behan­deln­den Ärz­te doku­men­tier­ten sowohl die Krebs­dia­gno­se als auch den Krank­heits­sta­tus und die erfolg­te Behand­lung, um die Anga­ben der Pati­en­tin­nen mit der ärzt­li­chen Doku­men­ta­ti­on zu ver­glei­chen. Rou­ti­ne­mä­ßig ver­ord­ne­te Prä­pa­ra­te wie Vit­amin D oder Cal­ci­um wur­den nicht als kom­ple­men­tä­re Ver­fah­ren gezählt. Über die bei­den Rekru­tie­rungs­zeit­räu­me im Abstand von zwei Jah­ren soll­ten auch zeit­li­che Trends gefun­den wer­den, falls sich die Nach­fra­ge zu pflanz­li­chen KAM-Ver­fah­ren ver­än­dert. Im Rah­men des HTA-Berichts wer­den die Ergeb­nis­se zur Bewer­tung der Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me von pflanz­li­chen KAM bezie­hungs­wei­se der Mis­tel­the­ra­pie ver­wen­det. Die Stu­die von Fasching et al. (2007)232 unter­sucht den Zusam­men­hang zwi­schen der Ver­wen­dung von KAM und der Lebens­zu­frie­den­heit von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs und Pati­en­tin­nen mit bös­ar­ti­gen gynä­ko­lo­gi­schen Erkran­kun­gen sowie die Inan­spruch­nah­me von KAM inner­halb der ver­schie­de­nen Pati­en­tin­nen­grup­pen. Die Quer­schnitt­stu­die wur­de zwi­schen Juni 2000 und Febru­ar 2002 an meh­re­ren Stand­or­ten im Groß­raum Düs­sel­dorf in Deutsch­land durch­ge­führt. Bei den Stu­di­en­zen­tren han­delt es sich um auf gynä­ko­lo­gi­sche Onko­lo­gie spe­zia­li­sier­te Fach­ab­tei­lun­gen, in denen die Teil­neh­me­rin­nen rekru­tiert wur­den. Der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs an der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on liegt mit 796 Teil­neh­me­rin­nen von ins­ge­samt 1.030 Befrag­ten bei 77,3 %. Das ent­spricht annä­hernd den gefor­der­ten 80 % für den Ein­schluss der Stu­die in die Ana­ly­se und Syn­the­se der Ergeb­nis­se. Da der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit Mis­tel­the­ra­pie nur bei 74,4 % liegt, wer­den von den Ergeb­nis­sen aus der Stu­die von Fasching et al. (2007)232 nur die Zah­len zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie ver­wen­det. Die bei­den Grup­pen – Ver­wen­de­rin­nen von KAM und Pati­en­tin­nen ohne kom­ple­men­tä­re Maß­nah­men – wur­den auf Unter­schie­de bei den sozio­de­mo­gra­fi­schen Merk­ma­len verglichen.

Das Ziel der Stu­die von Fremd et al. (2007)62 ist, das Inter­es­se an KAM und die tat­säch­li­che Inan­spruch­nah­me für die Grup­pe der Fäl­le in fort­ge­schrit­te­nem Sta­di­um sys­te­ma­tisch zu ana­ly­sie­ren und die Häu­fig­keit der Ver­wen­dung abzu­bil­den. Die Publi­ka­ti­on bezieht sich auf eine Umfra­ge zum Inter­es­se und der Ver­wen­dung von KAM bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Eben­so soll aus den Pati­en­ten­cha­rak­te­ris­ti­ka abge­lei­tet wer­den, wel­che Merk­ma­le sta­tis­tisch signi­fi­kant mit der Inan­spruch­nah­me von KIM-Ver­fah­ren asso­zi­iert sind. Die Stu­die ist eine Quer­schnitt­stu­die, die im Zeit­raum von August 2014 bis Novem­ber 2015 als Teil der PRAE­GNANT-Stu­die in 36 Stu­di­en­zen­tren in ganz Deutsch­land durch­ge­führt wur­de. Rekru­tiert wur­den 590 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, die sich ent­we­der bereits in einem fort­ge­schrit­te­nen Sta­di­um befin­den oder bei denen Meta­sta­sen vor­han­den sind. Auch in die­ser Stu­die ist der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs mit Mis­tel­the­ra­pie zu gering, um Ergeb­nis­se zu Erfah­run­gen mit Mis­tel­the­ra­pie aus­zu­wer­ten. Die Ergeb­nis­se wer­den nur für die Beschrei­bung der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie und die Ablei­tung mög­li­cher Prä­dik­to­ren verwendet.

Hüb­ner et al. (2014)234 haben eine Online-Befra­gung bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs durch­ge­führt, die zusätz­lich KAM-Ver­fah­ren ver­wen­den. Ziel der Stu­die ist es, mehr über die Ein­stel­lung der Pati­en­tin­nen zur Ver­wen­dung des Inter­nets als Infor­ma­ti­ons­quel­le und Kom­mu­ni­ka­ti­ons­mög­lich­keit zu ande­ren Betrof­fe­nen bezüg­lich KAM-Ver­fah­ren zu erfah­ren. Außer­dem wird die Inan­spruch­nah­me der kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren beschrie­ben und wel­che Erfah­run­gen die Pati­en­tin­nen mit der ver­wen­de­ten KAM-Metho­de gemacht haben. Die Stu­die ist eine Quer­schnitt­stu­die, in der über einen Online­Fra­ge­bo­gen die Nut­zen­den des „Krebs­kom­pass“, dem größ­ten deutsch­spra­chi­gen Online-Selbst­hil­fe­Fo­rum, befragt wur­den. Der Link zur Befra­gung wur­de von Juni bis Okto­ber 2011 auf der Krebs­kom­pass-Web­site gepos­tet. Rekru­tiert wur­de aus­schließ­lich über das Krebs­fo­rum. Ins­ge­samt haben 80 Teil­neh­me­rin­nen den Fra­ge­bo­gen aus­ge­füllt. Eine Rück­lauf­quo­te ist nicht berichtet.

Die Stu­die von Moschen et al. (2001)237 ver­gleicht psy­cho­lo­gi­sche Aspek­te und die Lebens­qua­li­tät von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, die zusätz­lich zur kon­ven­tio­nel­len The­ra­pie kom­ple­men­tär-medi­zi­ni­sche Maß­nah­men in Anspruch neh­men mit Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs, die nur eine kon­ven­tio­nel­le The­ra­pie erhal­ten. Für die Quer­schnitt­stu­die wur­de in der Brust­krebs­am­bu­lanz der Uni­ver­si­täts­kli­nik Inns­bruck rekru­tiert. In die Brust­krebs­am­bu­lanz kom­men Pati­en­tin­nen zum geplan­ten Behand­lungs­ter­min. Zen­tra­le Ein­schluss­kri­te­ri­en waren, dass die Brust­krebs­dia­gno­se bereits vor min­des­tens sechs Mona­ten gestellt wur­de und dass die Pati­en­tin ein Bewusst­sein für die eige­ne Erkran­kung hat. Wie das Bewusst­sein der Pati­en­tin für die Brust­krebs­dia­gno­se defi­niert oder ope­ra­tio­na­li­siert wur­de bezie­hungs­wei­se von wem das Vor­han­den­sein eines Bewusst­seins für die Erkran­kung bewer­tet wur­de, ist nicht berich­tet. 126 Pati­en­tin­nen wur­den in die Vor­auswahl ein­be­zo­gen. Ein mit 35 Items erstell­ter Fra­ge­bo­gen wur­de den Pati­en­tin­nen aus­ge­hän­digt und in ruhi­ger und anony­mer Umge­bung von den Pati­en­tin­nen ausgefüllt.

Die Stu­die von Schad et al. (2018)239 unter­sucht die Umset­zung inte­gra­ti­ver Behand­lungs­kon­zep­te im Ver­sor­gungs­all­tag in einem zer­ti­fi­zier­ten Brust­krebs­zen­trum retro­spek­tiv auf Grund­la­ge kli­ni­scher und demo­gra­fi­scher Daten. Die Popu­la­ti­on besteht aus 768 Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten mit Brust­krebs, die im Zeit­raum vom 1. Janu­ar 2011 bis 30. Juni 2016 im zer­ti­fi­zier­ten Brust­krebs­zen­trum des Gemein­schafts­kran­ken­hau­ses Havel­hö­he in Ber­lin behan­delt wur­den. Neben der Stan­dard­the­ra­pie sind auch die Mis­tel­the­ra­pie und eine Rei­he ande­rer nicht-phar­ma­ko­lo­gi­scher Inter­ven­tio­nen beschrie­ben, wie Kunst- und Atem­the­ra­pie, Ernäh­rungs­be­ra­tung, Mas­sa­gen, Bewe­gungs- und Phy­sio­the­ra­pie oder psy­cho­on­ko­lo­gi­sche Unter­stüt­zung. Die For­schen­den hat­ten Zugang zu den Pati­en­ten­da­ten über die loka­le Kran­ken­haus­da­ten­bank. Die Kenn­zah­len, die erho­ben wur­den, wer­den basie­rend auf dem Jah­res­be­richt 2016 mit den Kenn­zah­len ande­rer zer­ti­fi­zier­ter Brust­krebs­zen­tren ver­gli­chen, um ein­schät­zen zu kön­nen, ob die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on reprä­sen­ta­tiv für ein zer­ti­fi­zier­tes Behand­lungs­zen­trum in Deutsch­land ist. Für die­sen HTA-Bericht wer­den aus­schließ­lich die Zah­len zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie verwendet.

Die Stu­die von Schö­ne­kaes et al. (2003)240 unter­sucht Häu­fig­keit, Art und Grün­de für die Inan­spruch­nah­me kom­ple­men­tä­rer und alter­na­ti­ver The­ra­pie­maß­nah­men bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs und will die ver­wen­de­ten Infor­ma­ti­ons­quel­len erfah­ren. Die Quer­schnitt­stu­die besteht aus leit­fa­den­ge­stütz­ten struk­tu­rier­ten Inter­views bei 203 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Es wird nach dem wahr­ge­nom­me­nen Ein­fluss der Anwen­dung einer kom­ple­men­tä­ren The­ra­pie­maß­nah­me auf das Wohl­be­fin­den befragt. Die Inter­views wur­den von fünf Ärz­ten durch­ge­führt, jeweils von der behand­deln­den Ärz­tin oder vom behan­deln­den Arzt der Pati­en­tin. Trotz Inter­view­leit­fa­den wur­den die Teil­neh­me­rin­nen in ihren Ant­wort­mög­lich­kei­ten nicht ein­ge­schränkt, son­dern Mehr­fach­ant­wor­ten und eine freie Mei­nungs­äu­ße­rung der Pati­en­tin war erwünscht. Zeit­punkt der Erhe­bung war zu Beginn der Strah­len­the­ra­pie oder inner­halb der ers­ten zwei Wochen der Bestrah­lung. Die Ergeb­nis­se wer­den nur für die quan­ti­ta­ti­ve Beschrei­bung der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie und die Beschrei­bung von Merk­ma­len ver­wen­det, die sta­tis­tisch signi­fi­kant mit der Inan­spruch­nah­me mit KIM-Ver­fah­ren asso­zi­iert sind.

Die Stu­die von Tautz et al. (2012)241 ver­sucht, her­aus­zu­fin­den, wie hoch die Inan­spruch­nah­me von pflanz­li­chen KAM-Ver­fah­ren in der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on ist und wel­chen Bedarf an Kom­mu­ni­ka­ti­on und Infor­ma­ti­on die Pati­en­tin­nen haben. Die Pati­en­tin­nen für die Quer­schnitt­stu­die wur­den in einem Zeit­raum von drei Mona­ten (nicht näher beschrie­ben) aus vier ver­schie­de­nen Stu­di­en­zen­tren in Frei­burg im Breis­gau, Deutsch­land, rekru­tiert. Zwei der Zen­tren, eine gynä­ko­lo­gi­sche Ambu­lanz und eine radio­lo­gi­sche Pra­xis, befin­den sich an der Uni­ver­si­täts­kli­nik Frei­burg. In der gynä­ko­lo­gi­schen Ambu­lanz wer­den sowohl neue Fäl­le als auch Fäl­le mit einer län­ge­ren Krank­heits­ge­schich­te behan­delt. Für die Stu­die konn­ten alle Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs aus der Ambu­lanz rekru­tiert wer­den, die in der Lage waren, den Fra­ge­bo­gen selbst aus­zu­fül­len. Die­se Pati­en­tin­nen, die zum Fol­low-up erschei­nen, erfül­len bereits die Ein­schluss­kri­te­ri­en (sie­he Tabel­le 61). In der radio­lo­gi­schen Pra­xis wur­den für die Stu­die nur Fäl­le ein­ge­schlos­sen, die sich bereits in der Nach­sor­ge befin­den. Die ande­ren bei­den Stu­di­en­zen­tren sind Teil der Kli­nik für Tumor­bio­lo­gie in Frei­burg: die Kli­nik für inne­re Onko­lo­gie und die Kli­nik für Onko­lo­gi­sche Reha­bi­li­ta­ti­on. Die Pati­en­tin­nen in der Reha­bi­li­ta­ti­ons­kli­nik haben in der Regel die Akut­ver­sor­gung mit einer Che­mo­the­ra­pie oder Bestrah­lung bereits abge­schlos­sen. Pati­en­tin­nen von der inne­ren onko­lo­gi­schen Sta­ti­on wer­den meis­tens bereits pal­lia­tiv behan­delt. Von 211 Pati­en­tin­nen wer­den 170 (81 %) für die Stu­die her­an­ge­zo­gen. Zusätz­lich haben zwölf Pati­en­tin­nen, die selbst nicht in der Lage waren, den Fra­ge­bo­gen aus­zu­fül­len, ein­ge­wil­ligt, dass deren Kran­ken­ak­ten aus­ge­wer­tet wer­den dür­fen. Im Rah­men die­ses HTA-Berichts sind nur die Ergeb­nis­se zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie rele­vant, weil der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Mis­tel­the­ra­pie an der Stu­di­en­po­pu­la­ti­on zu gering ist und für Ergeb­nis­se zum Infor­ma­ti­ons­be­dürf­nis nicht sepa­rat berich­tet wird.

Ziel der Stu­die von Temp­le­ton et al. (2013)242 ist, her­aus­zu­fin­den, wel­che unter­stüt­zen­den Akti­vi­tä­ten von Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in den frü­he­ren Sta­di­en (noch ohne Metasta­sie­rung) zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie betrie­ben wer­den und wel­che zusätz­li­chen Infor­ma­tio­nen die Pati­en­tin­nen ger­ne bekom­men wür­den. In der Quer­schnitt­stu­die wer­den die Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs über zusätz­li­che unter­stüt­zen­de Akti­vi­tä­ten und das damit ein­her­ge­hen­de Inter­es­se für zusätz­li­che Infor­ma­tio­nen zu kom­ple­men­tä­rer Medi­zin befragt. Zwi­schen Dezem­ber 2008 und Sep­tem­ber 2010 wur­den 375 Pati­en­tin­nen für die Befra­gung im Brust­zen­trum St. Gal­len rekru­tiert. Zuge­las­sen wur­den nur Pati­en­tin­nen im frü­hen Sta­di­um, ohne Anzei­chen eines erneu­ten Auf­tre­tens des Tumors. Die Teil­neh­me­rin­nen wur­den gebe­ten einen Fra­ge­bo­gen aus­zu­fül­len. 342 (91 %) Pati­en­tin­nen nah­men an der Befra­gung teil. Bei Unklar­hei­ten war eine Kran­ken­schwes­ter vor Ort. Die Pati­en­tin­nen wur­den über ihr Inter­es­se an Infor­ma­tio­nen und die tat­säch­li­che Ver­wen­dung von KAM befragt. Das Ergeb­nis zur Häu­fig­keit der Ver­wen­dung der Mis­tel­the­ra­pie eig­net sich für die Bewer­tung der Inan­spruch­nah­me und wird daher in die Aus­wer­tung eingeschlossen.

Patientinnenperspektive – qualitative Studien

Ziel der Stu­die von Bran­den­ber­ger et al. (2012)230 ist es, mehr Infor­ma­tio­nen über die Lebens­qua­li­tät von Krebs­pa­ti­en­tin­nen zu erhal­ten als über objek­ti­vie­ren­de Fra­ge­bö­gen mög­lich ist. Inter­views mit Krebs­pa­ti­en­tin­nen sol­len zusätz­li­che Daten zur sub­jek­tiv wahr­ge­nom­me­nen Lebens­qua­li­tät lie­fern, die über Lebens­qua­li­täts­fra­ge­bö­gen oder-mess­in­stru­men­te nicht erho­ben wer­den kön­nen. Ein Fokus liegt auf den Bewäl­ti­gungs­stra­te­gien der Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten mit der mög­li­cher­wei­se lebens­be­droh­li­chen Krebs­er­kran­kung. Die Stu­die230 ist eine explo­ra­ti­ve Kohor­ten­stu­die, in der über Fra­ge­bö­gen die Lebens­qua­li­tät von Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten mit ver­schie­de­nen Krebs­er­kran­kun­gen wäh­rend der Mis­tel­the­ra­pie erho­ben wur­de. Die ers­te Erhe­bung fand vor dem Beginn der Mis­tel­the­ra­pie und die zwei­te Erhe­bung nach drei Mona­ten Mis­tel­the­ra­pie statt. Im Para­cel­sus-Spi­tal Rich­ters­wil in der Schweiz, wur­den unter den Pati­en­ten, die eine ambu­lan­te Mis­tel­be­hand­lung erhal­ten, Teil­neh­mer für die Stu­die rekru­tiert. Von den 21 Teil­neh­me­rin­nen und Teil­neh­mern haben sich 17 Per­so­nen dazu bereit erklärt, an einem zusätz­li­chen Inter­view teil­zu­neh­men. Unter den zwölf halb­struk­tu­rier­ten Inter­views, die in die qua­li­ta­ti­ve Inhalts­ana­ly­se auf­ge­nom­men wur­den, waren die von vier Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Neben einer Publi­ka­ti­on zu allen Stu­di­en­teil­neh­me­rin­nen und Stu­di­en­teil­neh­mern228 wur­den die Ergeb­nis­se zu den vier Inter­views mit Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs getrennt ver­öf­fent­licht230. Dadurch kön­nen alle Aus­sa­gen, die in die­ser Publi­ka­ti­on beschrie­ben wer­den, sicher den Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs zuge­ord­net wer­den. In die Aus­wer­tung wird nur die Publi­ka­ti­on zu den Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs in die Ana­ly­se ein­ge­schlos­sen.230

Die Stu­die von Gschwendt­ner et al. (2016)233 hat zum Ziel, mehr über die Beweg­grün­de von Pati­en­tin­nen für oder gegen die Anwen­dung von Mis­tel­prä­pa­ra­ten, den Stand der Infor­ma­ti­on bezüg­lich der Mis­tel­the­ra­pie, sowie die Anlie­gen zu kom­ple­men­tä­rer Medi­zin zu erfah­ren. Die leit­fa­den­ge­stütz­te qua­li­ta­ti­ve Stu­die ist ein Teil­pro­jekt der Ver­bund­for­schung des Kom­pe­tenz­netz­werks Kom­ple­men­tär­me­di­zin in der Onko­lo­gie (KOKON). Die halb­struk­tu­rier­ten Inter­views bezie­hen sich auf die Moti­va­ti­on für oder gegen die Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie bei Krebs­pa­ti­en­tin­nen. Ins­ge­samt wur­den 88 Pati­en­tin­nen inter­viewt, davon 30 Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs (34 %). Die Ergeb­nis­se sind nicht für die Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs sepa­rat berich­tet, jedoch stellt der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs knapp die Hälf­te der Mis­tel­an­wen­den­den dar. Die Befra­gung erfolg­te im Zeit­raum von Okto­ber 2012 bis Mit­te April 2013. Die per­sön­li­chen Inter­views wur­den von einer Per­son durch­ge­führt, die nicht in den Behand­lungs­pro­zess invol­viert war. Bevor­zugt wur­den Ein­zel­in­ter­views vor Ort, jedoch wur­de auf Wunsch der Pati­en­tin­nen auch die Beglei­tung eines Fami­li­en­mit­glieds gestat­tet. Bei schlech­tem All­ge­mein­zu­stand, zeit­li­cher Begren­zung, oder bei zu gro­ßer Ent­fer­nung zum Befra­gungs­ort wur­den tele­fo­ni­sche Inter­views durch­ge­führt, die mit­tels Audio­re­cor­der auf­ge­nom­men wur­den. Die Stu­die bezieht sich spe­zi­fisch auf die Mis­tel­the­ra­pie, jedoch sind die Ergeb­nis­se, außer zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie, nicht für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs sepa­rat berich­tet. Den­noch wird die Publi­ka­ti­on auch in die qua­li­ta­ti­ve Inhalts­ana­ly­se auf­ge­nom­men, da sich die Fra­gen pri­mär auf die Grün­de für die Anwen­dung, die erhal­te­nen Infor­ma­tio­nen zur Mis­tel­the­ra­pie und der Zufrie­den­heit, sowie den Wün­schen zur Bera­tung und nicht auf den Krank­heits­ver­lauf beziehen.

Die qua­li­ta­ti­ve Stu­die von Konit­zer et al. (2001)236 befasst sich mit der Fra­ge, was die Mis­tel­the­ra­pie als Meta­pher für Anwen­de­rin­nen und Anwen­der ver­kör­pert, ob die Mis­tel­the­ra­pie für die behan­del­ten Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten eher den Krebs ver­kör­pert oder ein Mit­tel gegen den Krebs. Über das Malen von Bil­dern zur Mis­tel­the­ra­pie und der Beschrei­bung der eige­nen Bil­der wird die Grund­hal­tung der Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten erör­tert, die sie mit der Mis­tel­the­ra­pie ver­bin­den. Die Ton­spur und das Tran­skript der Beschrei­bung der eige­nen Bil­der bil­det die Grund­la­ge für die qua­li­ta­ti­ve Text­ana­ly­se nach der gegen­stands­be­zo­ge­nen Theo­rie­bil­dung („groun­ded theo­ry“). Über ein­schlä­gi­ge anthro­po­so­phi­sche und eth­no­lo­gi­sche Lite­ra­tur wer­den die Ergeb­nis­se tri­an­gu­liert und in den Kon­text des bis­her ver­füg­ba­ren Wis­sens gesetzt. Für die Stu­die ist weder der kon­kre­te Ort des Stu­di­en­zen­trums beschrie­ben noch der Zeit­raum. Bekannt ist ledig­lich, dass die zwölf Stu­di­en­teil­neh­me­rin­nen, davon neun mit Mam­ma­kar­zi­nom (75 %), über einen Zeit­raum von 1,5 Jah­ren (laut Ver­öf­fent­li­chung) eine Mis­tel­ge­samt­ex­trakt­the­ra­pie in Form von Infu­sio­nen in einer All­ge­mein­arzt­pra­xis erhal­ten und eine beglei­ten­de wöchent­li­che Grup­pen­the­ra­pie machen. In einer der The­ra­pie­sit­zun­gen wer­den die Daten erho­ben. Da sämt­li­che Autoren und Per­so­nen in der Dank­sa­gung zu Insti­tu­tio­nen in Han­no­ver gehö­ren, wird davon aus­ge­gan­gen, dass die Stu­die in oder in der Nähe von Han­no­ver in Deutsch­land statt­fin­det. Die Rekru­tie­rung ist nicht beschrie­ben, jedoch sind alle der Teil­neh­men­den bereits vor Stu­di­en­be­ginn Teil der Grup­pen­sit­zung auf tie­fen­psy­cho­lo­gi­scher Ebene.

Studien aus der Perspektive des behandelnden Fachpersonals

Die auf einem selbst erstell­ten Fra­ge­bo­gen basie­ren­de Quer­schnitt­stu­die von Kal­der et al. (2001)65 kon­zen­triert sich auf das Ange­bot unkon­ven­tio­nel­ler, kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­scher Heil­me­tho­den, die von Gynä­ko­lo­gin­nen und Gynä­ko­lo­gen ange­wen­det wer­den. Ziel der Stu­die ist, mehr über die Prä­fe­ren­zen zur Ver­wen­dung von kom­ple­men­tä­ren Behand­lungs­me­tho­den bei die­sen Fach­ärz­ten und ‑ärz­tin­nen zu erfah­ren. Nach Mög­lich­keit soll sich aus der Ana­ly­se eine Cha­rak­te­ri­sie­rung von Anbie­ten­den und Nicht-Anbie­ten­den erge­ben, sowie ein Über­blick über deren Ein­stel­lun­gen und Stand­punk­te. Die Rekru­tie­rung der Teil­neh­men­den und die Daten­er­he­bung erfolg­ten im Rah­men von zwei Kon­gres­sen und einer Fort­bil­dung: Deut­scher Krebs­kon­gress 1998, Kon­gress der deut­schen Gesell­schaft für Gynä­ko­lo­gie und Geburts­hil­fe 1998 und die Gie­ße­ner Gynä­ko­lo­gi­sche Fort­bil­dung 1999. Ins­ge­samt wur­den 921 Fra­ge­bö­gen an Gynä­ko­lo­gin­nen und Gynä­ko­lo­gen aus­ge­hän­digt. 102 davon mel­de­ten zurück, dass der eige­ne Tätig­keits­be­reich nicht in der Onko­lo­gie lie­ge. 348 (37,8 %) der Fra­ge­bö­gen wur­den aus­ge­füllt zurückgegeben.

Die Stu­die von Klein et al. (2017)235 ist eine Online-Befra­gung und befasst sich mit Ein­stel­lun­gen und Prak­ti­ken von Mit­glie­dern der Arbeits­ge­mein­schaft Gynä­ko­lo­gi­sche Onko­lo­gie im Hin­blick auf kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­sche Maß­nah­men. Ziel der Stu­die ist, das Akzep­tanz­ver­hal­ten und die Anwen­dung, sowie die Umset­zung kom­ple­men­tär­me­di­zi­ni­scher Maß­nah­men bei Gynä­ko­lo­gin­nen und Gynä­ko­lo­gen mit dem Schwer­punkt Onko­lo­gie in Deutsch­land zu eva­lu­ie­ren. Der Fra­ge­bo­gen für die Quer­schnitt­stu­die wur­de von den Wis­sen­schaft­le­rin­nen und Wis­sen­schaft­lern selbst erstellt und vor­ab getes­tet. 676 Mit­glie­der der Arbeits­ge­mein­schaft für Gynä­ko­lo­gi­sche Onko­lo­gie wur­den im Juli 2014 per E‑Mail ange­schrie­ben mit der Bit­te, an der Stu­die teil­zu­neh­men. Bei Nicht-Beant­wor­tung wur­de im Sep­tem­ber eine Erin­ne­rungs-E-Mail an die Mit­glie­der ver­sen­det. 104 Per­so­nen haben den Fra­ge­bo­gen aus­ge­füllt und konn­ten in die Ana­ly­se ein­ge­schlos­sen wer­den. Das ent­spricht einer Ant­wort­ra­te von 14,5 %. Ins­ge­samt erstreckt sich der Zeit­raum der Befra­gung über elf Wochen. Der Fra­ge­bo­gen ent­hält 17 Fra­gen zu demo­gra­fi­schen Daten, zum Ein­satz von kom­ple­men­tä­ren Behand­lungs­me­tho­den, zu erbrach­ten Bera­tungs­leis­tun­gen und Qua­li­fi­ka­tio­nen zu inte­gra­ti­ver Medi­zin und wei­te­ren Bereichen.

Die Stu­die von Mün­stedt et al. (2000)238 ist eine fra­ge­bo­gen­ba­sier­te Quer­schnitt­stu­die zur Abbil­dung der Ein­stel­lun­gen von Ärz­tin­nen und Ärz­ten zum Ein­satz der Mis­tel­the­ra­pie als unkon­ven­tio­nel­le Heil­me­tho­de in der Onko­lo­gie. In der Aus­wer­tung wur­de von den Autorin­nen und Autoren der Stu­die zwi­schen drei ver­schie­de­nen Grup­pen unter­schie­den: The­ra­peu­ten und The­ra­peu­tin­nen, die eine Mis­tel­the­ra­pie als ers­ten und wich­tigs­ten Behand­lungs­schritt sehen, The­ra­peu­ten und The­ra­peu­tin­nen, die unkon­ven­tio­nel­le Ver­fah­ren (UKT) anbie­ten, aber die Mis­tel nicht grund­sätz­lich anwen­den, und Nicht-Anbie­ten­de der Mis­tel­the­ra­pie. Mög­li­che Unter­schie­de zwi­schen den Cha­rak­te­ris­ti­ka die­ser Grup­pen sind die Ziel­grö­ße der Stu­die. 310 nie­der­ge­las­se­ne Ärz­tin­nen und Ärz­te aus den Räu­men Gie­ßen und Unna (jede der bei­den Städ­te wird als ein Stu­di­en­zen­trum gewer­tet), deren Adres­sen dem Tele­fon­buch oder den Gel­ben Sei­ten ent­nom­men wer­den konn­ten, wur­den per­sön­lich in der Pra­xis besucht. Die Ärz­te und Ärz­tin­ne erhiel­ten den Fra­ge­bo­gen mit einer kur­zen Beschrei­bung durch das Stu­di­en­per­so­nal. Bei den Ärz­ten und Ärz­tin­nen, die den Fra­ge­bo­gen nicht annah­men, war die Begrün­dung meis­tens, dass kei­ne, oder nur sehr weni­ge, onko­lo­gi­sche Pati­en­ten und Pati­en­tin­nen betreut wür­den oder dass die Per­so­nen kei­ne Zeit hät­ten für die Beant­wor­tung der Fra­gen. 250 Ärz­te und Ärz­tin­nen nah­men den Fra­ge­bo­gen an, wovon 202 einen aus­ge­füll­ten Fra­ge­bo­gen retour­nier­ten. Die Teil­neh­men­den wur­den in drei ver­schie­de­ne Grup­pen ein­ge­teilt ent­spre­chend der Anga­ben zur Ver­wen­dung der Misteltherapie.

  • 5.3.2 Ein- und Ausschlusskriterien der Studienpopulationen

Die Quer­schnitt­stu­di­en und qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en beschrei­ben die Stu­di­en­po­pu­la­ti­on ins­ge­samt wenig detail­liert und rele­van­te Infor­ma­tio­nen, wie bei­spiels­wei­se die Nen­nung der Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en oder der Erkran­kungs­sta­tus, sind nicht im Detail beschrie­ben. Tabel­le 61 fasst die Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en zusam­men, die aus den Beschrei­bun­gen in den Publi­ka­tio­nen ent­nom­men wer­den können.

Tabel­le 61: Ein- und Aus­schluss­kri­te­ri­en der Stu­di­en zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspekten

Stu­die, Jahr

Ein- und Ausschlusskriterien

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – quan­ti­ta­ti­ve Studien

Drozd­off (2018)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Dia­gno­se Brust­krebs oder gynä­ko­lo­gi­sche Krebsarten

  • - Älter als 18 Jahre

  • - Kör­per­lich, geis­tig und hin­sicht­lich deut­scher Sprach­kennt­nis­se in der Lage, den Fra­ge­bo­gen auszufüllen

  • - Pati­en­tin­nen erhal­ten irgend­ei­ne Form von sys­te­mi­scher Krebstherapie

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Fasching (2007)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Dia­gno­se für Brust‑, Uterus‑, Eier­stock- oder Zer­vix­kar­zi­nom, unab­hän­gig vom Stadium

  • - Bewusst­sein der Pati­en­tin für die Krebs­er­kran­kung (nicht definiert)

  • - Kör­per­lich, geis­tig und hin­sicht­lich deut­scher Sprach­kennt­nis­se in der Lage, den Fra­ge­bo­gen auszufüllen

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Fremd (2017)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Lokal-fort­ge­schrit­te­ner oder metasta­sie­ren­der Brust­krebs, unab­hän­gig vom Sta­di­um der Erkran­kung oder dem Tumorstatus

  • - Alter ab 18 Jahren

  • - Inope­ra­bler Brust­krebs (dia­gnos­tisch bewiesen)

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Hüb­ner (2014)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs

  • - Regis­trier­te Nut­zen­de des Online-Selbst­hil­fe­fo­rums „Krebs­kom­pass“ Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Moschen (2001)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Brust­krebs­dia­gno­se

  • - Dau­er der Erkran­kung min­des­tens sechs Monate

  • - Bewusst­sein der Pati­en­tin für die Dia­gno­se (Awa­re­ness) (nicht defi­niert) Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Schad (2018)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pri­mä­re Brust­krebs­dia­gno­se (klas­si­fi­ziert wird nach den Vor­ga­ben des deut­schen Zer­ti­fi­zie­rers OnkoZert)

  • - Zeit­raum der Behand­lung: 01. Janu­ar 2011 bis 30. Juni 2016

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Schö­ne­kaes (2003)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

Alle Pati­en­tin­nen, die sich im Zeit­raum von Janu­ar 2002 bis April 2002 in einem der drei Stu­di­en­zen­tren auf­grund eines Mam­ma­kar­zi­noms in Behand­lung befanden.

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Tautz (2012)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Weib­li­che Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs aller Stadien

  • - In der Lage, den in der Stu­die ver­wen­de­ten Fra­ge­bo­gen selbst auszufüllen

  • - Erschei­nen zum Fol­low-up im Behandlungszentrum

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Temp­le­ton (2013)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Brust­krebs­dia­gno­se im Sta­di­um I bis III

  • - Kein Anzei­chen für einen mög­li­chen Rückfall

  • - Kon­se­ku­ti­ve Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs aus dem Brust­zen­trum St. Gal­len Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve- qua­li­ta­ti­ve Studien

Bran­den­ber­ger (2012)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs

  • - Ambu­lan­te Behand­lung mit Mis­tel­prä­pa­ra­ten, unab­hän­gig von wei­te­ren The­ra­pien Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Gschwendt­ner (2016)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

  • - Pri­mär Pati­en­ten mit einer der vier­häu­figs­ten onko­lo­gi­schen Dia­gno­sen: Mamma‑, Prostata‑, Bron­chi­al- und kolo­rek­ta­les Kar­zi­nom, jedoch waren auch ande­re Krebs­ar­ten erlaubt

  • - Bereit­schaft für das Interview

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Konit­zer (2001)

Ein­schluss­kri­te­ri­en:

Mit­glied der wöchent­lich statt­fin­den­den tie­fen­psy­cho­lo­gi­schen Grup­pen­sit­zung Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Stu­di­en aus der Per­spek­ti­ve des behan­deln­den Fachpersonals

Kal­der (2001)

Ein­schluss­kri­te­ri­um:

Fach­ärz­tin/-arzt der Gynä­ko­lo­gie oder Ärz­te in Wei­ter­bil­dung in gynä­ko­lo­gi­schen Abteilungen

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Klein (2017)

Ein­schluss­kri­te­ri­um:

Mit­glied der AGO

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

Mün­stedt (2000)

Ein­schluss­kri­te­ri­um:

Nie­der­ge­las­se­ne Ärz­tin­nen und Ärz­te im Raum Gie­ßen und Unna, die über das

Tele­fon­buch auf­zu­fin­den waren

Aus­schluss­kri­te­ri­en: keine

AGO = Arbeits­ge­mein­schaft Gynä­ko­lo­gi­sche Onkologie.

Patientinnenperspektive – quantitative Studien

In der Stu­die von Drozd­off et al. (2018)231 war die Vor­aus­set­zung für die Teil­nah­me eine Dia­gno­se von Brust­krebs oder gynä­ko­lo­gi­schen Krebs­ar­ten und dass die Pati­en­tin­nen irgend­ei­ne Form von sys­te­mi­scher Krebs­the­ra­pie erhalten.

Fasching et al. (2007)232 haben nur Pati­en­tin­nen ein­ge­schlos­sen, bei denen – ver­mut­lich von den Stu­di­en­ärz­ten – davon aus­ge­gan­gen wur­de, dass sie ein Bewusst­sein für die eige­ne Krebs­er­kran­kung haben. Eine kon­kre­te Ope­ra­tio­na­li­sie­rung, wie das Bewusst­sein für die Erkran­kung beur­teilt wur­de, ist nicht berich­tet. Die Teil­neh­me­rin­nen gaben ihre Ein­ver­ständ­nis­er­klä­rung mündlich.

Die Stu­die von Fremd et al. (2017)62 hat nur Pati­en­tin­nen mit fort­ge­schrit­te­nem oder metasta­sie­ren­dem Brust­krebs ein­ge­schlos­sen. Der Brust­krebs muss­te dia­gnos­tisch bewie­sen inope­ra­bel sein. Sons­ti­ge Ein­schrän­kun­gen zur The­ra­pie­art gab es nicht.

Die Online-Befra­gung von Hüb­ner et al. (2014)234 hat­te als ein­zi­ges Ein­schluss­kri­te­ri­um, dass die Teil­neh­men­den regis­trier­te Nut­ze­rin­nen und Nut­zer des Online-Selbst­hil­fe­fo­rums „Krebs­kom­pass“ sein müs­sen. Alle regis­trier­ten Nut­zen­den konn­ten den ver­link­ten Fra­ge­bo­gen beant­wor­ten. Dass der Fra­ge­bo­gen sich auf Brust­krebs bezieht, war dem Titel zu ent­neh­men, jedoch ist in der Publi­ka­ti­on nicht beschrie­ben, ob die Brust­krebs­dia­gno­se in irgend­ei­ner Wei­se vali­diert wurde.

In die Stu­die Moschen et al. (2001)237 konn­ten alle Pati­en­tin­nen mit der Dia­gno­se Brust­krebs ein­ge­schlos­sen wer­den, die sich ihrer Dia­gno­se bewusst waren („Awa­re­ness“). In der Publi­ka­ti­on ist nicht klar beschrie­ben, ob die „Awa­re­ness von einer behan­deln­den Per­son bestä­tigt wur­de oder ob das Ein­schluss­kri­te­ri­um bereits erfüllt war, wenn die Pati­en­tin das Bewusst­sein für die Erkran­kung mit der Zustim­mung zur Ein­ver­ständ­nis­er­klä­rung bestä­tig­te. Zudem muss­te die Krebs­er­kran­kung seit min­des­tens sechs Mona­ten bestehen.

Die retro­spek­ti­ve Ana­ly­se von Schad et al. (2018)239 hat bei der Ana­ly­se der Kran­ken­haus­da­ten­bank alle Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten mit Brust­krebs ein­ge­schlos­sen, bei denen eine pri­mä­re Brust­krebs­dia­gno­se vor­lag. Klas­si­fi­ziert wer­den die Fäl­le nach den Vor­ga­ben des Zer­ti­fi­zie­rers Onko­Zert. Die­se Anga­ben bezie­hen sich zum einen auf die infra­struk­tu­rel­le Ebe­ne, wel­che (Rezi­div-) Fäl­le, wel­cher Insti­tu­ti­on und zu wel­chem Zeit­punkt zuge­rech­net wer­den. Für die­ses SR ist rele­vant, dass für den Ein­schluss einer Pati­en­tin bei­spiels­wei­se ein his­to­che­mi­scher Bericht vor­lie­gen muss und die The­ra­pie­pla­nung und ‑umset­zung im inter­dis­zi­pli­nä­ren Team bespro­chen und durch­ge­führt wer­den muss­te und damit eine veri­fi­zie­re Brust­krebs­dia­gno­se vor­han­den war.

Um für die Inter­views von Schö­ne­kaes et al. (2003)240 ein­ge­schlos­sen wer­den zu kön­nen, muss­ten sich die Pati­en­tin­nen im Zeit­raum von Janu­ar bis April 2002 in einem der drei Stu­di­en­zen­tren auf­grund eines Mam­ma­kar­zi­noms in Behand­lung befin­den. Sonst wur­den kei­ne Ein- oder Aus­schluss­kri­te­ri­en genannt. Tautz et al. (2012)241 haben Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs aller Sta­di­en ein­ge­schlos­sen, die in eines der Stu­di­en­zen­tren zum Fol­low-up-Besuch kamen. Wei­te­re krank­heits­be­zo­ge­ne oder sozio­de­mo­gra­fi­sche Ein­schluss­kri­te­ri­en gab es nicht.

In der Stu­die von Temp­le­ton et al. (2013)242 wird nur aus Pati­en­tin­nen rekru­tiert, die zur kon­se­ku­ti­ven Behand­lung in das Brust­zen­trum St. Gal­len kom­men. Vor­aus­set­zung für die Teil­nah­me an der Stu­die war eine Brust­krebs­dia­gno­se im Sta­di­um I bis III. Die Pati­en­tin­nen durf­ten kein Anzei­chen für einen Rück­fall aufweisen.

Patientinnenperspektive – qualitative Studien

Für den Ein­schluss in die Publi­ka­ti­on von Bran­den­ber­ger et al. (2012)230 ist die Vor­aus­set­zung nur die Dia­gno­se Brust­krebs und dass die Pati­en­tin­nen eine ambu­lan­te Mis­tel­the­ra­pie erhal­ten. Wei­te­re Ein-und Aus­schluss­kri­te­ri­en gibt es nicht.

Für die Inter­views von Gschwendt­ner et al. (201 6)233 wur­den Krebs­pa­ti­en­tin­nen und ‑pati­en­ten aller Krebs­ar­ten ein­ge­schlos­sen, unab­hän­gig von der The­ra­pie oder dem Krank­heits­zu­stand. Zwar wur­de erwähnt, dass nur in Ein­rich­tun­gen mit schul­me­di­zi­ni­schem Hin­ter­grund (Reha­bi­li­ta­ti­ons­kli­nik, Pal­lia­tiv­sta­ti­on, Selbst­hil­fe­grup­pe, onko­lo­gi­sche Schwer­punkt­pra­xis, meh­re­re Akut­kli­ni­ken) rekru­tiert wur­de, jedoch gab es kei­ne Ein­schrän­kung bezüg­lich der The­ra­pie­form, die die Pati­en­tin­nen erhal­ten. Außer der Bereit­schaft für ein Inter­view sind kei­ne Aus­schluss­kri­te­ri­en berichtet.

In der Stu­die von Konit­zer et al. (2001)236 ist kei­ne Rekru­tie­rung beschrie­ben. Es wird nur geschrie­ben, dass die Stu­die im Rah­men der wöchent­lich statt­fin­den­den Grup­pen­sit­zung auf tie­fen­psy­cho­lo­gi­scher Grund­la­ge durch­ge­führt wird.

Studien aus der Perspektive des behandelnden Fachpersonals

Ein­zi­ges Ein­schluss­kri­te­ri­um für die Umfra­ge von Kal­der et al. (2001)65 war, dass die Befrag­ten Fach­arzt bezie­hungs­wei­se Fach­ärz­tin der Gynä­ko­lo­gie oder Ärz­te in Wei­ter­bil­dung in gynä­ko­lo­gi­schen Abtei­lun­gen waren und sich auf einer der drei Ver­an­stal­tun­gen auf­hiel­ten, auf denen rekru­tiert wur­de: der Deut­sche Krebs­kon­gress 1998, Kon­gress der deut­schen Gesell­schaft für Gynä­ko­lo­gie und Geburts­hil­fe 1998 und die Gie­ße­ner Gynä­ko­lo­gi­sche Fort­bil­dung 1999. Aus­schluss­kri­te­ri­en sind nicht berichtet.

Die Befra­gung von Klein et al. (2017)235 ging über einen E‑Mail-Ver­tei­ler an alle Mit­glie­der der Arbeits­ge­mein­schaft Gynä­ko­lo­gi­sche Onko­lo­gie (AGO). Mit­glie­der der AGO sind pri­mär gynä­ko­lo­gi­sche Onko­lo­gin­nen und Onko­lo­gen, kön­nen aber auch aus nicht-medi­zi­ni­schen Fach­krei­sen kom­men: Ernährungswissenschaftler/​innen, auf Brust­krebs spe­zia­li­sier­te Pfle­ge­kräf­te, Sport­wis­sen-schaft­ler/in­nen, Stu­di­en-Pfle­ge­kräf­te, „Mind-body the­ra­pist“ und Kollaborationspartner/​in der Gesell­schaft, z. B. aus kli­ni­schen Zen­tren für inte­gra­ti­ve Medi­zin. Die Stu­die von Klein et al. (2017)235 ist die ein­zi­ge ein­ge­schlos­se­ne Stu­die aus Behan­deln­den­per­spek­ti­ve, die nicht nur Ärz­tin­nen oder Ärz­te berücksichtigt.

Die Ärz­tin­nen und Ärz­te in der Stu­die von Mün­stedt et al. (2000)238 sind nie­der­ge­las­se­ne Medi­zi­ne­rin­nen und Medi­zi­ner aus den Räu­men Gie­ßen und Unna, deren Adres­sen dem Tele­fon­buch oder den Gel­ben Sei­ten ent­nom­men wer­den konn­ten. Ein wei­te­res Ein- oder Aus­schluss­kri­te­ri­um gab es nicht.

  • 5.3.3 Intervention

Die Stu­di­en zur Bewer­tung der Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­te sind aus­schließ­lich Beob­ach­tungs­stu­di­en. Kei­ne der Stu­di­en hat kon­kre­te Ein­schluss­kri­te­ri­en bezüg­lich der Stan­dard­the­ra­pie (sie­he Tabel­le 61). Für die drei Publi­ka­tio­nen zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve – Kal­der et al., Klein et al. und Mün­stedt et al.65, 235, 238 – ist die Beschrei­bung der Behand­lung am Ende des Abschnitts in Text­form berich­tet, da die Ärz­te nicht zu einem kon­kre­ten Pati­en­tin­nen­kol­lek­tiv, son­dern all­ge­mein zu deren Ver­ord­nungs­ver­hal­ten befragt wur­den. Tabel­le 62 beinhal­tet daher nur Stu­di­en zu Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs.

Studien aus Patientinnenperspektive

Für die­se Domä­ne ist die Art der Stan­dard­the­ra­pie nicht rele­vant für den Ein- oder Aus­schluss der Publi­ka­ti­on. Der Detail­grad der Beschrei­bung der Behand­lung unter­schei­det sich deut­lich zwi­schen den Publi­ka­tio­nen. Bei Fasching et al. (2007)232, Gschwendt­ner et al. (2016)233 und Moschen et al. (2001)237 ist die Stan­dard­the­ra­pie gar nicht beschrie­ben. Die Beschrei­bung der Mis­tel­the­ra­pie unter Ein­be­zie­hung des ver­wen­de­ten Prä­pa­rats ist bei Bran­den­ber­ger et al. (2012)230 und bei Konit­zer et al. (2001)236 zu fin­den. Bei Bran­den­ber­ger erhal­ten die Pati­en­tin­nen zwei- bis drei­mal pro Woche eine Mis­tel­in­jek­ti­on. Die vier befrag­ten Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ver­wen­den die Prä­pa­ra­te Isca­dor®, abno­ba­VIS­CUM® oder Isor­el®. Die Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten in der Stu­die von Konit­zer (2001)236 erhal­ten über 1,5 Jah­re jeweils ein- bis drei­mal pro Woche Mis­tel­ge­samt­ex­trakt-Infu­sio­nen mit Isor­el®.

Alle ande­ren Publi­ka­tio­nen – sowohl zur Behan­deln­den- als auch zur Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – nen­nen weder die Dosie­rung noch das ver­wen­de­te Prä­pa­rat, son­dern berich­ten nur, dass eine Mis­tel­the­ra­pie ver­ab­reicht wurde.

Da sich bei den Stu­di­en die Stan­dard­the­ra­pie der ein­zel­nen Pati­en­tin­nen erheb­lich unter­schei­det und auch Pati­en­tin­nen ohne Stan­dard­the­ra­pie ein­ge­schlos­sen sind, wird die ange­wen­de­te Inter­ven­ti­on soweit mög­lich in Tabel­le 62 nach Stu­di­en­ar­men getrennt berich­tet. Auch zusätz­li­che The­ra­pie­maß­nah­men sind erfasst. Die Infor­ma­tio­nen kön­nen zudem hilf­reich sein für die Inter­pre­ta­ti­on der Ergebnisse.

Stu­die, Jahr

Stan­dard­the­ra­pie, Anzahl (%)                                       Misteltherapie

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – quan­ti­ta­ti­ve Studien

Drozd­off (2018)

Che­mo­the­ra­pie:                                                        n. b.

220 (66,3) der KAM-Anwen­der; 58 (50,0) Nicht-Anwender

Hor­mon­the­ra­pie:

100 (30,1) der KAM-Anwen­der; 50 (43,1) der Nicht-Anwender

Anti­kör­per:

143 (43,1) der KAM-Anwen­der; 53 (45,6) der Nicht-Anwen­der Bisphosphonate:

87 (26,2) der KAM-Anwen­der; 42 (36,2) der Nicht-Anwen­der Immunmodulation:

2 (0,6) der KAM-Anwen­der; 0 (0) der Nicht-Anwender

Fasching (2007)

n. b.                                                                                        n. b.

Fremd (2017)

Che­mo­the­ra­pie:                                                        n. b.

318 (72,9) der Pati­en­tin­nen mit Inter­es­se an KAM,

84 (66,7) der Pati­en­tin­nen ohne Inter­es­se an KAM;

Bestrah­lung:

276 (63,3) der Pati­en­tin­nen mit Inter­es­se an KAM,

72 (57,1) der Pati­en­tin­nen ohne Inter­es­se an KAM;

Anti­hor­mon­the­ra­pie:

275 (63,1) der Pati­en­tin­nen mit Inter­es­se an KAM,

79 (62,7) der Pati­en­tin­nen ohne Inter­es­se an KAM;

Anti-HER2-The­ra­pie:

50 (11,5) der Pati­en­tin­nen mit Inter­es­se an KAM,

14 (11,1) der Pati­en­tin­nen ohne Inter­es­se an KAM

Hüb­ner (2014)

Chemotherapie:15 (18,75)                                              n. b.

Bestrah­lung: 3 (3,75)

Hor­mon­the­ra­pie: 34 (42,5)

Nur Bis­phos­pho­na­te: 2 (2,5)

Zusätz­li­che The­ra­pie­for­men: 5 (6,25) Antikörpertherapie;

Bis­phos­pho­na­te: 2 (2,5)

Moschen (2001)

n. b., aber Stan­dard­the­ra­pie ist Bedin­gung für den Ein­schluss in die     n. b.

Stu­die

Schad (2018)

OP: 722 (97,4)                                                             n. b.

Bestrah­lung: 396 (53,4)

Hor­mon­the­ra­pie: 280 (37,8)

Che­mo­the­ra­pie: 188 (25,3)

Geziel­te The­ra­pie oder immun­mo­du­lie­ren­de The­ra­pie: 63 (8,5)

Bis­phos­pho­na­te 31 (4,2)

Schö­ne­kaes (2003)

Bestrah­lung: 203 (100), davon:                                            n. b.

Adju­van­te Bestrah­lung nach brust­er­hal­ten­der OP: 167 (82,2)

Behand­lung wegen Lokal­re­zi­divs: 9 (4,4)

Behand­lung von Fern­me­ta­sta­sen: 27 (13,3)

Tautz (2012)

Mas­tek­to­mie:                                                              n. b.

42 (42) KAM-Anwen­der; 9 (15) Nicht-Anwender

Che­mo­the­ra­pie:

80 (80) KAM-Anwen­der; 40 (65) Nicht-Anwender

Hor­mon­the­ra­pie:

64 (64) KAM-Anwen­der; 39 (63) Nicht-Anwender

Temp­le­ton (2013)

OP: 338 (98,8)

Che­mo­the­ra­pie: 26 (7,6) lau­fend; 189 (55,3) bereits abgeschlossen

Bestrah­lung: 244 (71,3) bereits abgeschlossen

Hor­mon­the­ra­pie: 197 (57,6) lau­fend; 124 (36,3) bereits abgeschlossen

Anti-HER2-The­ra­pie: 13 (3,8) lau­fend; 30 (8,8) bereits abgeschlossen

n. b.

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – qua­li­ta­ti­ve Studien

Bran­den­ber­ger (2012)

Unter den 4 Pati­en­tin­nen mit Brustkrebs:

Chemotherapie:1 (25) vor Beginn der Mis­tel­the­ra­pie Bestrahlung:1 (25) (vor und wäh­rend Mis­tel­the­ra­pie) Hor­mon­the­ra­pie: 4 (100)

OP: 4 (100)

2 bis 3‑mal pro Woche mit Isca­dor®, abno­ba­VIS­CU M® oder Isor­el®

Gschwendt­ner (2016)

n. b.

n. b.

Konit­zer (2001)

n. b.

1 bis 3‑mal pro

Woche mit

Isor­el®

HER2 = Human epi­der­mal growth fac­tor recep­tor 2. KAM = Kom­ple­men­tä­re und alter­na­ti­ve Medi­zin. n. b. = Nicht berich­tet. OP = Operation.

Patientinnenperspektive – quantitative Studien

In der Stu­die von Drozd­off et al. (2018)231 haben alle Teil­neh­me­rin­nen eine sys­te­mi­sche Krebs­the­ra­pie erhal­ten. Die Anga­ben zur Anzahl der Pati­en­tin­nen nach Art der Stan­dard­the­ra­pie wer­den in der Publi­ka­ti­on nicht getrennt für Brust­krebs gemacht, son­dern nur gemein­sam für Brust- (83,3 % der Pati­en­tin­nen) und Eier­stock­krebs (16,7 % der Pati­en­tin­nen). Außer­dem wird nur nach KAM-Anwen­den­den (beinhal­ten 24,8 % Mis­tel­an­wen­den­de) und Nicht-Anwen­den­den unter­schie­den, nicht nach Pati­en­tin­nen mit und ohne Mis­tel­the­ra­pie. Ein­ge­setzt wur­den fol­gen­de The­ra­pie­ar­ten (meh­re­re The­ra­pien gleich­zei­tig waren mög­lich): Che­mo- (66,3 % bezie­hungs­wei­se 50,0 %), Hor­mon- (30,1 % bezie­hungs­wei­se 43,1 %) und Anti­kör­per­the­ra­pie (43,1 % bezie­hungs­wei­se 45,6 %). Von den Pati­en­tin­nen, die eine Che­mo­the­ra­pie erhal­ten, ver­wen­det die Mehr­heit zusätz­lich eine pflanz­li­che KAM-Metho­de (79,1 % von allen Pati­en­tin­nen mit Che­mo­the­ra­pie). Infor­ma­tio­nen zu einer mög­li­chen Bestrah­lung wur­den nicht berich­tet, da der Fokus der Stu­die auf der Nut­zung pflanz­li­cher KAM-Ver­fah­ren zusätz­lich zur sys­te­mi­schen The­ra­pie liegt. Das heißt nicht zwin­gend, dass kei­ne der Pati­en­tin­nen eine Bestrah­lung erhal­ten hat. Zusätz­li­che Bis­phos­pho­na­te, die vor allem dann ein­ge­setzt wer­den, wenn Kno­chen­me­ta­sta­sen bestehen, erhiel­ten deut­lich mehr Pati­en­tin­nen aus der Grup­pe der Nicht-Anwen­den­den (36,2 %) als aus der der KAM (26,2 %).

Für Fasching et al. (2007)232 ist weder die Stan­dard- noch die Mis­tel­the­ra­pie beschrieben.

In der Stu­die von Fremd et al. (2017)62 wur­de die Anzahl der Pati­en­tin­nen je The­ra­pie­form erfasst, abhän­gig davon, ob sie sich für KAM inter­es­sie­ren oder nicht. Bezüg­lich der Antei­le der The­ra­pie­for­men sind die Grup­pen ver­gleich­bar, wobei der Anteil der Pati­en­tin­nen, die eine Che­mo­the­ra­pie oder Bestrah­lung erhiel­ten, jeweils 6,2 % höher ist bei den Pati­en­tin­nen, die sich für KAM-Ver­fah­ren interessieren.

Unter den Teil­neh­me­rin­nen der Online-Umfra­ge von Hüb­ner et al. (2014)234 erhiel­ten zum Zeit­punkt der Befra­gung 67 der 80 Pati­en­tin­nen (83,7 %) min­des­tens eine Stan­dard­the­ra­pie (Chemo‑, Radio- oder Hor­mon­the­ra­pie), elf (13,8 %) erhal­ten kei­ne kon­ven­tio­nel­le The­ra­pie. Zwei Per­so­nen haben die Fra­ge nicht beant­wor­tet (2,5 %). Die Anga­ben in der Publi­ka­ti­on sind zu unge­nau, um kon­kret bestim­men zu kön­nen, wie vie­le der 67 Pati­en­tin­nen wel­che Stan­dard­the­ra­pie erhal­ten haben, denn die in Tabel­le 62 genann­ten Zah­len erge­ben nicht die genann­ten 67 Pati­en­tin­nen. Die Pro­zent­an­ga­ben bezie­hen sich auf die gesam­te Stu­di­en­po­pu­la­ti­on (80 Per­so­nen). Nach Anga­ben der Autoren der Stu­die haben 13 Pati­en­tin­nen min­des­tens zwei Stan­dard­the­ra­pien aus dem Bereich Chemo‑, Radio- oder Hor­mon­the­ra­pie erhal­ten, jedoch ist nicht ersicht­lich, ob die­se bei den in Tabel­le 62 genann­ten Zah­len bereits inte­griert sind oder nicht. The­ra­pie­for­men, die zusätz­lich zur Stan­dard­the­ra­pie verwendet

wur­den, sind die Anti­kör­per­the­ra­pie und die Gabe von Bis­phos­pho­na­ten. Unklar ist, ob die bei­den Pati­en­tin­nen, die Bis­phos­pho­na­te erhal­ten haben, auch zu den Pati­en­tin­nen zäh­len, die eine Stan­dard­the­ra­pie erhal­ten oder nicht. Die Form der Mis­tel­the­ra­pie ist nicht beschrieben.

Für die Stu­die von Moschen et al. (2001)237 ist die Behand­lung nicht kon­kret berich­tet, aber eine Stan­dard­the­ra­pie ist Bedin­gung für den Ein­schluss in die Studie.

In der Stu­die von Schad et al. (2018)239 wur­de bei 722 (97,4 %) der 741 Pati­en­tin­nen mit pri­mä­rem Brust­krebs eine Ope­ra­ti­on durch­ge­führt. Von 741 Pati­en­tin­nen mit pri­mä­rem Brust­krebs erhiel­ten 396 Pati­en­tin­nen eine Bestrah­lung, 280 Pati­en­tin­nen eine Hor­mon­the­ra­pie, 188 Pati­en­tin­nen eine Che­mo­the­ra­pie, 63 Pati­en­tin­nen eine geziel­te The­ra­pie oder immun­mo­du­lie­ren­de The­ra­pie und 31 Pati­en­tin­nen Bis­phos­pho­na­te. Wei­te­re Details zu den ein­zel­nen The­ra­pien und deren Aus­füh­rung sind in der Ver­öf­fent­li­chung beschrie­ben. Das ver­wen­de­te Mis­tel­prä­pa­rat ist nicht beschrie­ben, aber die Appli­ka­ti­ons­form. Von den 238 Anwen­dern haben 204 (85.7 %) die Mis­tel­prä­pa­ra­te sub­ku­tan erhal­ten und 68 (28.6 %) intra­ve­nös als Off-Label-Gebrauch. Auf­grund der Zah­len müss­ten 34 Per­so­nen bei­de Appli­ka­ti­ons­for­men erhal­ten haben. Dies ist jedoch nicht expli­zit beschrieben.

Da die Stu­di­en­zen­tren der Stu­die von Schö­ne­kaes et al. (2003)240 radio­lo­gi­sche Abtei­lun­gen waren, und nur Pati­en­tin­nen ein­ge­schlos­sen wur­den, die am Beginn einer Bestrah­lungs­the­ra­pie stan­den, erhal­ten alle Pati­en­tin­nen eine Bestrah­lung. Eine vor­he­ri­ge brust­er­hal­ten­de Ope­ra­ti­on hat­ten 167 von 203 Pati­en­tin­nen (82,2 %).

In der Stu­die von Tautz et al. (2012)241 wur­de weder die Che­mo- noch die Hor­mon­the­ra­pie genau beschrie­ben. Erfasst wur­de nur die Anzahl der Pati­en­tin­nen, die eine Che­mo- oder Hor­mon­the­ra­pie erhal­ten, abhän­gig davon ob sie KAM-Ver­fah­ren ver­wen­den oder nicht. Aus der Grup­pe der Pati­en­tin­nen, die KAM-Ver­fah­ren anwen­den, haben 39,3 % eine Mas­tek­to­mie, 80 % eine Che­mo- und 64 % eine Hor­mon­the­ra­pie erhal­ten. Aus der Grup­pe der Pati­en­tin­nen, die kei­ne KAM-Ver­fah­ren anwen­den, haben 25 % weni­ger eine Mas­tek­to­mie und 15 % weni­ger eine Che­mo­the­ra­pie erhal­ten. Der Anteil der Hor­mon­the­ra­pie war ver­gleich­bar. Auch in die­ser Stu­die ist der Anteil von Pati­en­tin­nen mit Che­mo­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen, die KAM ver­wen­den, deut­lich höher als bei Nicht-Anwendern.

Von den 342 Pati­en­tin­nen in der Stu­die von Temp­le­ton et al. (2013)242 wur­den 98,8 % ope­riert. 93,9 % erhiel­ten zusätz­lich eine Hor­mon­the­ra­pie. Die meis­ten Pati­en­tin­nen erhiel­ten auch eine Bestrah­lung (71,3 %) und/​oder eine Che­mo­the­ra­pie (62,9 %). 12,6 % erhiel­ten eine Anti-HER2 The­ra­pie. Alle pro­zen­tua­len Anga­ben in Tabel­le 62 bezie­hen sich auf alle 342 Studienteilnehmerinnen.

Patientinnenperspektive – qualitative Studien

Bei den vier Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs aus der Stu­die von Bran­den­ber­ger et al. (2012)230 ist die Stan­dard­the­ra­pie für jede Pati­en­tin leicht unter­schied­lich. Die Gemein­sam­keit ist, dass bei allen vier Pati­en­tin­nen der Tumor durch eine Ope­ra­ti­on ent­fernt wur­de – bei einer Pati­en­tin zumin­dest par­ti­ell ‑und alle vier sowohl eine Hor­mon­be­hand­lung als auch zwei- bis drei­mal pro Woche eine Mis­tel­the­ra­pie erhal­ten haben. Die ver­wen­de­ten Prä­pa­ra­te waren: Isca­dor®, abno­ba­VIS­CUM® oder Isor­el®. Zwei der Pati­en­tin­nen (F56) und (F63) haben eine zusätz­li­che Bestrah­lung abge­lehnt und eine von ihnen (F56) hat zudem auch die Che­mo­the­ra­pie auf­grund von star­ken Neben­wir­kun­gen abge­bro­chen. Die bei­den Pati­en­tin­nen setz­ten die Mis­tel­the­ra­pie als ein­zi­ge The­ra­pie, zusätz­lich zur Hor­mon­the­ra­pie ein. Die drit­te Pati­en­tin (F42) erhielt vor Beginn der Mis­tel­the­ra­pie eine Che­mo­the­ra­pie und eine Bestrah­lung. Die vier­te Pati­en­tin (F69) erhielt als Stan­dard­the­ra­pie eine Radio­the­ra­pie vor und wäh­rend der Mis­tel­the­ra­pie und Bis­phos­pho­na­te wegen Kno­chen­me­ta­sta­sen. Kei­ne der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs erhielt die Mis­tel­prä­pa­ra­te zusätz­lich zur bezie­hungs­wei­se wäh­rend der Chemotherapie.

Für Gschwendt­ner et al. (2016)233 ist kei­ne Stan­dard- oder Mis­tel­the­ra­pie beschrie­ben. Rele­vant war nur, dass die inter­view­ten Per­so­nen eine Mis­tel­the­ra­pie erhiel­ten oder bereits erhal­ten hatten.

Für die Pati­en­tin­nen oder Pati­en­ten in der Stu­die von Konit­zer et al. (2001)236 ist kei­ne Stan­dard­the­ra­pie berich­tet. Die Teil­neh­mer der Grup­pen­the­ra­pie wer­den ambu­lant in einer All­ge­mein­arzt­pra­xis ver­sorgt und erhal­ten seit 1,5 Jah­ren ein- bis drei­mal pro Woche Infu­sio­nen mit Isor­el®.

Studien aus der Perspektive des behandelnden Fachpersonals

In kei­ner der drei Stu­di­en zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve65, 235, 238 ist beschrie­ben, wel­che The­ra­pie­for­men einer Stan­dard­the­ra­pie ange­wen­det wer­den. Von ver­wen­de­ten KIM-Ver­fah­ren in der Onko­lo­gie wer­den bei Kal­der et al. (2001)65 die häu­figs­ten genannt (begin­nend mit dem häu­figs­ten): Mis­tel­the­ra­pie (cir­ca 50 %), Homöo­pa­thie (cir­ca 35 %), Aku­punk­tur (cir­ca 26 %), Vit­ami­ne (cir­ca 19 %) und Diä­ten (cir­ca 15 %).

Klein et al. (2017)235 zäh­len sämt­li­che ver­wen­de­te KIM-Ver­fah­ren, die von den gynä­ko­lo­gi­schen Onko­lo­gin­nen und Onko­lo­gen ange­ge­ben wur­den auf (begin­nend mit der häu­figs­ten): Sport (77 %), Ernäh­rungs­be­ra­tung (57 %), Nah­rungs­er­gän­zungs­mit­tel (54 %), Medi­ta­ti­on (46 %), Kräu­ter­the­ra­pie (45 %), Homöo­pa­thie (36 %), Mis­tel­the­ra­pie (36 %), Mas­sa­gen (33 %), Aro­ma­the­ra­pie (19 %), Kom­pres­sen (19 %), Tra­di­tio­nel­le Chi­ne­si­sche Medi­zin (18 %), Yoga/​Tai Chi/​Chi Gong (13 %), „Mind-Body-Inter­ven­ti­ons“ (11 %), Anthro­po­so­phi­sche Medi­zin (10 %), Osteopathie/​Chiropraktik (10 %), Hyper­ther­mie (7 %), Krebs-Diät (6 %), Ayur­ve­da (2 %) und Auto­hae­mo­the­ra­pie (1 %). Wel­che KIM-Metho­de von den befrag­ten Ärz­tin­nen und Ärz­ten für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs wäh­rend der Che­mo­the­ra­pie emp­foh­len wird, ist nicht berichtet.

Mün­stedt et al. (2000)238 betrach­ten nur die Mis­tel­the­ra­pie als KIM-Ver­fah­ren, unter­schei­den jedoch drei Grup­pen von The­ra­peu­tin­nen und The­ra­peu­ten, die auf­grund der Anga­be zur Häu­fig­keit der Anwen­dung der Mis­tel­the­ra­pie von den Autorin­nen und Autoren der Stu­die gebil­det wur­den: The­ra­peu­tin­nen und The­ra­peu­ten, die eine Mis­tel­the­ra­pie als ers­ten und wich­tigs­ten Behand­lungs­schritt sehen (21 %), The­ra­peu­tin­nen und The­ra­peu­ten, die eine Mis­tel­the­ra­pie unter ande­rem anwen­den (44 % „KIM-The­ra­peu­ten“) und eine wei­te­re Grup­pe, die die Mis­tel­the­ra­pie gar nicht anwen­det (35 %). Wei­te­re Aus­füh­run­gen zur Beschrei­bung der KIM- und Misteltherapeuten/​innen sowie Nicht­An­bie­ten­den sind in den Ergeb­nis­sen in Abschnitt 5.3.7 zur Ein­stel­lung der Ärz­tin­nen und Ärz­te gegen­über der Mis­tel­the­ra­pie beschrieben.

Die Mis­tel­the­ra­pie wur­de in kei­ner der Stu­di­en näher spezifiziert.

  • 5.3.4 Zielgrößen

Ziel­grö­ßen, die aus dem EUnetH­TA „HTA Core Model®71 abge­lei­tet und auch für die Lite­ra­tur­su­che und ‑selek­ti­on ver­wen­det wur­den, sind die bereits in Tabel­le 8 genann­ten Bereiche:

  • • Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der beglei­ten­den Misteltherapie

  • • Ein­stel­lung gegenüber/​ Akzep­tanz der beglei­ten­den Misteltherapie

  • • Erwar­tun­gen an die beglei­ten­de Misteltherapie

  • • Wis­sen über die beglei­ten­de Misteltherapie

  • • Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für ver­schie­de­ne Patientengruppen

  • • Erfah­run­gen mit der beglei­ten­den Misteltherapie

  • • Zufrie­den­heit mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie im Alltagsleben

  • • Art, Umfang und Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on zur beglei­ten­den Misteltherapie

  • • Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on hin­sicht­lich der beglei­ten­den Misteltherapie

Die­se Ziel­grö­ßen erhal­ten jeweils ein eige­nes Unter­ka­pi­tel, in dem die ver­füg­ba­re Evi­denz aus den Ergeb­nis­tei­len der ein­ge­schlos­se­nen quan­ti­ta­ti­ven und qua­li­ta­ti­ven Publi­ka­tio­nen zusam­men­ge­fasst und berich­tet wird. Dabei wird inner­halb jeder Ziel­grö­ße unter­schie­den zwi­schen der Pati­en­tin­nen- und der Behan­deln­den­per­spek­ti­ve, soweit vor­han­den. Wei­te­re Ziel­grö­ßen, die nicht aus dem EUnetH­TA HTA Core Model® abge­lei­tet wur­den, konn­ten auch über die qua­li­ta­ti­ve Ana­ly­se nicht gefun­den wer­den. Ergänzt wur­de jedoch die Per­spek­ti­ve der Behan­deln­den, die einen ver­gleich­ba­ren Stel­len­wert ein­nimmt wie die der Patientinnen.

Bei der qua­li­ta­ti­ven Ana­ly­se ist das Ergeb­nis das Code­sys­tem mit den induk­tiv-deduk­tiv abge­lei­te­ten Codes, zusam­men­ge­fasst als Kate­go­ri­en­sys­tem. Die Ergeb­nis­se der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se, die auch sepa­rat in Abschnitt 5.3.7.10 berich­tet wer­den, wer­den zusätz­lich den Abschnit­ten zu den ein­zel­nen Ziel­grö­ßen (5.3.7.1 bis 5.3.7.9) zuge­ord­net, wenn die­se in den Bereich der jewei­li­gen Ziel­grö­ße der Domä­ne Pati­en­ten- und sozia­le Aspek­te fallen.

Tabel­le 63 gibt einen Über­blick über die berich­te­ten Ziel­grö­ßen der ein­ge­schlos­se­nen Publi­ka­tio­nen und wel­che Ergeb­nis­se davon für unse­re Syn­the­se ver­wert­bar berich­tet sind. Ein „x“ bedeu­tet, die Daten sind berich­tet und ver­wert­bar in der Ana­ly­se. Das heißt, dass die Ergeb­nis­se aus die­ser Publi­ka­ti­on Teil der Ergeb­nis­dar­stel­lung im jewei­li­gen Kapi­tel in Abschnitt 5.3.7 sind.

Um die Dar­stel­lung in der Tabel­le über­sicht­li­cher zu gestal­ten, wer­den die Ziel­grö­ßen durch­num­me­riert. Die Beschrei­bung der Ziel­grö­ße ist der Legen­de zu ent­neh­men (sie­he Tabel­le 63). Z1, die Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie, ist die ein­zi­ge Ziel­grö­ße, die auch Publi­ka­tio­nen ent­hält, bei denen der Anteil der Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs und beglei­ten­der Mis­tel­the­ra­pie gerin­ger als 80 % ist.

Tabel­le 63: Auf­lis­tung der Ziel­grö­ßen nach Studien

Stu­die, Jahr

Z1    Z2

Z3

Z4

Z5

Z6

Z7

Z8

Z9

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve

- quan­ti­ta­ti­ve Studien

Drozd­off (2018)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Fasching (2007)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Fremd (2017)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Hüb­ner (2014)

xx

x

x

-

-

x

x

x

Moschen (2001)

xx

x

-

^B

^B

^B

^B

-

Schad (2018)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Schö­ne­kaes (2003)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Tautz (2012)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Temp­le­ton (2013)

x-

^B

^B

^B

^B

^B

^B

-

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve

- qua­li­ta­ti­ve Studien

Bran­den­ber­ger (2012)

-x

x

-

x

x

-

-

-

Gschwendt­ner (2016)

xx

x

-

x

-

-

x

x

Konit­zer (2001)

-

-

-

x

x

-

-

Stu­di­en aus der Per­spek­ti­ve des behan­deln­den Fachpersonals

Kal­der (2001)

x

x

x

–x—

Klein (2017)

x

x

-

xxx- xx

Mün­stedt (2000)

x

x

x

–x–x

x Daten wer­den berich­tet und sind verwertbar.

- Kei­ne Daten berich­tet oder die Daten kön­nen nicht für die Bewer­tung der Ziel­grö­ße ver­wen­det werden.

Z1: Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der beglei­ten­den Misteltherapie.

Z2: Ein­stel­lung gegenüber/​Akzeptanz der beglei­ten­den Misteltherapie.

Z3: Erwar­tun­gen an die beglei­ten­de Misteltherapie.

Z4: Wis­sen über die beglei­ten­de Misteltherapie.

Z5: Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für ver­schie­de­ne Patientengruppen.

Z6: Erfah­run­gen mit der beglei­ten­den Misteltherapie.

Z7: Zufrie­den­heit mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie im Alltagsleben.

Z8: Art, Umfang und Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on zur beglei­ten­den Misteltherapie.

Z9: Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on hin­sicht­lich der beglei­ten­den Misteltherapie.

Tabel­le 63 beschreibt, in wel­chen der Publi­ka­tio­nen Infor­ma­tio­nen zu den ein­zel­nen Ziel­grö­ßen genannt wur­den. Jede der Ziel­grö­ßen wur­de in min­des­tens einer Publi­ka­ti­on beschrie­ben. In drei­zehn Stu­di­en wer­den Zah­len zur Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie genannt. Teil­wei­se sind auch Merk­ma­le beschrie­ben, die sta­tis­tisch signi­fi­kant mit der Inan­spruch­nah­me von KIM-Ver­fah­ren asso­zi­iert sind. Fünf Stu­di­en berich­ten Ergeb­nis­se zur Ein­stel­lung gegen­über bezie­hungs­wei­se der Akzep­tanz der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie, vor allem aus Sicht der behan­deln­den Per­so­nen. Sechs Stu­di­en berich­ten Erwar­tun­gen der Pati­en­tin­nen sowie der behan­deln­den Per­so­nen an die Mis­tel­the­ra­pie. Zwei Stu­di­en berich­ten kon­kre­te Infor­ma­tio­nen zum Wis­sens­stand bezüg­lich der Mis­tel­the­ra­pie, eine Stu­die aus Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve und eine Stu­die aus der Per­spek­ti­ve der behan­deln­den Fach­krei­se. Infor­ma­tio­nen zum Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie konn­ten in drei Stu­di­en gefun­den wer­den. Fünf Stu­di­en berich­ten Erfah­run­gen mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie. Zwei Stu­di­en prä­sen­tie­ren Ergeb­nis­se zur Zufrie­den­heit mit der Mis­tel­the­ra­pie. Zu Art, Umfang und Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on sind Ergeb­nis­se in drei Stu­di­en ent­hal­ten. Vier Stu­di­en bewer­ten die Arzt-Patienten-Kommunikation.

Zu sie­ben Ziel­grö­ßen (Z2, Z3, Z5, Z6, Z7, Z8 und Z9), zu denen auch in den qua­li­ta­ti­ven Stu­di­en rele­van­te Infor­ma­tio­nen gefun­den wur­den, sind die Ergeb­nis­se der qua­li­ta­ti­ven Inhalts­ana­ly­se getrennt von den quan­ti­ta­ti­ven Stu­di­en am Ende jedes Abschnitts unter der Über­schrift „Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve – qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en“ berichtet.

  • 5.3.5 Bewertung der Qualität der Studien zu den Patienten- und sozialen Aspekten

Die ver­wen­de­ten Check­lis­ten aus dem Cri­ti­cal App­rai­sal Skills (CASP)-Programm103, 104 – in der eng­li­schen Ori­gi­nal­fas­sung mit der deut­schen Über­set­zung durch die Autorin­nen (CS und PSI) und den durch­ge­führ­ten Anpas­sun­gen für Quer­schnitt­stu­di­en – sind im Anhang in Abschnitt 9.3.3 (Tabel­le 110 und Tabel­le 111) dar­ge­stellt. Eine kur­ze Erläu­te­rung zur Ver­wen­dung oder Nicht-Ver­wen­dung bestimm­ter Items aus den CASP-Check­lis­ten ist eben­so den bei­den genann­ten Tabel­len zu ent­neh­men. Zur bes­se­ren Über­sicht sind die Fra­gen für qua­li­ta­ti­ve Stu­di­en mit „Q“ gekenn­zeich­net und die Fra­gen zur Quer­schnitt­stu­di­en-Check­lis­te erhal­ten ein „QS“ vor der Fra­gen­num­mer. Die aus­ge­füll­ten Check­lis­ten, mit Kom­men­ta­ren zur Bewer­tung, sind für jede Publi­ka­ti­on getrennt im Anhang in Abschnitt 9.4.2 zu fin­den. Bei der Bewer­tung der Qua­li­tät und des Ver­zer­rungs­po­ten­zi­als der Stu­di­en wer­den aus­schließ­lich die Ergeb­nis­se berück­sich­tigt, die sich auf die Ziel­grö­ßen zu Pati­en­ten- und sozia­len Aspek­ten beziehen.

Querschnittstudien

In Tabel­le 64 sind die Ergeb­nis­se der Qua­li­täts­be­wer­tung der quan­ti­ta­ti­ven Stu­di­en zusam­men­ge­fasst. Die für den HTA-Bericht rele­van­ten Ergeb­nis­se, die in der CASP-Check­lis­te (Tabel­le 111) für Kohor­ten­stu­di­en in Fra­ge 7 „Was sind die Ergeb­nis­se die­ser Stu­die?“ abge­fragt wer­den, sind in die­sem Abschnitt nicht genannt, da die­se Teil der Ergeb­nis­dar­stel­lung in Abschnitt 5.3.7 sind.

Tabel­le 64: Über­sichts­ta­bel­le CASP-Bewer­tung Querschnittstudien

QS1

QS2

QS3

QS4*

QS9

QS10

Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve

- quan­ti­ta­ti­ve Studien

Drozd­off (2018)

Ja

Ja

Ja

?*/​?

Ja

?

Fasching (2007)

Ja

?

Ja

Ja*/Ja

Ja

Ja

Fremd (2017)

Ja

?

Ja

Ja*/Nein

Ja

?

Hüb­ner (2014)

Ja

?

Nein

Ja*/?

?

?

Moschen (2001)

Ja

?

?

Ja*/Ja

?

?

Schad (2018)

Ja

Ja

Ja

Ja*/Ja

Ja

?

Schö­ne­kaes (2003)

Ja

Ja

Nein

Ja*/Ja

Ja

?

Tautz (2012)

Ja

Ja

Ja

Ja*/Ja

Ja

Ja

Temp­le­ton (2013)

Ja

?

Ja

Ja*/Ja

Ja

?

Stu­di­en aus der Per­spek­ti­ve des behan­deln­den Fachpersonals

Kal­der (2001)

Ja

Ja

Ja

Ja*/Ja

Ja

?

Klein (2017)

Ja

Ja

Ja

Ja*/?

?

?

Mün­stedt (2000)

Ja

Ja

?

Ja*/?

Ja

?

*QS4 ist unter­teilt in die Ziel­grö­ße „Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me (ers­te Bewertung)/alle wei­te­ren Ziel­grö­ßen (zwei­te Bewertung).

Ja = Kri­te­ri­um ist erfüllt. Nein = Kri­te­ri­um ist nicht erfüllt.„?“ = Unklar.

QS1) Hat sich die Stu­die mit einem klar fokus­sier­ten The­ma befasst?

QS2) Wur­de die Stich­pro­be in akzep­ta­bler Wei­se rekrutiert?

QS3) Wur­de die Expo­si­ti­on genau gemes­sen, um eine Ver­zer­rung zu minimieren?

QS4) Wur­de das Ergeb­nis genau gemes­sen, um eine Ver­zer­rung zu minimieren?

QS9) Sind die Ergeb­nis­se glaubwürdig?

QS10) Sind die Ergeb­nis­se auf die Ziel­po­pu­la­ti­on übertragbar?

CASP = Cri­ti­cal App­rai­sal Skills Programme.

Ziel der Forschung (QS1) und Rekrutierung (QS2)

Das Ziel der Stu­die, die For­schungs­fra­gen sowie die Rekru­tie­rung der Teil­neh­me­rin­nen und Teil­neh­mer sind in allen Publi­ka­tio­nen klar beschrie­ben. Bei den meis­ten Stu­di­en ist die Beschrei­bung der Rekru­tie­rung akzep­ta­bel65, 231, 235, 237, 238, 241, dar­un­ter alle drei Stu­di­en zur Per­spek­ti­ve der behan­deln­den Per­son. Vier Stu­di­en62, 232, 234, 242 wei­sen Schwä­chen bei der Rekru­tie­rung auf, die im Fol­gen­den beschrie­ben werden:

Die Rekru­tie­rung der Pati­en­tin­nen für die Stu­die von Fasching et al. (2007)232 erfolg­te in ver­schie­de­nen Stu­di­en­zen­tren. 1.030 Teil­neh­me­rin­nen in ver­schie­de­nen Pha­sen der Behand­lung konn­ten in die Stu­die ein­ge­schlos­sen wer­den. Die Aus­wahl der Pati­en­tin­nen wird als zufäl­lig beschrie­ben, jedoch ohne Nen­nung eines Ver­fah­rens. Auch das Ein­schluss­kri­te­ri­um „Bewusst­sein der Erkran­kung“ ist nicht ope­ra­tio­na­li­siert und könn­te zu nicht-beab­sich­tig­ter Selek­ti­on füh­ren. Daher ist das Ver­zer­rungs­po­ten­zi­al durch Selek­ti­on unklar. In der Publi­ka­ti­on von Fremd et al. (2017)62 sind die Rekru­tie­rung und Befra­gung nicht genau beschrie­ben. Hüb­ner et al. (2014)234 rekru­tie­ren die Stu­di­en­stich­pro­be über ein Online-Krebs­fo­rum, zu dem nur akti­ve Mit­glie­der von Krebskompass.de Zugang haben. Bei Temp­le­ton et al. (2013)242 ist die Ange­mes­sen­heit der Rekru­tie­rung frag­lich, weil nicht genau berich­tet wur­de, wie und von wem die Pati­en­tin­nen auf die Stu­die auf­merk­sam gemacht wur­den, son­dern nur, wo die Befra­gung statt­ge­fun­den hat.

Messung der Exposition (QS3)

Die gesuch­te Expo­si­ti­on, die für die Aus­wer­tung rele­vant ist, ist eine gesi­cher­te Brust­krebs­dia­gno­se und die Inan­spruch­nah­me von KIM-Ver­fah­ren bezie­hungs­wei­se der Mis­tel­the­ra­pie. Je nach Stu­di­en­de­sign zählt auch die Inan­spruch­nah­me von KIM-Ver­fah­ren zur Expo­si­ti­on, jedoch zählt die­se bei den meis­ten Stu­di­en zu den Ergeb­nis­sen. Für die sie­ben Publi­ka­tio­nen (Drozd­off et al. (2018)231, Fasching et al. (2007)232, Fremd et al. (2011)62, Schad et al. (2018)239, Schö­ne­kaes et al. (2003)240, Tautz et al. (2012)241 und Temp­le­ton et al. (2013)242, die nur ein­ge­schlos­sen wur­den, weil sie Häu­fig­kei­ten zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie beinhal­ten, ist das Vor­lie­gen einer Brust­krebs­dia­gno­se jeweils Ein­schluss­kri­te­ri­um für die Stu­di­en­teil­nah­me. Bei Drozd­off et al. und bei Fasching et al. waren auch gynä­ko­lo­gi­sche Krebs­ar­ten als Dia­gno­se möglich.

Frag­lich ist das tat­säch­li­che Vor­lie­gen einer Brust­krebs­dia­gno­se nur bei Hüb­ner et al. (2014)234, weil die Anga­ben der Pati­en­tin­nen, die den Fra­ge­bo­gen online aus­ge­füllt hat­ten, nicht kon­trol­liert wer­den kön­nen. Die Anga­ben dazu, wer­den von den Pati­en­tin­nen selbst gemacht.

In den Stu­di­en von Moschen et al. und Schö­ne­kaes et al. ist nicht berich­tet, ob die Anga­ben zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie von den Stu­di­en­ärz­ten vali­diert wur­den und wie nach der Mis­tel­the­ra­pie gefragt wurde.

In den Stu­di­en aus Per­spek­ti­ve der behan­deln­den Fach­per­so­nen gibt es kei­ne Ein­schluss­kri­te­ri­en zu Vor­er­fah­run­gen mit der Mis­tel­the­ra­pie oder kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren oder einer Min­dest­an­zahl an onko­lo­gisch betreu­ten Pati­en­tin­nen. Wie hoch jeweils der Anteil an behan­del­ten Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs ist und ob die Erfah­rungs­wer­te reprä­sen­ta­tiv sind, ist nicht ange­ge­ben. Da in den Stu­di­en jedoch eini­ge poten­zi­el­le Teil­neh­men­de bereits bei der Rekru­tie­rung die Teil­nah­me abge­lehnt hat­ten, weil sie sich als nicht geeig­net und/​oder reprä­sen­ta­tiv ein­ge­schätzt hat­ten, wird davon aus­ge­gan­gen, dass die sub­jek­ti­ve Beur­tei­lung der eige­nen Berufs­er­fah­rung bereits zu einer Selbst­se­lek­ti­on von Teil­neh­mern geführt hat, die Erfah­rung mit Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs und Mis­tel­the­ra­pie haben. In der Stu­die von Mün­stedt et al. (2000) wer­den die Ergeb­nis­se für die Grup­pe der „Mis­tel­the­ra­peu­ten“, die eine Mis­tel­the­ra­pie als ers­ten und wich­tigs­ten Schritt sehen, und Therapeuten/​innen, die die Mis­tel­the­ra­pie nur unter ande­rem anwen­den, berich­tet. Dadurch wird der Ein­fluss von Erfah­rung und Ein­stel­lung der Ärz­tin oder des Arz­tes auf die Ergeb­nis­se expli­zi­ter gemacht.

Messung der Ergebnisse (QS4)

Sie­ben Stu­di­en62, 231, 232, 239–242 wur­den aus­schließ­lich zur Bewer­tung der Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie ein­ge­schlos­sen. Die­se Ziel­grö­ße wird in den Stu­di­en anhand von Fra­gen zur Inan­spruch­nah­me ver­schie­de­ner KIM und KAM gemessen.

Die Bewer­tung für die Fra­ge QS4 ist unter­teilt zwi­schen der in Spal­te 5 zuerst für die Ziel­grö­ße „Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me (ers­te Bewer­tung)’ und allen danach für alle wei­te­ren Ziel­grö­ßen ange­ge­ben. Mit Aus­nah­me der Publi­ka­ti­on von Drozd­off et al. (2018)231 ent­hal­ten alle Publi­ka­tio­nen in Tabel­le 64 eine genaue Anga­be der Häu­fig­keit der Inan­spruch­nah­me einer Mis­tel­the­ra­pie bei Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs. Bei Drozd­off et al. wur­de die Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie sowohl für Pati­en­tin­nen mit Brust­krebs als auch für Pati­en­tin­nen mit gynä­ko­lo­gi­schen Krebs­ar­ten gemein­sam berich­tet und könn­te somit even­tu­ell unter­schätzt wer­den, weil sich die Inan­spruch­nah­me zwi­schen den Krebs­ar­ten in der Regel unter­schei­det und bei Brust­krebs meis­tens höher ist.

Zusätz­lich wer­den in acht der Quer­schnitt­stu­di­en, davon sechs der Stu­di­en aus Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve62, 231, 232, 240–242 und zwei Stu­di­en aus Per­spek­ti­ve des behan­deln­den Fach­per­so­nals65, 238 Merk­ma­le berich­tet, die mit der Inan­spruch­nah­me von kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren sta­tis­tisch signi­fi­kant asso­zi­iert sind. Bis auf die Stu­die von Drozd­off et al. (2018)231, die sich – wie die Zah­len zur Inan­spruch­nah­me – auch auf Pati­en­tin­nen mit gynä­ko­lo­gi­schen Krebs­ar­ten bezie­hen, wer­den die asso­zi­ier­ten Merk­ma­le in den Stu­di­en aus Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve als ange­mes­sen erho­ben beur­teilt (berich­tet in Tabel­le 69 und Tabel­le 70). Für jedes der asso­zi­ier­ten Merk­ma­le wer­den in allen Stu­di­en geeig­ne­te sta­tis­ti­sche Kenn­zah­len berich­tet. Auch in den Stu­di­en zu Merk­ma­len behan­deln­der Fach­per­so­nen sind die asso­zi­ier­ten Merk­ma­le ange­mes­sen erho­ben und mit sta­tis­ti­schen Kenn­zah­len zur Stär­ke des Zusam­men­hangs berich­tet (sie­he Tabel­le 72). Bei Mün­stedt et al.238 ist jedoch die Dar­stel­lung der Vor­ge­hens­wei­se bei der Ablei­tung von asso­zi­ier­ten Merk­ma­len teil­wei­se unklar beschrie­ben. Der Mess­feh­ler bei der Iden­ti­fi­zie­rung asso­zi­ier­ter Merk­ma­le, wird als gering ein­ge­stuft. Jedoch sind Merk­ma­le, die sta­tis­tisch signi­fi­kant mit der Inan­spruch­nah­me von KIM-Ver­fah­ren asso­zi­iert sind, nur begrenzt auf die Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie über­trag­bar, wenn der Anteil der Mis­tel­the­ra­pie unter den KIM-Ver­fah­ren klein ist. Kei­ne der Stu­di­en zur Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve hat Prä­dik­to­ren zur Inan­spruch­nah­me der Mis­tel­the­ra­pie allein berich­tet, son­dern es sind immer auch ande­re KIM-Ver­fah­ren ein­be­zo­gen. Dies betrifft die sechs Stu­di­en62, 231, 232, 240–242, die nur für die Bewer­tung der Inan­spruch­nah­me ein­ge­schlos­sen wer­den konn­ten. Die Stu­die von Mün­stedt et al. (2000)238 ist die ein­zi­ge Stu­die, in der nur die Mis­tel­the­ra­pie unter­sucht wur­de. Aber auch hier wer­den The­ra­pie­ren­de ein­ge­schlos­sen, die eine Mis­tel­the­ra­pie nur unter ande­rem ein­set­zen. Das Poten­zi­al für Mess­feh­ler für die­se Stu­die wird als sehr gering ein­ge­stuft, da die The­ra­pie­ren­den nur ange­ben müs­sen, ob sie die Mis­tel­the­ra­pie als ers­tes und wich­tigs­tes KIM-Ver­fah­ren ein­set­zen oder nur als ein mög­li­ches kom­ple­men­tä­res Ver­fah­ren. Dass die Anga­ben zur eige­nen Per­son kor­rekt sind, wird angenommen.

Für die fünf Stu­di­en, die auch in die Ana­ly­se für ande­re Ziel­grö­ßen ein­be­zo­gen wur­den – zwei zur Pati­en­tin­nen-234, 237 und drei zur Behan­deln­den­per­spek­ti­ve65, 235 238 – beinhal­ten auch Infor­ma­tio­nen zu den Ziel­grö­ßen Z2 bis Z9. Die­se Ziel­grö­ßen bezie­hen sich auf die Ein­stel­lung gegen­über und die Akzep­tanz sowie die Erwar­tun­gen an und das Wis­sen über die beglei­ten­de Mis­tel­the­ra­pie, den Zugang zur Mis­tel­the­ra­pie für ver­schie­de­ne Pati­en­ten­grup­pen, die Erfah­run­gen und Zufrie­den­heit mit der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie sowie die Art, den Umfang und die Bewer­tung der Pati­en­tin­nen­in­for­ma­ti­on zur beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie sowie die Bewer­tung der Arzt-Pati­en­ten-Kom­mu­ni­ka­ti­on hin­sicht­lich der beglei­ten­den Mis­tel­the­ra­pie. Bei den bei­den quan­ti­ta­ti­ven Stu­di­en aus Pati­en­tin­nen­per­spek­ti­ve 234,237 ist eine ein­ge­schränk­te Gül­tig­keit der Ergeb­nis­se auf die Mis­tel­the­ra­pie wahr­schein­lich, da sich die Ergeb­nis­se nicht kon­kret auf die Mis­tel­the­ra­pie bezie­hen, son­dern auf alle in den bei­den Stu­di­en ein­ge­schlos­se­nen kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren. Die Bewer­tung ist daher für die­se Stu­di­en „unklar“.

Ein ähn­li­ches Pro­blem besteht für die Stu­die von Klein et al.235, da die Mis­tel­the­ra­pie nur eines der beschrie­be­nen kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren ist und sich die asso­zi­ier­ten Merk­ma­le auch auf ande­re kom­ple­men­tä­ren Ver­fah­ren bezie­hen könn­ten. Den­noch sind die Ergeb­nis­se der Ziel­grö­ßen Z2 bis Z9 so all­ge­mein, dass kein Grund zur Annah­me besteht, dass sich die Ergeb­nis­se expli­zit nicht auf die Mis­tel­the­ra­pie beziehen.